余 鑫，晏沙沙，張 曦，朱 銳，何 亮

(云南省腫瘤醫(yī)院檢驗(yàn)科，云南昆明 650000)

宮頸癌是發(fā)生于宮頸上皮的與人乳頭狀瘤病毒(HPV)感染相關(guān)的一種惡性腫瘤[1]。國(guó)際癌癥研究所(IARC)數(shù)據(jù)顯示，全球每年宮頸癌新發(fā)病例約為53.0萬(wàn)，占所有女性腫瘤的12.0%，死亡病例達(dá)27.5萬(wàn)[2]。而我國(guó)每年約有13.0萬(wàn)宮頸癌新發(fā)病例，5.3萬(wàn)女性死于該病，宮頸癌已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅女性身體健康的惡性腫瘤之一[3]。宮頸癌及其癌前病變是可預(yù)防的，但由于發(fā)展中國(guó)家缺乏經(jīng)濟(jì)、技術(shù)基礎(chǔ)，宮頸癌篩查措施不完善，患者常失去早期治療的機(jī)會(huì)[4-5]。

目前，宮頸癌早期篩查主要依靠液基薄層細(xì)胞學(xué)技術(shù)和HPV檢測(cè)等[6]，但上述方法在發(fā)展中國(guó)家尚未普及，且因?yàn)閮r(jià)格較高等原因?qū)е轮鲃?dòng)篩查的人數(shù)較少，迫切需要尋找更為經(jīng)濟(jì)、便利、高效的篩查方法。血常規(guī)、尿常規(guī)、生化常規(guī)檢測(cè)屬于常規(guī)體檢項(xiàng)目，具有價(jià)格便宜、標(biāo)本留取方便、檢測(cè)方法簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)，適用于多種疾病的篩查。支持向量機(jī)模型屬于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析模型，是一種模擬人類(lèi)大腦信息處理方式的簡(jiǎn)化模型。支持向量機(jī)算法基于經(jīng)驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)最小化原則，同時(shí)強(qiáng)調(diào)置信范圍最小，采用結(jié)構(gòu)風(fēng)險(xiǎn)最小化原理，整合泛化能力與算法復(fù)雜度之間的矛盾。因此，支持向量機(jī)算法在小樣本研究領(lǐng)域的表現(xiàn)優(yōu)于傳統(tǒng)模式的識(shí)別方法[7]。目前，已有較多研究將神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析模型用于生物醫(yī)學(xué)[8-9]。本研究通過(guò)分析宮頸癌患者和健康人群之間血常規(guī)、尿常規(guī)及生化常規(guī)檢測(cè)水平間的差異，應(yīng)用支持向量機(jī)算法建立宮頸癌篩查模型，用于宮頸癌和健康人群的鑒別，以期為精確識(shí)別宮頸癌高危人群提供可靠途徑。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院婦科2016年1月1日至2018年12月31日收治的宮頸癌患者50例作為宮頸癌組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查初次確診為宮頸癌；(2)20～70歲女性；(3)入院后接受相關(guān)影像學(xué)檢查，如腹部彩超、胸部CT、頭部MRI、全身骨掃描或PET-CT，明確腫瘤TNM分期；(4)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他類(lèi)型腫瘤；(2)既往進(jìn)行過(guò)放療或化療；(3)合并基礎(chǔ)疾病，如糖尿病、高血壓、冠心病等。另選取同期年齡為20～70歲的健康體檢女性50例作為對(duì)照組。宮頸癌組和對(duì)照組中分別隨機(jī)選取10例研究對(duì)象用于小樣本初篩，兩組分別剩余的40例研究對(duì)象用于模型構(gòu)建。

1.2儀器與試劑 生化常規(guī)檢測(cè)試劑和儀器由羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司提供；血常規(guī)檢測(cè)試劑和儀器由日本希森美康株式會(huì)社提供。

1.3方法

1.3.1文獻(xiàn)篩查 從文獻(xiàn)中篩選出與腫瘤相關(guān)的血常規(guī)指標(biāo)[10-13]。

1.3.2小樣本初篩 收集10例健康體檢者(對(duì)照組A)和10例宮頸癌患者(宮頸癌組A)的生化常規(guī)及尿常規(guī)指標(biāo)，進(jìn)行比較，篩選出差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)，即為宮頸癌相關(guān)生化常規(guī)及尿常規(guī)指標(biāo)。指標(biāo)納入標(biāo)準(zhǔn)：完整的生化常規(guī)指標(biāo)包括肝功能、腎功能、蛋白、電解質(zhì)、血糖、血脂、心肌酶等相關(guān)指標(biāo)。指標(biāo)排除標(biāo)準(zhǔn)：非常規(guī)體檢中心開(kāi)展項(xiàng)目，如胱抑素C等；人工操作項(xiàng)目，如尿鏡檢細(xì)菌等。根據(jù)指標(biāo)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入的生化常規(guī)初篩指標(biāo)：鉀、鈉、氯、鈣(Ca)、鎂(Mg)、鐵(Fe)、總蛋白(TP)、清蛋白、總膽紅素、直接膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、AST/ALT、尿素、尿酸(UA)、肌酐、血葡萄糖(GLU)、三酰甘油、膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶。納入的尿常規(guī)初篩指標(biāo)：pH、尿比重(SG)、尿膽原、隱血、尿蛋白、尿GLU、尿膽紅素、尿酮體、尿紅細(xì)胞。

1.3.3篩選模型構(gòu)建指標(biāo) 比較剩余40例宮頸癌患者(宮頸癌組B)和40例健康體檢者(對(duì)照組B)小樣本初篩篩選出的生化常規(guī)與尿常規(guī)指標(biāo)，以及文獻(xiàn)篩查所篩選出的腫瘤相關(guān)血常規(guī)指標(biāo)，將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)用于模型構(gòu)建。

2 結(jié) 果

2.1宮頸癌相關(guān)指標(biāo)小樣本初篩 從相關(guān)文獻(xiàn)中篩選出可能與腫瘤相關(guān)的血常規(guī)指標(biāo)，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)、血小板/淋巴細(xì)胞比值(PLR)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(LY)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NEUT)。通過(guò)小樣本初篩，篩選出宮頸癌組A與對(duì)照組A間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)，即為宮頸癌相關(guān)的生化常規(guī)及尿常規(guī)指標(biāo)，包括SG、pH、TP、UA、Ca、Fe、Mg。見(jiàn)表1。

2.2篩選模型構(gòu)建指標(biāo) 將文獻(xiàn)篩查篩選出的可能與腫瘤相關(guān)的血常規(guī)指標(biāo)及表1中宮頸癌相關(guān)生化常規(guī)及尿常規(guī)指標(biāo)在宮頸癌組B和對(duì)照組B間進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，WBC、NEUT、NLR、PLR、TP、Ca水平在兩組間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，可納入模型構(gòu)建。見(jiàn)表2。

表1 兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的生化常規(guī)及尿常規(guī)指標(biāo)比較結(jié)果

表2 兩組模型構(gòu)建指標(biāo)比較結(jié)果

組別nNLR[M(P25,P75)]PLR[M(P25,P75)]Fe[M(P25,P75),mmol/L]Mg(x±s,mmol/L)Ca[M(P25,P75),mmol/L]對(duì)照組B402.80(2.13,4.21)164.65(126.00,219.69)12.05(5.45,19.60)0.87±0.072.29(2.12,2.40)宮頸癌組B401.44(1.26,2.02)116.62(87.90,155.76)18.30(13.15,22.25)0.89±0.072.35(2.31,2.46)t/Z-2.565-1.6061.9011.3420.224P0.0530.1120.0010.0551.000

組別nSG[M(P25,P75)]pH[M(P25,P75)]TP[M(P25,P75),g/L]UA[M(P25,P75),μmol/L]對(duì)照組B401.02(1.01,1.03)6.00(5.50,6.50)74.50(64.50,79.00)256.50(214.00,312.75)宮頸癌組B401.01(1.01,1.02)6.00(5.50,6.50)76.00(74.00,80.00)277.50(248.25,350.00)t/Z1.5651.3422.6831.453P0.0150.055<0.0010.029

2.3支持向量機(jī)模型的構(gòu)建及驗(yàn)證

2.3.1樣本處理 從宮頸癌組B與對(duì)照組B的80例樣本中隨機(jī)選出62例用于構(gòu)建篩查模型，剩余18例用于構(gòu)建驗(yàn)證模型。

2.3.2支持向量機(jī)模型的構(gòu)建 模型輸入層以6個(gè)特征變量(WBC、NEUT、NLR、PLR、TP、Ca)作為協(xié)變量，單元數(shù)為6；隱藏層為隨機(jī)擬合的9個(gè)變量，目的是將非線性不可分的輸入信號(hào)設(shè)法變換成線性可分信號(hào)；輸出層節(jié)點(diǎn)則是利用線性函數(shù)對(duì)輸入信號(hào)進(jìn)行簡(jiǎn)單的線性加權(quán)和變換，用于鑒別宮頸癌患者和健康人群。

2.3.3支持向量機(jī)模型評(píng)價(jià)結(jié)果 篩查模型診斷宮頸癌的靈敏度為86.11%，特異度為88.46%，診斷符合率為87.10%；驗(yàn)證模型診斷宮頸癌的靈敏度為66.67%，特異度為100.00%，診斷符合率為83.33%，見(jiàn)表3。ROC曲線分析結(jié)果顯示，構(gòu)建的支持向量機(jī)模型診斷宮頸癌的曲線下面積(AUC)為0.933，見(jiàn)圖1。

表3 支持向量機(jī)模型評(píng)價(jià)結(jié)果

圖1 支持向量機(jī)模型診斷宮頸癌的ROC曲線

3 討 論

宮頸癌是嚴(yán)重危害女性健康的惡性腫瘤之一，發(fā)病率占全球女性惡性腫瘤的第2位，僅次于乳腺癌[14]。目前，宮頸癌篩查最佳方案包括，(1)優(yōu)選方案：液基薄層細(xì)胞學(xué)技術(shù)和HPV聯(lián)合篩查，此篩查方法靈敏度、特異度高，但價(jià)格昂貴、技術(shù)要求高，僅適用于經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)；(2)一般方案：巴氏涂片與HPV聯(lián)合篩查，此方法快速、便捷，但價(jià)格也較高，適用于中等發(fā)達(dá)地區(qū)；(3)基本方案：肉眼觀察法，此方法假陽(yáng)性率高，但價(jià)格低廉、易于操作，適用于醫(yī)療資源落后地區(qū)[15]。研究表明，85%的宮頸癌新發(fā)病例和90%的死亡病例發(fā)生在醫(yī)療資源落后地區(qū)[16]。宮頸癌前病變?nèi)狈τ行е委煏r(shí)易發(fā)展成為宮頸癌，早期發(fā)現(xiàn)與治療是宮頸癌防治的關(guān)鍵。

雖然常規(guī)體檢項(xiàng)目與液基薄層細(xì)胞學(xué)技術(shù)、HPV、宮頸癌相關(guān)腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)相比缺乏特異性，但如果能在患者未表現(xiàn)出明顯癥狀時(shí)通過(guò)分析其在常規(guī)體檢項(xiàng)目中的相關(guān)指標(biāo)變化來(lái)預(yù)測(cè)宮頸癌的發(fā)生，對(duì)于提高早期篩查率具有重要意義。故本研究篩選出血常規(guī)、尿常規(guī)、生化常規(guī)中對(duì)宮頸癌具有一定診斷意義的指標(biāo)，并通過(guò)支持向量機(jī)算法，建立了宮頸癌篩查模型，以期為宮頸癌的篩查提供一定參考。本研究結(jié)果顯示，根據(jù)文獻(xiàn)篩查、小樣本初篩、模型構(gòu)建指標(biāo)篩選所選出的血常規(guī)、尿常規(guī)、生化常規(guī)指標(biāo)所構(gòu)建的支持向量機(jī)模型診斷宮頸癌的AUC為0.933，診斷效能高，能夠較為準(zhǔn)確地診斷宮頸癌，值得在臨床推廣應(yīng)用。

此外，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析模型還可用于其他腫瘤的模型預(yù)測(cè)。通過(guò)建立各類(lèi)腫瘤的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析模型，整合大數(shù)據(jù)庫(kù)，能幫助臨床醫(yī)師更有針對(duì)性地開(kāi)展檢查項(xiàng)目，提高診斷效率；同時(shí)，也可為患者減少不必要的檢查，做到醫(yī)療資源的合理使用。

4 結(jié) 論

運(yùn)用常規(guī)體檢項(xiàng)目構(gòu)建的支持向量機(jī)模型具有較高的宮頸癌診斷價(jià)值，能有效提高宮頸癌早期診斷的準(zhǔn)確性。