梁慶香 冉曉敏 崔雪蓮 曹芳芳 譚曉萍

【摘要】 目的 為提高疫苗臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理的效率，初步構(gòu)建疫苗臨床試驗(yàn)現(xiàn)場質(zhì)量管理模型。

方法 采用文獻(xiàn)法收集疫苗臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理影響因子，編制成包括個人基本信息及影響質(zhì)量管理的因子共105個條目的問卷，對柳州市和下轄6個縣疾病預(yù)防控制中心的203名疫苗臨床試驗(yàn)研究者進(jìn)行問卷調(diào)查，應(yīng)用主成分和因子分析法對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

結(jié)果 建立了包含試驗(yàn)方案遵循、受試者管理、疫苗管理、硬件設(shè)施、機(jī)構(gòu)資質(zhì)5個維度28個條目疫苗臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理模型。

結(jié)論 構(gòu)建的疫苗臨床試驗(yàn)現(xiàn)場質(zhì)量管理模型，為疫苗臨床試驗(yàn)現(xiàn)場質(zhì)量管理工作的推廣以及提高其管理效率提供理論依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 疫苗臨床試驗(yàn);質(zhì)量管理;因子分析

【Abstract】 Objective To preliminarily construct vaccine clinical trials on-site quality management model，so as to improve the efficiency of vaccine clinical trial quality management.

Methods The influencing factors of vaccine clinical trial quality management were collected by literature method，and a questionnaire with 105 items including basic personal information and factors influencing quality management was prepared.The questionnaire survey was conducted among 203 vaccine clinical trial researchers from Centers for Disease Control and Prevention in Liuzhou city and 6 counties subject to its jurisdiction.The collected data was analyzed by principal component analysis and factor analysis.

Results A vaccine clinical trial quality management model with 28 items was established，which included five dimensions： protocol compliance，subject management，vaccine management，hardware facilities，and institutional qualification.

Conclusion This vaccine clinical trials on-site quality management model provides a theoretical basis for the promotion of quality management of vaccine clinical trial and the improvement of its management efficiency.

【Key words】 vaccine clinical trials;quality management;factor analysis

疫苗被認(rèn)為是全球最大的衛(wèi)生成就之一，疫苗的應(yīng)用，每年可避免200萬至300萬人死亡[1]。隨著我國疫苗自主研發(fā)水平的提高，越來越多的創(chuàng)新疫苗進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，其風(fēng)險(xiǎn)控制和質(zhì)量管理難度也越來越大[2]。研究者在疫苗臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理方面主要集中討論疫苗臨床試驗(yàn)現(xiàn)場核查的重點(diǎn)[3]、自查情況的報(bào)告[4]、經(jīng)驗(yàn)與體會[5]、開展疫苗臨床試驗(yàn)存在的問題和面臨的挑戰(zhàn)以及提出相應(yīng)的建議[6～7]。王白璐通過數(shù)理統(tǒng)計(jì)構(gòu)建藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理模型[8]，由于疫苗有別于一般藥物的特殊性，來源于活生物體、用于健康人群且以兒童為主[9]，因此藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量管理模型并不一定完全適用于疫苗。本研究通過因子分析初步構(gòu)建疫苗臨床試驗(yàn)現(xiàn)場質(zhì)量管理模型，旨在專門針對疫苗臨床試驗(yàn)找出與其質(zhì)量相關(guān)性高的要素，在確保試驗(yàn)過程規(guī)范，數(shù)據(jù)和結(jié)果科學(xué)、真實(shí)、可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益和安全的基礎(chǔ)上，提高管理的效率和效益，報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

對柳州市和下轄6個縣疾病預(yù)防控制中心的疫苗臨床試驗(yàn)研究者進(jìn)行問卷調(diào)查，參與調(diào)查的研究者均為從事疫苗臨床試驗(yàn)兩年及兩年以上的工作人員，共有211名，發(fā)放問卷211份，收回有效問卷203份，有效回收率為96.21%。

1.2 研究方法

在大量文獻(xiàn)研究的基礎(chǔ)上，對藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理的影響要素進(jìn)行歸納整理，編制疫苗臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理問卷，包括個人基本信息及影響質(zhì)量管理的因子共105個條目，涉及人員、場所、設(shè)備、制度、文件、數(shù)據(jù)管理、質(zhì)控體系、倫理等內(nèi)容，各條目采取likert等級進(jìn)行重要性評分，1～5按順序分別代表“一點(diǎn)也沒有關(guān)系”“關(guān)系較低”“一般”“重要”“非常重要”。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

調(diào)查數(shù)據(jù)采用EpiData 3.0軟件建立數(shù)據(jù)庫并進(jìn)行雙錄入，運(yùn)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行因子分析。主要分析指標(biāo)有KMO統(tǒng)計(jì)值、Bartlett球形檢驗(yàn)值等，檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié) ?果

2.1 調(diào)查對象的一般情況

調(diào)查對象共203名，男性78人（38.42%），女性125人（61.58%），平均年齡為（41.81±8.98）歲，職稱主要集中在中級，受教育程度主要為大專和本科。見表1。

2.2 因子分析結(jié)果

通過對數(shù)據(jù)進(jìn)行因子可行性分析，結(jié)果顯示：KMO統(tǒng)計(jì)值為0.882，Bartlett球形檢驗(yàn)=23 936.095，P<0.001，顯示適合做因子分析。采用主成分分析法進(jìn)行因子提取，按照特征值大于1的標(biāo)準(zhǔn)，共提取了19個因子，累計(jì)方差貢獻(xiàn)率為76.263%。為了便于對因子的解釋運(yùn)用最大方差法（Warimax）進(jìn)行旋轉(zhuǎn)，結(jié)合實(shí)際和各因子與公共因子之間的顯著程度，以因子負(fù)荷水平不小于0.7作為取舍條目的標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)過多次迭代旋轉(zhuǎn)共提取28個條目組成的試驗(yàn)方案遵循、受試者管理、疫苗管理、硬件設(shè)施、機(jī)構(gòu)資質(zhì)5個公因子。其中有3項(xiàng)旋轉(zhuǎn)因子數(shù)值超過0.8，均集中在硬件設(shè)施公因子;最低三項(xiàng)的旋轉(zhuǎn)公因子分別為“受試者的隱私得到尊重和保護(hù)（0.708）”“到期文件處理有流程圖（0.706）”“疫苗包裝上標(biāo)簽內(nèi)容（批號、生產(chǎn)日期、有效期、疫苗編號等）與試驗(yàn)方案、藥檢報(bào)告中一致，并標(biāo)明為臨床試驗(yàn)專用（0.703）”，分別在受試者管理、試驗(yàn)方案遵循、疫苗管理三個公因子下。見表2。

3 討 ?論

通過問卷調(diào)查，利用因子分析方法初步構(gòu)建疫苗臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理的模型，包括試驗(yàn)方案遵循、受試者管理、疫苗管理、硬件設(shè)施和機(jī)構(gòu)資質(zhì)5個維度28個因子。質(zhì)量管理模型的因子1是試驗(yàn)方案遵循，包含了15個因子，與疫苗臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理相關(guān)度高，提示在現(xiàn)場實(shí)施中，要嚴(yán)格遵循試驗(yàn)方案，結(jié)果與GCP和《疫苗臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理指導(dǎo)原則（試行）》的要求相符。試驗(yàn)方案通常包括基本信息、研究背景資料、試驗(yàn)?zāi)康摹⒃囼?yàn)設(shè)計(jì)、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證、倫理學(xué)問題的考慮、試驗(yàn)數(shù)據(jù)的采集與管理、實(shí)施方式（方法、內(nèi)容、步驟）等內(nèi)容，是臨床試驗(yàn)組織實(shí)施的文件。方案中的試驗(yàn)設(shè)計(jì)決定了臨床試驗(yàn)的科學(xué)性和試驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性[10]。質(zhì)量管理指導(dǎo)原則二十五條規(guī)定，在試驗(yàn)進(jìn)行期間，發(fā)生方案修訂應(yīng)經(jīng)過倫理委員會批準(zhǔn)，體現(xiàn)了實(shí)驗(yàn)方案的重要性，各試驗(yàn)現(xiàn)場負(fù)責(zé)研究者要保證嚴(yán)格執(zhí)行試驗(yàn)方案。因子2體現(xiàn)了對受試者權(quán)益的保護(hù)，與GCP和《世界醫(yī)學(xué)大會赫爾辛基宣言》原則及相關(guān)倫理要求相符，受試者的權(quán)益和安全是考慮的首要因素，優(yōu)先于對科學(xué)和社會的獲益[10]。受試者是試驗(yàn)的研究對象，受試者依從性與充分的知情同意密切相關(guān)[5]，疫苗管理法規(guī)定，開展疫苗臨床試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)取得受試者的書面知情同意[11]，本研究建立的模型中針對受試者做出知情同意決定和簽署知情同意書的旋轉(zhuǎn)因子的負(fù)荷量絕對值很高，與韋鵬翀等[5]的研究以及法規(guī)的要求相一致。因子3（疫苗管理）和因子4（硬件設(shè)施）提示在臨床試驗(yàn)過程中要關(guān)注疫苗的合法性和合規(guī)性，與《疫苗臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理指導(dǎo)原則（試行）》相符，疫苗管理全過程要符合冷鏈要求，要有符合方案要求的疫苗運(yùn)輸和保存條件[12]。因子5（機(jī)構(gòu)資質(zhì)）體現(xiàn)了流行病學(xué)專業(yè)背景的重要性，具有足夠數(shù)量且符合試驗(yàn)方案要求的受試者是確定現(xiàn)場單位的基礎(chǔ)。研究者負(fù)責(zé)執(zhí)行臨床試驗(yàn)相關(guān)職責(zé)和功能，產(chǎn)生可靠的數(shù)據(jù)[10]，因此，研究者的能力也是臨床試驗(yàn)質(zhì)量的關(guān)鍵因素，倫理委員會嚴(yán)格審查研究者的資格、經(jīng)驗(yàn)是否符合要求;是否有充分時(shí)間參加臨床試驗(yàn);人員配備及設(shè)備條件是否符合要求。只有在符合這些要求，保證受試者安全和權(quán)益的前提下才能許可該臨床試驗(yàn)，并使臨床試驗(yàn)不至于因?yàn)樵O(shè)計(jì)不當(dāng)和技術(shù)條件不夠而失敗[9]。遵循試驗(yàn)方案的主體是研究者，原始資料的管理、合并用藥和不良事件的完整真實(shí)的記錄、總結(jié)報(bào)告的撰寫問題均需要研究者實(shí)施，且遵循試驗(yàn)方案能降低試驗(yàn)選擇性和觀察性偏倚的發(fā)生，提高試驗(yàn)的質(zhì)量[13]。

該研究利用主成分和因子分析構(gòu)建疫苗臨床試驗(yàn)評價(jià)模型，從原來眾多且相關(guān)的指標(biāo)篩選出少數(shù)相互獨(dú)立的綜合指標(biāo)，為疫苗臨床試驗(yàn)現(xiàn)場質(zhì)量管理工作的推廣以及提高其管理效率提供理論依據(jù)。但本研究只是探討性的因子分析，因時(shí)間、人力、物力的限制缺乏實(shí)證研究，今后還需不斷地完善疫苗臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理模型，進(jìn)一步提高其試驗(yàn)的質(zhì)量，確保試驗(yàn)過程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，更好地保障受試者的安全和權(quán)益。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] ?WHO.Vaccines：A global health success story that keeps us on our toes[EB/OL].[2016-04-25].https：//www.who.int/mediacentre/commentaries/vaccines/en.

[2] ?張蓉，李見明.對一次性疫苗臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定管理規(guī)定的解讀[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2014，30（9）：833-835.

[3] ?李見明，王佳楠，解琴，等.疫苗臨床試驗(yàn)現(xiàn)場核查的思考[J].中國新藥雜志，2009，18（20）：1935-1936.

[4] ?成曉英.我省各級疫苗接種單位疫苗質(zhì)量管理調(diào)查情況結(jié)果分析[J].中國合理用藥探索，2017，14（12）：69-71.

[5] ?韋鵬翀，黃林雄，黃海波.《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》在疫苗臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用[J].應(yīng)用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2010，16（5）：311-313.

[6] ?黎明強(qiáng)，呂榜軍，覃彥香.淺談新法規(guī)實(shí)施對疫苗臨床試驗(yàn)的影響及挑戰(zhàn)[J].中國新藥雜志，2016，25（4）：376-379.

[7] ?王文娟，孟繁岳，甘正凱，等.淺談疫苗臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制[J].中國新藥雜志，2014，23（20）：2411-2413.

[8] ?王白璐.藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理評價(jià)研究[D].濟(jì)南：山東大學(xué)，2012.

[9] ?國家食品藥品監(jiān)督管理局.疫苗臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則[EB/OL].[2004-12-03].https：//www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/gzwj/gzwjyp/20041203010101968.html.

[10] ?國家藥品監(jiān)督管理局，國家衛(wèi)生健康委員會.《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》[EB/OL].（2020-04-26）[2020-04-23].http：//www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/376852.html

[11] ?全國人民代表大會常務(wù)委員會.中華人民共和國疫苗管理法[EB/OL].（2019-06-30）[2020-06-29]http：//www.gov.cn/xinwen/2019-06/30/content_5404540.htm.

[12] ?國家食品藥品監(jiān)督管理局.疫苗臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理指導(dǎo)原則（試行）[EB/OL].[2013-10-31].http：//www.gov.cn/gongbao/content/2014/content_2580994.html.

[13] ?孔雨佳.疫苗臨床試驗(yàn)中統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)與安全性分析策略[D].西安：第四軍醫(yī)大學(xué)，2015.

（收稿日期：2020-05-21 修回日期：2020-07-12）

（編輯：梁明佩）