劉佳楠，孫宇佳，安換換，方小梅，陳麗娜，相 菲，韓 薇

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150000）

冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備 （Coronary flow reserve，CFR） 是最大冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張狀態(tài)下的冠狀動(dòng)脈血流量與靜息狀態(tài)下的冠狀動(dòng)脈血流量的比值，是評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙 （Coronary microcirculation dysfunction，CMD）的一項(xiàng)重要指標(biāo)。近年無(wú)創(chuàng)方法評(píng)價(jià)方法CFR 日益受到關(guān)注，已有研究證實(shí)，負(fù)荷心肌超聲造影 （Myocardial contrast echocardiography，MCE）定量分析CFR 是評(píng)估CMD 的有效方法[1]，通過(guò)負(fù)荷MCE 計(jì)算的CFR 與冠脈造影和PET 顯像獲得的結(jié)果具有良好的一致性[2-3]。目前，CMD 無(wú)法通過(guò)現(xiàn)有影像技術(shù)進(jìn)行可視化檢查[4-5]，負(fù)荷MCE主要采用2.0 作為CFR 的臨界值，CMD 定義為CFR<2.0[6]。本研究目的在于探討負(fù)荷MCE 測(cè)定CFR 的無(wú)創(chuàng)方法，并將其應(yīng)用于CMD 的診斷，明確CMD 的影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

我們納入了161 例2018 年6 月—2019 年12月在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院因胸痛入院的患者，所有患者住院期間均接受冠狀動(dòng)脈造影或冠脈CTA 檢查，除外阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病。入選標(biāo)準(zhǔn)為：①有心絞痛癥狀；②心外膜冠狀動(dòng)脈狹窄<50%；③接受腺苷三磷酸（ATP）負(fù)荷MCE 檢查，臨床資料完整。排除

標(biāo)準(zhǔn)為：①急性及陳舊性心肌梗死、既往行冠脈血運(yùn)重建的患者；②瓣膜?。虎巯忍煨孕呐K??；④?chē)?yán)重的室性心律失常；⑤嚴(yán)重的肝腎功能損壞；⑥圖像質(zhì)量欠佳的患者。

1.2 臨床資料

收集所有患者詳細(xì)的臨床資料，包括年齡、性別、既往疾病史（高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙和飲酒史等）以及血液生化指標(biāo)（TnI、BNP、白細(xì)胞、血脂、尿酸）。

1.3 負(fù)荷MCE 檢查

圖1 冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能正?；颊哽o息（圖1a）和ATP 負(fù)荷狀態(tài)下（圖1b）QLab 定量分析擬合曲線。CFR=MBF負(fù)荷/MBF靜息，計(jì)算CFR 為3.38。圖2 CMD 患者靜息（圖2a）和ATP 負(fù)荷狀態(tài)下（圖2b）QLab 定量分析擬合曲線。計(jì)算CFR 為1.37。Figure 1.QLab quantitative analysis fitted curve at rest(Figure 1a) and ATP stress(Figure 1b) in patients with normal coronary microcirculation function.CFR=MBFstress/MBFrest,CFR=3.38.Figure 2.QLab quantitative analysis fitted curve at rest(Figure 2a) and ATP stress(Figure 2b) in patients with CMD.CFR=1.37.

使用飛利浦IE33 超聲心動(dòng)圖系統(tǒng)（Philips Ultrasound，荷蘭）和S5-1 探頭獲得圖像，探頭頻率為1.8/3.6 MHz。二維超聲圖像采集常規(guī)參數(shù)，包括二尖瓣瓣口E 峰和A 峰的峰值速度、E 峰減速時(shí)間（DT），組織多普勒成像檢測(cè)二尖瓣瓣環(huán)運(yùn)動(dòng)速度（e’），并計(jì)算E/A，E/e’。造影劑為注射用六氟化硫微泡（聲諾維Sonovue，意大利Bracco 公司）。在高機(jī)械指數(shù)（MI=1.7）脈沖作用下爆破微泡，通過(guò)低MI（MI=0.1）獲得至少15 個(gè)心動(dòng)周期以評(píng)估心肌灌注，選取心尖2 腔、3 腔和4 腔切面進(jìn)行MCE 檢查，幀頻調(diào)整為25～30 Hz。用ATP 進(jìn)行藥物負(fù)荷心肌超聲造影，應(yīng)用劑量為160 μg/（kg·min），總輸注時(shí)間為6 min[7]。檢查過(guò)程中以及檢查結(jié)束后20 min 內(nèi)監(jiān)測(cè)患者血壓和心電圖，存儲(chǔ)原始圖像進(jìn)行后續(xù)分析。

1.4 MCE 定量分析

使用QLab 7.1 版本（Phillips Medical Systems，荷蘭）對(duì)MCE 圖像進(jìn)行定量分析，以心尖2 腔、3 腔和4 腔切面定量分析心肌灌注[8]。收縮末期將感興趣區(qū)域（ROI）放置在心肌節(jié)段中，ROI 內(nèi)不包括左心室腔和心外膜。QLab 軟件根據(jù)指數(shù)曲線擬合公式自動(dòng)計(jì)算每個(gè)ROI 內(nèi)的平臺(tái)期信號(hào)強(qiáng)度（A）和信號(hào)強(qiáng)度增加率 （β）[9]。A×β 代表心肌血流量（Myocardial blood flow，MBF），CFR=MBF負(fù)荷/MBF靜息（圖1，2）。CMD 定義為CFR<2.0。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 負(fù)荷MCE 檢測(cè)CFR

全部患者均進(jìn)行了負(fù)荷MCE 檢查，定性觀察靜息及負(fù)荷狀態(tài)下心肌灌注水平（圖3）。用QLab 定量分析靜息和負(fù)荷后平臺(tái)期A 和β。計(jì)算MBF（MBF=A×β） 和CFR （CFR=MBF負(fù)荷/MBF靜息）。我們根據(jù)CFR 結(jié)果將研究人群分為冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能正常組（CFR＞2.0）和CMD 組（CFR＜2.0）。其中正常組為78 例（48.4%），CMD 組為83 例（51.6%）。

2.2 臨床資料分析

本研究納入了161 例患者，其中男66 例，女95例。對(duì)兩組間臨床資料進(jìn)行比較（表1），結(jié)果顯示與正常組相比，CMD 患者中合并高脂血癥和糖尿病者顯著增加，甘油三酯水平更高（P<0.05），兩組在年齡、性別、肌鈣蛋白Ⅰ（TNI）、B 型鈉尿肽（BNP）、高密度脂蛋白膽固醇 （HDL）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL）、尿酸、白細(xì)胞、吸煙飲酒史及高血壓方面無(wú)顯著差異（均P＞0.05，表1）。

2.3 正常組和CMD 患者心臟超聲參數(shù)比較

本研究納入161 例非阻塞性胸痛患者，心臟超聲結(jié)果顯示，與正常組相比CMD 患者E/e’＞15 的比例明顯增加（P<0.05），左房前后徑和左室后壁厚度明顯增加，E/A 和e’明顯降低（均P<0.05）。其余超聲參數(shù)在兩組間無(wú)顯著差異（P＞0.05）（表2）。

表1 冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能正常組與CMD 組臨床資料比較

2.4 CMD 影響因素的多元Logistic 回歸分析

單因素分析顯示，與正常組相比CMD 組患者中合并高脂血癥和糖尿病的人數(shù)顯著增加，甘油三酯水平明顯升高，以及E/e’＞15 比例明顯增加，E/A和e’明顯降低（均P<0.05）。將高脂血癥、糖尿病、甘油三酯、E/e’＞15、E/A 和e’ 作為協(xié)變量，CMD 作為因變量進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示E/e’＞15 是CMD 的獨(dú)立影響因素（表3）。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，非阻塞性胸痛患者中CMD 的患病率為51.6%。其中男性患病率為56%，女性為48%，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示CMD 與性別無(wú)關(guān)（P＞0.05）。這與更大人群中的研究結(jié)果相一致。Murthy 等研究了1 218 例患者，用PET 檢測(cè)CFR，以CFR<2.0 為標(biāo)準(zhǔn)診斷CMD。結(jié)果顯示，在無(wú)心外膜血管狹窄的人群中CMD 患病率為52%，男性患病率為51%，女性為54%[10]。表明CMD 發(fā)生沒(méi)有性別差異，并不在女性中高發(fā)。負(fù)荷MCE 診斷CMD 具有與PET 良好的一致性，是評(píng)價(jià)CMD 的有效方法。此外，CMD 與性別無(wú)關(guān)也可能與并存的其他調(diào)節(jié)機(jī)制有關(guān)。雖然已經(jīng)證明在性激素的作用下女性的冠狀動(dòng)脈血管舒縮張力低于男性，但是并存的其他調(diào)節(jié)機(jī)制可能抵消這種性別差異，如自主神經(jīng)調(diào)節(jié)[11]、氧化應(yīng)激[12]、腺苷[13]、內(nèi)皮素-1[14]和血管緊張素Ⅱ[15]等。

表2 正常組和CMD 組患者心臟超聲參數(shù)比較

表3 CMD 影響因素的多元Logistic 回歸分析

圖3 負(fù)荷MCE 檢查。圖3a～3c：flash 后不同時(shí)間點(diǎn)靜息MCE。圖3d～3f：ATP 負(fù)荷時(shí)flash 后不同時(shí)間點(diǎn)MCE（箭頭所示為心內(nèi)膜下心肌灌注減低）。Figure 3.Stress MCE in a patient.Figure 3a～3c:MCE at different time points after flash during rest.Figure 3d～3f:MCE at different time points after flash during ATP stress(arrows indicate decreased endocardial myocardial perfusion).

冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能受多方面因素影響。在本研究中，與冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能正常者相比，CMD中糖尿病和高脂血癥比例明顯增加，提示血糖和血脂均能導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血管舒縮功能障礙，損害微循環(huán)功能[16]。這與以往的研究結(jié)果相一致[17]，血脂增高能通過(guò)非內(nèi)皮細(xì)胞途徑對(duì)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)舒張功能造成損傷。此外，Huang 等[18]在2 型糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)，糖化血紅蛋白含量＞7.0%是CFR 降低的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，嚴(yán)格控制血糖可以降低CMD 的發(fā)生率。提示，血糖升高能通過(guò)內(nèi)皮和非內(nèi)皮細(xì)胞途徑對(duì)微循環(huán)功能造成損害。

我們的研究發(fā)現(xiàn)，E/e’＞15 是CMD 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示CMD 發(fā)生與左室舒張末壓（LVEDP） 升高有關(guān)。我們的研究與以往研究相一致，Elhabyan 等[19]在210 例冠脈造影未發(fā)現(xiàn)狹窄的患者中發(fā)現(xiàn)，LVEDP 升高與心內(nèi)膜下缺血密切相關(guān)，這可能是患者出現(xiàn)心絞痛癥狀的主要機(jī)制。E/e’＞15 反映LVEDP 升高[20]。已知心肌灌注主要發(fā)生在心臟舒張期，受心外膜和心內(nèi)膜之間的壓力梯度影響。當(dāng)左室舒張功能不全、LVEDP 升高時(shí)灌注壓差減小，可能導(dǎo)致心肌微循環(huán)灌注量減少。心內(nèi)膜下層心肌比其他部分更容易受到缺血性損傷，微循環(huán)灌注不足將導(dǎo)致心內(nèi)膜下的心肌缺血。此外，心肌的需氧量主要受以下因素影響：心率、后負(fù)荷、LVEDP、心肌質(zhì)量和心肌收縮力。LVEDP 升高可能降低心肌微循環(huán)灌注、并增加心肌耗氧量，這可能是非阻塞性冠心病患者出現(xiàn)胸痛癥狀的重要機(jī)制之一。

綜上所述，負(fù)荷心肌超聲造影是測(cè)定CFR 的有效無(wú)創(chuàng)方法，在非阻塞性胸痛患者中CMD 發(fā)病率高達(dá)51.6%，且與左室舒張末壓升高有關(guān)。與無(wú)癥狀、健康人群相比，胸痛癥狀不僅導(dǎo)致了患者生活質(zhì)量下降，而且半數(shù)患者可能合并CMD，這將增加心血管事件的發(fā)生率及死亡率[21]。同時(shí)反復(fù)的冠脈造影和CT 檢查也增加了創(chuàng)傷和患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，浪費(fèi)了寶貴的醫(yī)療資源。因此，無(wú)創(chuàng)CFR 檢測(cè)方法的應(yīng)用和CMD 準(zhǔn)確有效的識(shí)別具有重要的臨床意義。