王亞楠 馬艷芳 陳艷妮

摘要 孤獨癥（自閉癥）是一種發(fā)生于兒童早期的發(fā)育障礙性疾病。目前西醫(yī)對本病病因的認識仍不明確，但提出了很多假說，近年來以腸道菌群為病因的說法更為流行，認為與腦-腸軸的關(guān)系緊密，且無特效的治療藥物。中醫(yī)歷史古籍沒有對“孤獨癥”病名的明確記載，但并不缺乏對本病病因病機及核心癥狀的闡述。本文重點從脾腎-腦相通理論和腸道菌群的相關(guān)性著手，探究中醫(yī)治療孤獨癥的思路。

關(guān)鍵詞 孤獨癥;脾腎-腦相通理論;腸道菌群;關(guān)系

Abstract Autism is a developmental disorder that occurs in early childhood.At present，Western medicine′s understanding of the cause of this disease is still unclear，but many hypotheses have been put forward.In recent years，the theory of intestinal flora as the cause has become more popular.It is believed that it is closely related to the brain-gut axis and has no specific therapeutic drugs.There is no clear record of the name of “Autism” in ancient Chinese medicine history books，but there is no lack of explanations of the etiology，pathogenesis and core symptoms of the disease.The paper focuses on the spleen-kidney-brain communication theory and the correlation with the intestinal flora，in order to explores the thinking of TCM treatment for Autism.

Keywords Autism; Spleen-kidney-brain communication theory; Intestinal flora; Correlation

中圖分類號：R277.7 文獻標識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.16.029

孤獨癥譜系障礙（Autism Spectrum Disorder，ASD）包括了孤獨癥、阿斯伯格綜合征、未分類的廣泛性發(fā)育障礙。ASD是一種影響溝通和行為的發(fā)育障礙性疾病，通常在兒童早期出現(xiàn)，其核心癥狀為：社會溝通和社交的缺陷，局限的重復(fù)的行為，狹隘的興趣或活動[1]?；颊叱诵陌Y狀外，還共患有胃腸道功能紊亂表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、便秘等，且在智力、感知覺和情緒等方面也有相應(yīng)的特征。近年來，本病的發(fā)生發(fā)展趨勢在國內(nèi)外都明顯上升，也越來越引起國內(nèi)外學(xué)者的重視。ASD最早從6個月齡開始出現(xiàn)，多數(shù)在2歲左右，家長逐漸發(fā)現(xiàn)患兒與同齡正常兒童存在不同[2]。因此，建立脾腎-腦相通理論，探究中醫(yī)治療孤獨癥思路，拓展臨床治療方法，提高臨床治療效果。

1 脾腎-腦相通理論的建立

《靈樞·經(jīng)脈篇》云：“人始生，生成精，精生而腦髓生”說明人體的產(chǎn)生是從精開始的，精是人體的起源，精成而腦髓成。《素問·脈要精微論》云：“頭者，精明之府”;《黃帝內(nèi)經(jīng)素問集注·脈要精微論》云：“諸陽之神氣，上會于頭，諸髓之精，上聚于腦”;《會心錄》曰：“夫六府清陽之氣，五臟精華之血皆會于頭”都體現(xiàn)了腦為清陽之體，是精神集聚之處，是思維、意識活動之源，即腦為元神之府（《本草綱目》）。脾腎和腦的聯(lián)系主要表現(xiàn)為以髓為體，以神為用。腦髓的生成與先天之腎精、后天之精和水谷精微密不可分。先天之精為生命之根本，是人體的起源，是腦髓生成的肇始物質(zhì)，正如《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問》：腎者，主蜇，封藏之本，精之處也;腦髓的生成也需要后天之腎精的源源不斷的濡養(yǎng)補充，如《素問·逆調(diào)論篇》曰：“腎不生，則髓不能滿”腎中所藏精氣，為五臟六腑之精氣，也是髓化生的來源。《醫(yī)林改錯》云：“因飲食生氣血，長肌肉，精汁之清者，化而為髓，由脊髓上行于腦，名曰腦髓”《靈樞·五癃津液別》記載：“五谷之津液，和合而為膏者，內(nèi)滲入于骨空，補益腦髓，而下流于陰股”《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問》：“胃者水谷之海，六腑之大源也”匯總醫(yī)家脾、腎、腦相關(guān)理論精髓，得出：一者，脾胃可化生氣血灌注全身，營養(yǎng)于腦，為腦的活動提供營養(yǎng)支持;二者，腎主骨生髓，有賴于后天脾胃化生氣血營養(yǎng)腎精，精生而腦髓成，使髓有所養(yǎng)。說明了脾腎和腦的聯(lián)系緊密，脾腎和腦具有相通性，據(jù)此衍生脾腎-腦相通理論。

2 ASD與脾腎-腦相通理論

中醫(yī)沒有對孤獨癥的明確命名和定義，但對孤獨癥核心癥狀的認識并不缺乏，ASD與中醫(yī)的“五遲”“五軟”部分癥狀相似。在病因病機方面，多認為由先天和后天2方面的因素。程虹毓等[3-4]認為孤獨癥即先天不足，腎精虧虛，導(dǎo)致心神失養(yǎng)，肝失調(diào)達疏泄，日久影響脾胃，并指出其病位在腦，與心、肝、腎密切相關(guān)。脾腎-腦相通理論是本項目首次提出，以“脾腎相關(guān)”“腎通于腦”和“脾為上下樞機”為理論基礎(chǔ)，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)腸腦軸相聯(lián)系，為辨證治療ASD等小兒常見腦發(fā)育障礙性疾病而構(gòu)建中醫(yī)理論基礎(chǔ)。

2.1 “脾腎相關(guān)”理論 “脾腎相關(guān)”理論首見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，且國醫(yī)大師鄧鐵濤教授在《略論五臟相關(guān)取代五行學(xué)說》一文中再次提及“五臟相關(guān)”，并指出“脾腎相關(guān)”是“五臟相關(guān)”的子系統(tǒng)[5]。在中醫(yī)系統(tǒng)理論中，腎陽為脾陽之根本，脾的陰陽皆于命門之水火。脾的運化、升清而生化精微等功能賴于腎陽的溫煦;腎的主骨、生髓、藏精等功能也離不開脾的儒養(yǎng)。脾與腎為先后天之根本，生理上相互依存、相互配合;病理上相互傳變、相互影響。正如《醫(yī)宗必讀》中說：“腎安則脾愈安，脾安則腎愈安”?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)將“脾腎相關(guān)”理論應(yīng)用到各個領(lǐng)域，如劉少津等[6]提出從“脾腎相關(guān)”理論來探討TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與肌肉骨骼的關(guān)系，TGF-β信號通路通過對抑制素、激活素等因子的影響來調(diào)節(jié)肌肉骨骼，為肌肉骨骼疾病的防治提供理論指導(dǎo)。劉小燕等[7]利用“脾腎相關(guān)”理論來治療IgA腎病，該研究小組認為IgA腎病的治療因以健脾益腎法固本為法，強調(diào)脾腎為本病的關(guān)鍵。曾國勇等[8]總結(jié)黃宏興教授的經(jīng)驗，認為本病的病因以腎虛為主，肝脾虛又多夾于腎虛之中，所以治療以補腎、健脾為法，治療的最終是為降低骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率，提高患者的生命質(zhì)量。可見“脾腎相關(guān)”理論在臨床已經(jīng)應(yīng)用到各個領(lǐng)域，且取得了較好的臨床療效。

2.2 “腎通于腦”理論 《素問·六節(jié)藏象論》曰：“腎者主蟄，封藏之本，精之處也”。“腎，在體為骨，主骨生髓”是從諸多權(quán)威著作中凝練出來。中醫(yī)《靈樞·經(jīng)脈》：“人始生，先成精，精生而腦髓生”。說明了腦髓和先天腎精相輔相成?！澳I通于腦”理論在經(jīng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中體現(xiàn)的更加明顯，在經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)中腎與膀胱互為表里關(guān)系，表里經(jīng)能加強兩臟腑的聯(lián)系，如《靈樞·經(jīng)脈》：“膀胱足太陽之脈，起于目內(nèi)眥，上額，交巔?！渲闭撸簭膸p入絡(luò)腦，還出別下項……”《難經(jīng)·二十八難》：“督脈者，起于下級之俞，并于脊里，上至風(fēng)府，入屬于腦”。如Yang等[9]首次證實了腦-內(nèi)臟-骨髓軸和血壓呈正相關(guān)關(guān)系，而且提出了腦-腎-腸軸的慢性腎病發(fā)病機制的假說。阿爾茲海默癥即老年癡呆是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種原發(fā)性退行性疾病，李趙龍等[10]以“腎腦相濟”理論為指導(dǎo)，采用“補腎益精，填精益髓”的治療原則，研究SAMP8小鼠海馬內(nèi)線粒體自噬相關(guān)蛋白LC3-Ⅱ及Bnip3表達的影響，最終用以探究電針對阿爾茲海默癥的治療作用，結(jié)果為針灸治療有助于細胞內(nèi)線粒體的平衡，且對受損的線粒體有修復(fù)作用，從而可以指導(dǎo)臨床對阿爾茲海默癥的治療。故腦根于腎，腎通于腦。

2.3 “脾為上下樞機”理論 明代醫(yī)家張景岳提出：“五臟中兼有脾氣，而脾胃中亦有五臟之氣”“調(diào)五臟即所以治脾胃，治脾胃所以安五臟”皆體現(xiàn)了脾在五臟之中的重要性。金元醫(yī)家李東垣說：內(nèi)傷脾胃，百病由生。脾胃為后天之本，脾失健運則易生痰，生濕，痰濕停滯，則易生諸病。周義山等[11]總結(jié)王俊宏教授治療孤獨癥的經(jīng)驗，認為本病的病機要素為痰、瘀、郁、虛，治療因從脾出發(fā)，采用“三期分治”，重視調(diào)理脾胃，使痰濕得化，氣血得充。汪受傳教授[12]從心脾兩虛立論治療孤獨癥，以健脾益氣，養(yǎng)心安神為治療大法，并取得了較好的治療效果。諸多醫(yī)學(xué)大家多從脾論治各種疑難雜癥，如馬融教授[13]從脾論治癲癇，他認為癇由痰致，痰由脾生，以燥濕健脾、理氣和胃為發(fā)治療小兒癲癇;趙瑞華教授[14]從脾胃論治各種婦科疑難雜癥，他認為脾氣充則血海足，通過健運脾胃中州，調(diào)暢升降氣機而達到邪去正復(fù)，正氣存內(nèi)的目的。

3 ASD與腸道菌群

我們通過查閱文獻了解到目前公認為影響ASD的因素有遺傳與免疫因素[15-16]、環(huán)境因素[17]、腸腦與腸道微生物因素[18-19]等諸多因素，近年來隨著科學(xué)家們對ASD的認識的逐步深入，提出了腸道菌群失衡對ASD的也有著較為重要的影響。人類腸道菌群是一個復(fù)雜的微生物生態(tài)系統(tǒng)，人類利用腸道菌群來消化食物以獲取所需的能量和營養(yǎng)，在調(diào)節(jié)宿主本身健康過程中起著重要作用。如Song等[20]采用TaqMan實時PCR程序檢測和定量糞便標本從孤獨癥患兒的糞便中鑒定出了鮑氏梭狀芽胞桿菌。Finegold等[21]使用細菌標簽編碼的FLX擴增子焦磷酸測序技術(shù)，檢查了33位患有嚴重孤獨癥且有胃腸道癥狀的受試者，結(jié)果顯示重度孤獨癥兒童的糞便中的脫硫弧菌和尋常型桿菌的數(shù)量明顯高于對照組。Wang等[22]發(fā)現(xiàn)了孤獨癥兒童腸道菌群變化的進一步證據(jù)，即觀察到薩特菌和瘤胃球菌屬在孤獨癥患兒的糞便中大量存在，但這些特定細菌在孤獨癥中所起的作用尚不清楚，它們可能只是反映了病情導(dǎo)致微生物種群發(fā)生較大規(guī)模的變化。Rosenfeld等[23]提出僅靠遺傳學(xué)并不能解釋孤獨癥的根本原因，因此，注意力已轉(zhuǎn)向作為潛在病原體的環(huán)境因素，提出了微生物群-腸腦軸可能是某些孤獨癥的原因。

4 基于腦-腸軸理論探究其在ASD中與脾腎-腦相通理論的關(guān)系

正常情況下，人類腸道寄居400種以上的細菌，14株真菌，共同組成了人類腸道微生態(tài)環(huán)境[24]，腸道微生態(tài)環(huán)境的穩(wěn)定是各種細菌、各種真菌相互作用的結(jié)果。神經(jīng)系統(tǒng)與胃腸道的交互調(diào)控主要通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)3個層次來實現(xiàn)[25]。腦-腸軸是將胃腸道與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)聯(lián)系起來的網(wǎng)絡(luò)軸，具有雙向調(diào)控作用。機體通過腦-腸軸之間的神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的雙向環(huán)路進行胃腸功能的調(diào)節(jié)稱為腦腸互動[26]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對ASD的治療多從腦腸軸理論為出發(fā)點，認為調(diào)節(jié)腸道菌群可以改善患兒的癥狀。Tomova等[27]研究了10名孤獨癥患兒，且這10名孤獨癥患兒的乳酸桿菌均偏高，在經(jīng)過3個月的益生菌治療后腸道雙歧桿菌數(shù)量顯著降低與正常兒童呈相似水平。Wang等[28]研究22例伴有胃腸道癥狀的ASD患兒，并給予服用嗜酸乳桿菌2個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患兒便秘、腹瀉等癥狀緩解，且ASD的3大癥狀也有不同程度的緩解。中醫(yī)認為“大腸、小腸，皆屬于胃，是足陽明也”出自《靈樞·本輸》。《靈樞·邪客》說：“心者，五臟六腑之大主也，精神之所舍也”?！侗静菥V目》：“腦為元神之府”。脾腎-腦相通理論也從“脾腎相關(guān)”“腎通于腦”“脾為上下樞機”3個方面進行了闡述，西醫(yī)腦腸軸理論研究較多且深入，并在臨床應(yīng)用中療效滿意，這就為中醫(yī)脾腎-腦相通理論的研究方法提供了新思路。

5 討論

本文主要基于西醫(yī)腸道菌群對孤獨癥的影響，論述了脾腎-腦相通理論在孤獨癥中的作用，并從中醫(yī)脾腎-腦相通為著眼點為孤獨癥的治療提供一條新思路。本研究課題組認為孤獨癥主要從脾、腎兩臟論治，腎臟為先天、脾臟為后天，先后天兩本同時兼顧，以達溫元陽，運脾氣，斂相火之效。萬全提出小兒五臟特點為：“脾常不足，腎常虛”病理情況下脾常不足，飲食水谷不能轉(zhuǎn)化精微，使得氣血生化乏源，而出現(xiàn)各種病癥，影響小兒的生長發(fā)育;腎中元陰元陽為生命之根，關(guān)系到小兒的生長發(fā)育和體制稟賦，萬全云：“腎主虛，亦不足也”故脾腎在小兒生長過程中至關(guān)重要。故中醫(yī)在治療過程中要使后天脾胃健運，燥濕二氣相濟，腎中精氣充足，使腎陰可以滋補各臟、腎陽可以溫養(yǎng)各臟，才能對孤獨癥有良好的治療作用?；诖耍菊n題組結(jié)合病因病機、臨床表現(xiàn)將孤獨癥的辨證分型為脾氣虛弱型、腎氣不足型2類。脾氣虛弱型的主方選用開心散加減，開心散始載于孫思邈《備急千金要方》，原書云：“主心氣不定，五臟不足，甚者憂愁悲傷不樂，忽忽喜忘，朝瘥暮劇，暮瘥朝發(fā)，狂?！?。原方“茯苓人參各二兩，菖蒲遠志各二兩”自唐宋以后多作為健脾養(yǎng)心安神，醒神益智補虛的基礎(chǔ)方，原文論述的癥狀與孤獨癥非常相似，且現(xiàn)代醫(yī)學(xué)從神經(jīng)、細胞等角度對開心散做了大量的實驗研究，認為可以改善學(xué)習(xí)記憶和認知功能，因此選用開心散作為脾氣虛弱型的主方;腎氣不足型的主方選用左歸丸合開心散加減，左歸丸始見于張介賓《景岳全書》，原書云：“治真陰腎水不足，不能滋養(yǎng)營衛(wèi)，漸至衰弱……或神不守舍，血不歸元……俱速宜壯水之主，以培左腎之元陰，而精血自充矣”，故左歸丸具有滋陰補腎、益精養(yǎng)血的功效，現(xiàn)代研究認為左歸丸可以改善海馬組織形態(tài)，具有神經(jīng)保護作用，從而增強學(xué)習(xí)記憶能力，因此選用左歸丸合開心散加減，標本同治，但在臨床辨證中由于孤獨癥本身病因復(fù)雜，必要完全掌握患兒的臨床表現(xiàn)，做到隨癥加減，才能更好的辨證施治。西醫(yī)從腦-腸軸的理論出發(fā)，且諸多研究結(jié)果表明ASD與腸道菌群的關(guān)系密切，ASD患兒糞便中的鮑氏梭狀芽胞桿菌、脫硫弧菌、薩特菌和瘤胃球菌等含量均高于正常兒童，故采用口服益生菌治療，且臨床證實確有療效。為保證ASD患兒更好的回歸社會，無論中醫(yī)、西醫(yī)都應(yīng)該發(fā)揮自己學(xué)科的特色，中醫(yī)、西醫(yī)的對孤獨癥的治療思路雖不盡相同，卻達到了殊途同歸的目的，那么從脾腎入手的中西醫(yī)合參，相互為用是否優(yōu)于單純的中醫(yī)或西醫(yī)治療，是值得探究的話題。本文主要基于腦腸軸，建立脾腎-腦相通理論，為臨床治療孤獨癥提供一條新的思路。

參考文獻

[1]美國精神病學(xué)協(xié)會.精神疾病的診斷和統(tǒng)計手冊[M].5版.弗吉尼亞：美國精神病學(xué)出版社，2013：55-59.

[2]金星明，靜進.發(fā)育與行為兒科學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2014：502-503.

[3]程虹毓，朱繼孝.中醫(yī)治療兒童孤獨癥研究概況[J].中醫(yī)藥通報，2013，12（5）：60-62.

[4]劉剛，袁立霞.兒童孤獨癥中醫(yī)病因病機及辨證分型淺析[J].遼寧中醫(yī)雜志，2007，34（9）：1226-1227.

[5]鄧鐵濤.略論五臟相關(guān)取代五行學(xué)說[J].廣州中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，1988，5（2）：65-68.

[6]劉少津，喬榮勤，萬雷，等.基于“脾腎相關(guān)”理論探討TGF-β信號通路與肌肉骨骼的關(guān)系[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2019，14（8）：1176-1179.

[7]劉小燕，祁愛蓉，羅登貴，等.從脾腎論治IgA腎病經(jīng)驗[J].環(huán)球中醫(yī)藥，2018，11（6）：892-895.

[8]曾國勇，萬雷，黃宏興.黃宏興教授辨治骨質(zhì)疏松癥經(jīng)驗介紹[J].四川中醫(yī)，2016，34（6）：10-12.

[9]Yang T，Richards EM，Pepine CJ，et al.The gut microbiota and the brain-gut-kidney axis in hypertension and chronic kidney disease[J].Nat Rev Nephrol，2018，14（7）：442-456.

[10]李趙龍，王旭，任路.基于“腎腦相濟”理論的電針療法對SAMP8小鼠海馬內(nèi)線粒體自噬相關(guān)蛋白LC3-Ⅱ及Bnip3表達的影響[J].遼寧中醫(yī)雜志，2019，46（2）：407-409，446.

[11]周義山，劉玲佳，丁一蕓，等.王俊宏從脾論治孤獨癥譜系障礙經(jīng)驗[J].中醫(yī)學(xué)報，2019，34（10）：2134-2137.

[12]王雷，丁玉蓉，汪受傳.汪受傳辨治孤獨癥心脾兩虛證的經(jīng)驗[J].中華中醫(yī)藥雜志，2018，33（8）：3393-3395.

[13]谷少紅，酈涵，閆融，等.馬融從脾胃論治小兒癲癇驗案1則[J].湖南中醫(yī)雜志，2019，35（9）：96-97.

[14]時光，趙瑞華.趙瑞華從脾胃論治婦科疑難病經(jīng)驗[J].北京中醫(yī)藥，2019，38（5）：439-441.

[15]Terrone G，Cappuccio G，Genesio R，et al.A case of 14q11.2 microdeletion with autistic features，severe obesity and facial dysmorphisms suggestive of Wolf-Hirschhorn syndrome[J].Am J Med Genet A，2014，164A（1）：190-3.

[16]王亞亮，馬媛媛，白雪，等.自閉癥譜系障礙的分子遺傳學(xué)研究進展[J].生物學(xué)雜志，2016，33（1）：68-72.

[17]吉洋，柳曉琳，于闊.孤獨癥譜系障礙發(fā)病影響因素研究[J].中國實用兒科雜志，2016，31（1）：60-63.

[18]Mayer EA，Padua D，Tillisch K.Altered brain-gut axis in autism：comorbidity or causative mechanisms？[J].Bioessays，2014，36（10）：933-939.

[19]Van Oudenhove L，Coen SJ，Aziz Q.Functional brain imaging of gastrointestinal sensation in health and disease[J].World J Gastroenterol，2007，13（25）：3438-3445.

[20]Song Y，Liu C，F(xiàn)inegold SM.Real-time PCR quantitation of clostridia in feces of autistic children[J].Appl Environ Microbiol，2004，70（11）：6459-6465.

[21]Finegold SM，Dowd SE，Gontcharova V，et al.Pyrosequencing study of fecal microflora of autistic and control children[J].Anaerobe，2010，16（4）：444-453.

[22]Wang L，Christophersen CT，Sorich MJ，et al.Increased abundance of Sutterella spp.and Ruminococcus torques in feces of children with autism spectrum disorder[J].Mol Autism，2013，4（1）：42.

[23]Rosenfeld CS.Microbiome Disturbances and Autism Spectrum Disorders[J].Drug Metab Dispos，2015，43（10）：1557-1571.

[24]汪志明，李寧.腸道微生態(tài)與營養(yǎng)支持[J].中醫(yī)實用外科雜志，2012，32（2）：167.

[25]包春輝，竇傳字，徐斌.炎性反應(yīng)性腸病的腦腸互動及針灸干預(yù)[J].世界華人消化雜志，2013，21（23）：2300-2307.

[26]Mertz HR.Overview of functional gastrointestinal disorders：dysfunction of the brain-gut axis[J].Gastroenterol Clin North Am，2003，32（2）：463-76，v.

[27]Tomova A，Husarova V，Lakatosova S，et al.Gastrointestinal microbiota in children with autism in Slovakia[J].Physiol Behav，2015，138：179-187.

[28]Wang L，Yu YM，Zhang YQ，et al.Hydrogen breath test to detect small intestinal bacterial overgrowth：a prevalence case-control study in autism[J].Eur Child Adolesc Psychiatry，2018，27（2）：233-240.

（2019-11-12收稿 責(zé)任編輯：王明）