林燕端 鄧曉敏 傅詩書

摘要 目的：評價中藥口服對經(jīng)內(nèi)鏡摘除后大腸腺瘤的防治作用。方法：搜索Pubmed、Embase、Web of science、CBM、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、Cochrane Library中關(guān)于中醫(yī)藥防治大腸腺瘤息肉術(shù)后的臨床隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)的文獻(xiàn)。對納入文獻(xiàn)進(jìn)行篩選、提取，評估，運(yùn)用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入13篇文獻(xiàn)，1 103例患者，以臨床有效率為觀察指標(biāo)的有5篇，異質(zhì)性檢驗(yàn)Chi2=0.67、df=4（P=0.96）、I2=0%，使用固定效應(yīng)模型統(tǒng)計OR=3.56，95%CI：[2.03，6.23]，Z=4.45（P<0.000 01），觀察組優(yōu)于對照組，2組臨床療效差異有統(tǒng)計學(xué)意義。以半年復(fù)發(fā)率為觀察指標(biāo)的有10篇，異質(zhì)性檢驗(yàn)Chi2=9.26、df=9（P=0.41）、I2=3%，使用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計量OR=3.29，95%CI：[2.30，4.69]，Z=6.54（P<0.000 01），觀察組復(fù)發(fā)率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義;以1年復(fù)發(fā)率為觀察指標(biāo)的有7篇，異質(zhì)性檢驗(yàn)Chi2=6.01、df=6（P=0.42）、I2=3%，使用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計量OR=4.21，95%CI：[2.88，6.16]，Z=7.41（P<0.000 01），觀察組復(fù)發(fā)率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論：中藥口服對降低內(nèi)鏡下切除大腸腺瘤復(fù)發(fā)率有效，同時改善術(shù)后腹痛腹瀉癥狀，以參苓白術(shù)散加減為代表的健脾方藥具有良好的臨床療效。

關(guān)鍵詞 中藥;參苓白術(shù)散;健脾;大腸腺瘤;防治;經(jīng)內(nèi)經(jīng)切除;復(fù)發(fā)率;臨床療效;Meta分析。

Abstract Objective：To evaluate oral administration of traditional Chinese medicine on colorectal glands after endoscopic removal.Methods：Related databases at home and abroad was searched.The included literature was screened，extracted and evaluated.Review Manager 5.3 software was used for META analysis.Results：A total of 13 papers were including 1 103 patients，5 of which used clinically efficacy as observation indicators，heterogeneity test Chi2=0.67，df=4（P=0.96），I2=0%.Fixed effect model statistics was used OR=3.56，95%CI：[2.03，6.23]，Z=4.45（P<0.000 01），the observation group was superior to the control group，and the clinical efficacy difference between the 2 groups was statistically significant.There were 10 observation indicators with a half-year recurrence rate，heterogeneity test Chi2=9.26，df=9（P=0.41），I2=3%.A fixed effect model combined statistics was used OR=3.29，95% CI：[2.30，4.69]，Z=6.54（P<0.000 01），the recurrence rate of the observation group was lower than that of the control group，the difference was statistically significant; there were 7 observation indicators based on the 1-year relapse rate，heterogeneity test Chi2=6.01 df=6（P=0.42），I2=3%.Fixed effect model combined statistics was used OR=4.21，95%CI：[2.88，6.16]，Z=7.41（P<0.000 01），the recurrence rate of the observation group was lower than that of the control group，the difference is statistically significant.Conclusion：Oral Chinese medicine is effective in reducing the recurrence rate of colorectal adenoma under endoscopic resection，and at the same time improving the symptoms of abdominal pain and diarrhea after surgery.The prescription medicine of invigorating spleen represented by Shenling Baizhu Powder has good clinical effects.

Keywords Traditional Chinese medicine; Shenling baishu Powder; Invigorating spleen; Colonic adenoma; Prevention; Excision through fibrocolonoscope; Recurrence rate; Clinical efficacy; Meta-analysis

中圖分類號：R289.4 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.16.010

大腸腺瘤是指突出于大腸黏膜，向大腸腔內(nèi)生長的一種贅生物，包括結(jié)腸息肉及直腸息肉，其病理為腺瘤性息肉，是世界上公認(rèn)的大腸癌癌前病變。其演變過程為正常腸上皮一增生改變一早期腺瘤一中期腺瘤一后期腺瘤一癌一癌轉(zhuǎn)移。這個過程中伴隨著一系列原癌基因和抑癌基因的表達(dá)與活化。大腸癌在男女癌癥發(fā)病率為第5位[1]。85%的大腸癌是由大腸腺瘤發(fā)展而來的。據(jù)統(tǒng)計大腸腺瘤切除術(shù)后1年的復(fù)發(fā)率為37%，2年的復(fù)發(fā)率為47%[2-3]。大腸腺瘤的臨床表現(xiàn)主要為腹痛、大便次數(shù)、性狀、大便習(xí)慣的改變，亦可無明顯不適癥狀。如何防治大腸腺瘤的復(fù)發(fā)成了重中之重。中醫(yī)藥在預(yù)防大腸腺瘤復(fù)發(fā)及改善經(jīng)內(nèi)鏡下切除大腸腺瘤術(shù)后癥狀有明顯療效，本研究目的在于對這些臨床實(shí)驗(yàn)資料進(jìn)行整合分析，運(yùn)用Meta分析對其臨床療效進(jìn)行系統(tǒng)分析，為推廣其在臨床上應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)并挖掘有效的中藥方劑，為臨床提供診療參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 搜索Pubmed、Embase、Web of science、CBM、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、Cochrane Library中關(guān)于中醫(yī)藥防治大腸腺瘤息肉術(shù)后的臨床隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)的文獻(xiàn)。中文檢索關(guān)鍵詞“大腸腺瘤”“結(jié)直腸腺瘤”“結(jié)腸腺瘤”“直腸腺瘤”“中藥”“中醫(yī)藥”“中醫(yī)”“健脾”“術(shù)后”“活血化瘀”“烏梅丸”。英文檢索關(guān)鍵詞“colorectal adenoma”“colonic adenoma”“rectal adenoma”“Traditional Chinese Medicine”。檢索時限從各數(shù)據(jù)庫建庫至2018年12月。最終納入13個RCT，總共1 103例患者。提取最終納入文獻(xiàn)中的1年復(fù)發(fā)率、半年復(fù)發(fā)率和總體療效判定為指標(biāo)數(shù)據(jù)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 納入所有用中藥口服治療經(jīng)內(nèi)鏡摘除的大腸腺瘤性息肉的臨床隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)，無論是否使用盲法及分配隱藏;包括中英文。

1.2.2 研究對象 診斷符合大腸息肉的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)內(nèi)鏡下切除后病理提示腺瘤性息肉，所有納入研究的患者的年齡、性別、息肉的部位、息肉大小、息肉個數(shù)等不作限制但必須具有可比性。

1.2.3 干預(yù)措施 實(shí)驗(yàn)設(shè)計符合倫理學(xué)常識、無原則性錯誤。對照組術(shù)后給予禁食、能量支持等常規(guī)治療;觀察組給予西醫(yī)常規(guī)治療加中藥口服，中藥方劑類型不限，口服時間不限。

1.2.4 質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn) 以下全部或其中一個指標(biāo)（半年復(fù)發(fā)率、1年復(fù)發(fā)率、臨床治療總有效率）為觀察指標(biāo)。對納入文獻(xiàn)采用Cochrane Collaboration推薦的“偏倚風(fēng)險評估”工具進(jìn)行質(zhì)量評價。文獻(xiàn)質(zhì)量評價有2名評價者分別獨(dú)立進(jìn)行，然后交叉核對質(zhì)量評價結(jié)果，對有分歧的評價進(jìn)行分析后決定最終的評價結(jié)果。嚴(yán)格的Meta分析過程及納入研究的偏倚風(fēng)險高低是影響文獻(xiàn)質(zhì)量高低的重要因素。偏倚是由實(shí)驗(yàn)設(shè)計的缺陷或現(xiàn)實(shí)條件的限制所導(dǎo)致的。Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險評估項(xiàng)目有7條，包含Jadad評分中的項(xiàng)目，具體包括以下7個項(xiàng)目：1）隨機(jī)分配方案的產(chǎn)生，如隨機(jī)數(shù)字表法;2）隱蔽分組，如信封或計算機(jī)控制;3）對患者和醫(yī)生實(shí)施盲法;4）對結(jié)果評價實(shí)施盲法，請多方人員進(jìn)行評價;5）不完整的結(jié)果數(shù)據(jù);6）選擇性的結(jié)果報告，如觀察指標(biāo)過少的數(shù)據(jù);7）其他偏倚，如期刊影響因子等，影響因小于0.5為高偏倚風(fēng)險、大于1為低偏倚風(fēng)險。Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險評估結(jié)果有高偏倚風(fēng)險、中度偏倚風(fēng)險或不確定、低偏倚風(fēng)險3種。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）綜述、病例報道、經(jīng)驗(yàn)報道、回顧性研究及觀察性研究;2）觀察組干預(yù)措施加入其他治療的，如灌腸、中醫(yī)外治、針灸等;3）研究對象為非腺瘤性息肉的，包括炎性息肉、增生性息肉、錯構(gòu)性息肉;4）病例入選標(biāo)準(zhǔn)、疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效判定標(biāo)準(zhǔn)不明確者;5）實(shí)驗(yàn)設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)，原始文獻(xiàn)資料不全。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷符合大腸息肉的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)內(nèi)鏡下切除后病理提示腺瘤性息肉。

1.5 資料提取 文獻(xiàn)的篩選和資料的提取由2名研究者獨(dú)立分開進(jìn)行，各自篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究后進(jìn)行交叉核對，對于有分歧的研究經(jīng)認(rèn)真討論后決定是否納入。資料提取的主要內(nèi)容包括：1）研究的基本特征：第一作者、發(fā)表時間、總病例數(shù)、觀察組及對照組的治療措施、療程、主要結(jié)局指標(biāo);2）實(shí)驗(yàn)設(shè)計方案：隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、脫落及退出剔除。

1.6 統(tǒng)計分析 采用Rev Man 5.3版軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。首先對納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2統(tǒng)計量可為0% ～100%中任意數(shù)值，數(shù)值越大提示異質(zhì)性越大，數(shù)值越小提示異質(zhì)性越小。一般認(rèn)為I2≥50%即存在實(shí)質(zhì)性的異質(zhì)性。異質(zhì)性小者則可進(jìn)行合并統(tǒng)計量;異質(zhì)性大者則無法進(jìn)行合并統(tǒng)計量，可通過亞組分析或者M(jìn)eta回歸進(jìn)行解釋的，則可以合并，若無法解釋，則不合并，可進(jìn)行描述性的系統(tǒng)評價。合并效應(yīng)量用森林圖來表達(dá)。研究的敏感性分析，潛在發(fā)表偏倚采用倒置漏斗圖分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索出共439篇中文文獻(xiàn)，27篇英文文獻(xiàn)，閱讀文題和摘要后，初步納入53篇文獻(xiàn)，通過閱讀全文后，最終納入13篇文獻(xiàn)，全部為中文文獻(xiàn)，樣本量為1 103例，文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1。納入研究的基本特征見表1。

2.2 納入研究表 文章總共納入了13個研究。納入所有研究中，有12個研究提及隨機(jī)分組，3個研究采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組[4-6]，1個研究采用就診順序方法進(jìn)行分組[7]，1個研究采用病理號進(jìn)行分組[8]。其余未描述具體隨機(jī)方法;所有文獻(xiàn)研究均未提及盲法;納入的13個研究均未提及是否采用分配隱藏;所有研究均無數(shù)據(jù)缺失報告和選擇報告;3個文獻(xiàn)研究提及脫落、剔除例數(shù)，均因患者意愿退出，其余研究未提及[5，9-10];所有研究均未提及是否存在其他偏倚;所有納入研究基線可比。納入研究風(fēng)險偏倚總結(jié)圖見圖2，風(fēng)險偏倚分析圖見圖3。

2.3 總有效率的Meta分析 以臨床有效率為觀察指標(biāo)的有5篇文獻(xiàn)，總異質(zhì)性檢驗(yàn)Chi2=0.67、df=4（P=0.96）、I2=0%，使用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計量OR=3.56，95%CI：[2.03，6.23]，Z=4.45（P<0.000 01），觀察組臨床療效優(yōu)于對照組，2組臨床療效差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.000 01）。見圖4。

以半年復(fù)發(fā)率為觀察指標(biāo)的有10篇文獻(xiàn)，總異質(zhì)性檢驗(yàn)Chi2=9.26、df=9（P=0.41）、I2=3%，使用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計量OR=3.29，95%CI：[2.30，4.69]，Z=6.54（P<0.000 01），觀察組復(fù)發(fā)率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖5。

以1年復(fù)發(fā)率為觀察指標(biāo)的有7篇文獻(xiàn)，總異質(zhì)性檢驗(yàn)Chi2=6.01、df=6（P=0.42）、I2=3%，使用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計量OR=4.21，95%CI：[2.88，6.16]，Z=7.41（P<0.000 01），觀察組復(fù)發(fā)率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖6。

2.4 不良反應(yīng)報告 文獻(xiàn)均未進(jìn)行不良反應(yīng)報道。研究中所提及脫落及退出試驗(yàn)均因患者個人意愿，致使隨訪無法進(jìn)行。

2.5 敏感性分析 對以臨床有效率為觀察指標(biāo)的有5篇文獻(xiàn)采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析，結(jié)果OR=3.53，95%CI[2.01，6.19]，Z=4.39（P<0.000 01），觀察組總有效率優(yōu)于對照組（P<0.000 01），與固定效應(yīng)模式差異不大，結(jié)論相同，故可認(rèn)為Meta分析結(jié)果穩(wěn)定;以半年復(fù)發(fā)率為觀察指標(biāo)的有10篇文獻(xiàn)采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析，結(jié)果OR=3.17，95%CI[2.19，4.60]，Z=6.09（P<0.000 01），觀察組復(fù)發(fā)率明顯低于對照組（P<0.000 01），與固定效應(yīng)模式差異不大，結(jié)論相同;以1年復(fù)發(fā)率為觀察指標(biāo)的有7篇文獻(xiàn)采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析，結(jié)果OR=4.17，95%CI[2.83，6.13]，Z=7.26（P<0.000 01），觀察組復(fù)發(fā)率明顯低于對照組（P<0.000 01），與固定效應(yīng)模式差異不大，結(jié)論相同;對故可認(rèn)為各研究臨床有效率、半年復(fù)發(fā)率、1年復(fù)發(fā)率的Meta分析結(jié)果較為穩(wěn)定。

2.6 發(fā)表偏倚 Meta分析中發(fā)表偏倚主要通過漏斗圖來表示，樣本量越大，標(biāo)準(zhǔn)誤越小，分布越向上，樣本量越小，分布越向下。理想情況下，各研究應(yīng)平均分布于左右兩側(cè)。若大部分研究處于“倒漏斗”的中部及頂部，而基底部研究少，左右對稱，則提示發(fā)表偏倚不明顯，反之則提示有明顯的發(fā)表偏倚。本研究對臨床有效率、半年復(fù)發(fā)率、1年復(fù)發(fā)率進(jìn)行漏斗圖分析，所有研究均在漏斗以內(nèi)，半年復(fù)發(fā)率及1年復(fù)發(fā)率漏斗圖呈對稱分布，可認(rèn)為偏倚不明顯，結(jié)果可信度高，而臨床有效率漏斗圖則呈現(xiàn)不對稱分布，與文章數(shù)目較少相關(guān)，存在發(fā)表性偏倚的可能性。見圖7～9。

2.7 用藥規(guī)律總結(jié) 大腸腺瘤屬于中醫(yī)“腸覃”“腸癖”“泄瀉”“便血”等范疇。屬本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜病。脾虛為本，而濕熱、濕濁、痰濁等阻滯腸絡(luò)而引起的瘀血則是為標(biāo)。臨床中以脾胃虛弱、血瘀內(nèi)停、大腸濕熱等證型最為多見。脾胃虛弱，納運(yùn)乏力，故飲食不化，水谷不化，清濁不分，故見腸鳴泄瀉。治宜健脾益胃，兼以滲濕、清熱、化瘀為輔。納入文獻(xiàn)中使用方劑多以健脾為主。統(tǒng)計所有研究主要中藥使用頻率，總共涉及藥物有72種，最主要為統(tǒng)計圖10中所列的25種中藥。從圖中可看出使用頻率最高的為茯苓、白術(shù)、炙甘草、黨參、薏苡仁、陳皮、山藥等健脾藥物為主，以參苓白術(shù)散加減為主，兼顧清熱活血解毒。黨參補(bǔ)益脾肺，生津補(bǔ)血，可以改善脾氣不足導(dǎo)致的體倦乏力，大便稀溏等大腸息肉癥狀。白術(shù)燥濕健脾，臨床用于改善腹瀉癥狀。茯苓健脾化濕，寧心安神，使?jié)駳鉄o所聚，痰無由生。薏苡仁味甘，氣香，入足太陰脾經(jīng)、足陽明胃經(jīng)，可燥土清金，利水滲濕。陳皮醒脾和胃。山藥補(bǔ)益肺脾。故健脾運(yùn)濕為治則之重。

3 討論

大腸腺瘤屬于中醫(yī)“腸覃”“腸癖”“泄瀉”“便血”等范疇。“腸覃”最早可見于《靈樞·水脹》：“腸覃如何？岐伯曰：寒氣客于腸外，與衛(wèi)氣相搏，氣不得榮，因有所系，癖而內(nèi)著，惡氣乃起，息肉乃生”。大腸腺瘤主要是由外感濕邪、飲食所傷、脾虛胃弱等多種因素所致。因先天稟賦不足，加之后天飲食失節(jié)。素體脾胃虛弱，嗜食肥甘厚味，損傷脾胃，運(yùn)化失常，痰濕內(nèi)生，阻滯氣血運(yùn)行，久則化熱，痰瘀互結(jié)而成息肉。屬本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜。脾虛為本，而濕熱、痰瘀為標(biāo)實(shí)。鑒于大腸腺瘤是公認(rèn)的癌前病變，復(fù)發(fā)率高，故降低大腸腺瘤復(fù)發(fā)率，改善患者腹痛腹瀉癥狀顯得尤為重要。有報道指出高膳食纖維、葉酸、阿司匹林、維生素D可降低結(jié)大腸腺瘤的患病率，同時降低腺瘤的復(fù)發(fā)率。但近來研究提示維生素D及補(bǔ)鈣并不能降低大腸腺瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率[17-23]。中醫(yī)藥治未病理念可用于防治大腸腺瘤。中藥口服防治術(shù)后大腸腺瘤將有望發(fā)揮重要作用。結(jié)合對所納入研究的治療，健脾化濕為治療大法，以參苓白術(shù)散為代表方劑，兼以清熱解毒化瘀中藥對防治大腸腺瘤具有重要積極預(yù)防作用。

本研究納入了以國內(nèi)文獻(xiàn)為主的中藥內(nèi)服防治鏡內(nèi)鏡切除術(shù)后大腸腺瘤的RCT文獻(xiàn)報道。以當(dāng)前證據(jù)等級資料顯示：健脾運(yùn)濕為主要治法，兼顧清熱活血。以參苓白術(shù)散加減為代表。Meta分析結(jié)果提示口服中藥有利于改善大腸腺瘤術(shù)后腹痛腹瀉等臨床癥狀，并能明顯降低半年復(fù)發(fā)率及1年復(fù)發(fā)率。此評價在一定程度可指導(dǎo)臨床預(yù)防大腸腺瘤性息肉的術(shù)后復(fù)發(fā)及改善患者腹瀉腹脹等腹部不適的臨床癥狀，同時對于中醫(yī)藥防治大腸腺瘤性息肉術(shù)后復(fù)發(fā)和臨床癥狀改善的有效性及臨床推廣提供了循證依據(jù)。

本研究存在以下局限性：1）納入文獻(xiàn)均為國內(nèi)文獻(xiàn)，文獻(xiàn)質(zhì)量普遍不高，部分試驗(yàn)研究未提及隨機(jī)分組具體操作方法，所有文獻(xiàn)研究均未提及盲法，觀察指標(biāo)不甚規(guī)范，缺乏國外文獻(xiàn)研究，需要更多實(shí)驗(yàn)設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)、多中心、大樣本、雙盲、隨訪時間更長的RCT數(shù)據(jù)支持。2）本研究沒有限制中藥治法、治則干預(yù)的途徑，主要以健脾活血化瘀清熱為治法，多為自擬方，需要更多臨床數(shù)據(jù)支持及進(jìn)一步試驗(yàn)研究加以證實(shí);3）本研究僅納入了符合標(biāo)準(zhǔn)的RCT文獻(xiàn)，對于半隨機(jī)、無對照、病例報道等非RCT試驗(yàn)的文獻(xiàn)報道未作詳細(xì)統(tǒng)計及分析。

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（2019-06-24收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）