林凱勝 林哲聰 林東 吳燕 黃曉新 韓巧琳

【摘要】 目的 探究進(jìn)展性腦梗死（progressive cerebral infarction，PCI）患者經(jīng)雙聯(lián)抗血小板聯(lián)合丁苯酞注射液治療的臨床效果及對血清炎癥因子和神經(jīng)功能的影響。

方法 選取2018年9月到2019年6月期間收治的進(jìn)展性腦梗死患者106例為研究對象，采用隨機(jī)雙盲法分為常規(guī)組及研究組（每組53例）。患者入院后均給予常規(guī)治療以及雙聯(lián)抗血小板（阿司匹林腸溶片+硫酸氫氯吡格雷片）治療，在此基礎(chǔ)上研究組聯(lián)合丁苯酞注射液治療，共治療8周。比較兩組患者治療總有效率，治療前后兩組患者血清炎癥因子水平、β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein42，Aβ42）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）水平以及美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）、Barthel指數(shù)和改良Rankin量表（modified Rankin scale，MRS）評分。

結(jié)果 研究組治療總有效率（90.57%）明顯高于常規(guī)組（73.58%），比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.194，P=0.023）;治療8周后，兩組患者血清TNF-α、IL-6、Aβ42及NSE水平均較治療前明顯降低，且研究組患者各項(xiàng)指標(biāo)水平低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）;研究組NIHSS、MRS評分均較常規(guī)組有所下降，Barthel指數(shù)評分較常規(guī)組有所上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01或0.001）。

結(jié)論 雙聯(lián)抗血小板聯(lián)合丁苯酞注射液可顯著提高進(jìn)展性腦梗死患者臨床治療效果，顯著改善其血清炎癥因子水平，有效抑制氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，顯著改善患者神經(jīng)功能，值得在臨床推廣使用。

【關(guān)鍵詞】 雙聯(lián)抗血小板;丁苯酞;進(jìn)展性腦梗死;炎癥因子;神經(jīng)功能

中圖分類號：R743.33 ? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A ? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.08.009

【Abstract】 Objective To investigate the effect of dual antiplatelet combined with butylphthalide in the treatment of progressive cerebral infarction（PCI） and its influence on serum inflammatory factors and nerve function.

Methods 106 patients with PCI admitted to hospital from September 2018 to June 2019 were selected as research objects and divided into conventional group and observation group by random double-blind method，with 53 cases in each group.After admission，both groups were given conventional treatment and dual antiplatelet（aspirin enteric-coated tablets+clopidogrel bisulfate tablets） treatment.On this basis，the observation group were treated with butylphthalide injection for 8 weeks.And then，the total effective rates of treatment in the two groups were compared.The levels of serum inflammatory factors，amyloid β-protein42（Aβ42） and Neuron-Specific Enolase（NSE），the National Institute of Health Stroke Scale（NIHSS），Barthel index，and Modified Rankin Scale（MRS） scores before and after treatment were compared between the two groups.

Results The total effective rate of treatment in the observation group（90.57%） was significantly higher than that in the conventional group（73.58%），and difference was statistically significant（χ2=5.194，P=0.023）.After 8 weeks of treatment，serum TNF-α，IL-6，Aβ42 and NSE levels of both groups were significantly lower than those before treatment，and those of the observation group were lower than those of the conventional group，and difference was statistically significant（P<0.001）.The NIHSS and MRS scores of the observation group decreased compared with those of the conventional group，and the Barthel index score increased compared with the conventional group，and difference was statistically significant（P<0.01 or 0.001）.

Conclusion Dual antiplatelet combined with butylphthalide injection can significantly improve the clinical treatment effect of patients with progressive cerebral infarction，significantly improve their serum inflammatory factor levels，effectively inhibit oxidative stresses and inflammatory responses，and significantly improve their neurological functions.Thus，it is worthy of clinical application.

【Key words】 dual antiplatelet;butylphthalide;PCI;inflammatory factors;neurological function

進(jìn)展性腦梗死（progressive cerebral infarction，PCI）是急性腦梗死中較為嚴(yán)重的類型，占急性腦梗死的26%～43%[1]。其發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，研究主要認(rèn)為PCI系在發(fā)生腦梗死6 h后受到低灌注、再灌注損傷、栓子不穩(wěn)定腦水腫等多因素的影響而出現(xiàn)的病情惡化;患者神經(jīng)功能缺損癥狀不斷進(jìn)展，呈階梯式加重，經(jīng)影像學(xué)檢查顯示梗死面積呈進(jìn)展式擴(kuò)散，致殘率及致死率均較高，對患者生命健康造成嚴(yán)重影響[2]。溶栓治療是急性腦梗死最有效的治療方法之一，但溶栓的治療時間窗要求較高，且藥物副反應(yīng)較大，因此不適合用于PCI的治療?？寡“逯委熓悄壳爸委烶CI的重要方法之一，但其療效不夠理想，因此積極探索有效的治療方式對改善PCI具有重要的影響。丁苯酞為《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中主推的有效治療PCI類藥物，但目前關(guān)于丁苯酞在PCI中應(yīng)用的臨床療效報(bào)道較少。為探索PCI有效的臨床治療方法，筆者通過設(shè)立常規(guī)組和研究組，對比分析雙聯(lián)抗血小板聯(lián)合丁苯酞注射液對PCI患者相關(guān)指標(biāo)的影響，現(xiàn)將研究情況匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究按照前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的原則進(jìn)行設(shè)計(jì)。研究對象選取2018年9月到2019年6月期間來我院接受治療的PCI患者共106例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，所有患者均經(jīng)顱腦CT或MRI檢查確診為進(jìn)展性腦梗死;②首次發(fā)病，或改良Rankin量表（modified Rankin scale，MRS）評分已恢復(fù)至0～1分的既往腦梗死患者;③發(fā)病至入院時間為6～48 h;④首診時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）中意識水平評分≤2分，發(fā)病2 d內(nèi)任一次意識水平評分比首次評分增加4分及以上;⑤知情同意本次研究且自愿簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)檢查診斷為顱內(nèi)出血者;②存在認(rèn)知功能障礙、精神系統(tǒng)疾病者;③合并腎、心、肝等重要臟器疾病者;④合并惡性腫瘤且存在出血傾向者;⑤屬過敏體質(zhì)或?qū)Ρ敬窝芯克盟幬镞^敏者。采用隨機(jī)雙盲法分為常規(guī)組及研究組（每組53例）;常規(guī)組及研究組性別、年齡、發(fā)病至入院時間、血脂水平等臨床資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有分組比較價值。見表1。

1.2 方法

①入院后所有患者均行基礎(chǔ)治療，即靜脈滴注馬來酸桂哌齊特，以有效改善患者腦部微循環(huán);靜脈滴注尼莫地平，以有效保護(hù)腦神經(jīng);靜脈滴注阿托伐他汀，以有效改善血脂等;并采用雙聯(lián)抗血小板治療：阿司匹林腸溶片（沈陽奧吉娜藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20065051，規(guī)格100 mg），1次/d，100 mg/次，口服硫酸氫氯吡格雷片（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000542，規(guī)格：25 mg×20片/瓶），1次/d，75 mg/次。②在基礎(chǔ)治療之上研究組靜脈滴注丁苯酞注射液（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100041，規(guī)格100 mL：丁苯酞25 mg與氯化鈉0.9 g），2次/d，100 mL/次。常規(guī)組在基礎(chǔ)治療之上靜脈滴注丁苯酞空白注射液，2次/d，100 mL/次。③常規(guī)組與研究組均連續(xù)治療8周，治療前后抽取患者空腹靜脈血，檢測血清TNF-α、IL-6、β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein42，Aβ42）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）水平，并進(jìn)行NIHSS、Barthel指數(shù)以及MRS量表測評。

1.3 觀察指標(biāo)

①治療總有效率;②治療前后血清炎癥因子水平及Aβ42、NSE水平;③治療前后NIHSS、Barthel指數(shù)以及MRS評分。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)

（1）根據(jù)兩組患者NIHSS評分改善情況評價臨床治療效果。①痊愈：NIHSS評分降低90%及以上;②顯效：45%2.0分表示預(yù)后不良。（5）采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測兩組患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)水平變化情況，使用miniVidas生物梅里埃全自動熒光免疫分析儀（儀器由上海和學(xué)國際貿(mào)易有限公司提供）檢測兩組TNF-α、IL-6、Aβ42及NSE水平，檢測過程嚴(yán)格按照試劑盒指示說明進(jìn)行。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0對本次研究所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以[n（%）]表示計(jì)數(shù)資料，并行χ2檢驗(yàn)，以（±s）表示計(jì)量資料，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較行配對樣本t檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié) ?果

2.1 兩組臨床療效比較

研究組與常規(guī)組臨床總有效率分別為90.57%、73.58%，兩組臨床療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.194，P=0.023）。見表2。

2.2 兩組治療前后血清TNF-α、IL-6、Aβ42、NSE水平比較

治療前，研究組與常規(guī)組血清TNF-α、IL-6、Aβ42及NSE水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療8周后，兩組血清TNF-α、IL-6、Aβ42及NSE水平較治療前顯著降低，且研究組低于常規(guī)組（P<0.001）。見表3。

2.3 兩組治療前后NIHSS評分、Barthel指數(shù)及MRS評分對比

治療后，研究組與常規(guī)組NIHSS評分顯著低于治療前，Barthel指數(shù)顯著高于治療前，且研究組NIHSS評分低于常規(guī)組，Barthel指數(shù)高于常規(guī)組（P<0.001）;研究組MRS評分顯著低于常規(guī)組（P<0.01）。見表4。

3 討 ?論

PCI可增加患者腦梗死病灶區(qū)缺血、缺氧程度，由此引發(fā)缺血半暗帶并損傷周邊正常腦組織[4]。臨床多以及時恢復(fù)缺血半暗帶的血流灌注，緩解患者炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)，恢復(fù)患者損傷后的神經(jīng)功能及神經(jīng)元為主要治療目標(biāo)。病灶區(qū)腦組織的炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)在腦組織的繼發(fā)性損傷過程中發(fā)揮了重要的作用，缺血、缺氧可引起缺血區(qū)附近的黏附因子、細(xì)胞因子和趨化因子過度表達(dá)，進(jìn)而激活炎性細(xì)胞分泌大量的炎癥因子，并造成炎癥的級聯(lián)“瀑布效應(yīng)”，引起腦水腫，加劇缺血區(qū)血流障礙和能量代謝障礙等，進(jìn)一步加重腦組織損傷[2]。血清IL-6與TNF-α為炎癥反應(yīng)中的主要因子，其水平的高低可反映PCI患者的病情及預(yù)后[5]。TNF-α可激活血清IL-6、IL-8等細(xì)胞因子釋放，從而促進(jìn)炎癥反應(yīng);血清IL-6為細(xì)胞因子中主要成員，若釋放過度極易增加患者機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)，提高其血管通透性，并對血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷，增加腦水腫發(fā)生概率，進(jìn)一步損傷缺血區(qū)腦組織[6]。Aβ42是淀粉樣前體蛋白的水解產(chǎn)物，在細(xì)胞基質(zhì)沉淀聚積后具有很強(qiáng)的神經(jīng)毒性作用，在缺血、缺氧情況下腦組織可產(chǎn)生大量Aβ42并容易沉積在腦血管內(nèi)，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞凋亡，并對線粒體造成損傷，使能量代謝出現(xiàn)障礙，最終引發(fā)神經(jīng)毒性等作用[7]。NSE是神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞組織中一種具有高度組織特異性的糖原酵解酶同工酶，是神經(jīng)元損傷最靈敏的標(biāo)志酶[8]。腦組織局部缺血、缺氧后發(fā)生無氧酵解，受損神經(jīng)元中的NSE被釋放，且因患者缺血缺氧，使細(xì)胞能量代謝出現(xiàn)障礙，由此激活NSE的表達(dá)。故對患者血清IL-6、TNF-α、Aβ42及NSE水平進(jìn)行檢測，可清晰了解其腦組織損傷程度，并對病情預(yù)后具有顯著的改善作用。

阿司匹林與氯吡格雷為臨床常用抗血小板聚集藥物，二者相輔相成，發(fā)揮各自作用機(jī)制：阿司匹林通過乙?；h(huán)氧合酶抑制其活性，繼而阻斷了AA轉(zhuǎn)化為血栓烷A2，從而抑制血小板集聚，但對抑制大面積腦梗死患者血小板聚集暫無顯著效果[9];氯吡格雷對ADP及血小板受體的結(jié)合可選擇性抑制，還對凝血酶原活性具有顯著的抑制作用，且在ADP對糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的活化中產(chǎn)生有效的阻斷作用，從而發(fā)揮抗血小板集聚作用和抗血栓形成作用[10]。兩者聯(lián)用可發(fā)揮協(xié)同作用，有效提高抗凝效果，但其臨床療效仍不夠理想。近年來不斷有文獻(xiàn)報(bào)道，丁苯酞與雙聯(lián)抗血小板治療腦卒中臨床效果顯著。丁苯酞與左旋芹菜甲素結(jié)構(gòu)相同，均以dl-3-正丁基苯酚為主要成分，在抗血小板集聚、抗血栓形成中發(fā)揮著重要的作用;對腦血管內(nèi)皮細(xì)胞前列環(huán)素、一氧化氮含量具有顯著的提升作用，還可有效降低谷氨酸分泌及花生四烯酸水平，增加抗氧化酶活性，提高氧自由基的清除速度，減輕患者炎癥反應(yīng)，并對線粒體的結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行保護(hù)，由此改善腦缺血區(qū)微循環(huán)、血流灌注及腦組織的能量代謝，降低腦水腫程度，恢復(fù)受損的神經(jīng)功能[11]。目前已有不少研究證實(shí)丁苯酞對腦缺血再灌注的動物模型具有神經(jīng)保護(hù)作用，并對其機(jī)制進(jìn)行了探討。有文獻(xiàn)報(bào)道[12]，腹腔注射丁苯酞能夠有效減輕大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷，其機(jī)制可能與誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達(dá)上調(diào)相關(guān)。還有研究推斷丁苯酞通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[13]，上調(diào)bcl-2蛋白抑制神經(jīng)元凋亡，降低caspase3減輕細(xì)胞凋亡，以及抑制NF-κB和p38MAPK活性，減輕炎癥反應(yīng)等機(jī)制減輕大鼠腦缺血再灌注損傷。研究表明，丁苯酞能減輕腦缺血小鼠模型的腦損傷，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，可能與誘導(dǎo)小鼠體內(nèi)促炎癥的M1型巨噬細(xì)胞向抑制炎癥的M2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變有關(guān)[14]。但關(guān)于丁苯酞與雙聯(lián)抗血小板治療PCI的臨床報(bào)道較少，且對患者血清炎癥因子等指標(biāo)的研究不夠全面，這是本研究的創(chuàng)新點(diǎn)與立足點(diǎn)。本研究觀察了單純雙聯(lián)抗血小板治療方案與丁苯酞聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療方案對PCI的臨床療效。結(jié)果顯示，通過雙聯(lián)抗血小板聯(lián)合丁苯酞注射液治療8周后，患者血清IL-6、TNF-α、Aβ42及NSE水平明顯降低，NIHSS、MRS評分顯著降低，Barthel指數(shù)顯著上升，表明雙聯(lián)抗血小板聯(lián)合丁苯酞注射液治療可顯著改善PCI患者神經(jīng)功能，提高日常生活能力。推測其神經(jīng)保護(hù)的原因，可能是通過抗血小板集聚，降低血清IL-6、TNF-α、Aβ42、NSE水平，緩解缺血區(qū)腦組織的炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)，恢復(fù)受損的缺血區(qū)腦組織及其神經(jīng)功能，改善預(yù)后。

綜上所述，雙聯(lián)抗血小板聯(lián)合丁苯酞注射液可顯著提高PCI患者臨床治療效果，緩解炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，由此提高其神經(jīng)功能評分、日常生活能力，為臨床治療PCI提供強(qiáng)有力依據(jù)。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2020-05-05 修回日期：2020-07-27）

（編輯：潘明志）