張 冉， 徐異彩， 劉 琪， 師朝嶺， 楊曉青*

(1. 石家莊市第一醫(yī)院 超聲科， 河北 石家莊 050011； 2. 石家莊市第四醫(yī)院 醫(yī)務(wù)處， 河北 石家莊 050000；3. 石家莊市第三醫(yī)院 超聲科， 河北 石家莊 050011)

脂肪肝是導(dǎo)致慢性肝臟疾病最為常見的原因，隨著病情的不斷發(fā)展，肝臟組織經(jīng)歷肝細(xì)胞單純性脂肪變性、非酒精性脂肪肝性疾病(NAFLD)、肝纖維化，以及肝硬化。雖然非酒精性單純性脂肪肝是相對良性的病變，可長時間內(nèi)無進展，但是隨著病情的發(fā)展，非酒精性單純性脂肪肝可進展為非酒精性脂肪肝炎(NASH)，最終可能惡化為肝硬化或肝細(xì)胞癌[1-3]。近年來，伴隨著人口老齡化和人們生活質(zhì)量的提高，我國NAFLD發(fā)病率快速上升[4，5]。由于NASH是病情進展為肝硬化及肝癌的獨立危險因素，因此，對NAFLD的早期精確鑒別診斷具有十分重要的意義[6，7]。目前，臨床主要采用肝活檢區(qū)分非酒精性單純性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎，并判斷NAFLD的嚴(yán)重程度，雖然肝活檢為NAFLD診斷的黃金標(biāo)準(zhǔn)，但因其有創(chuàng)及取樣誤差等缺點，臨床應(yīng)用受到一定限制，而超聲E成像在肝臟彈性監(jiān)測上具有良好的一致性，但是，國內(nèi)通過超聲E成像對NAFLD 所處的疾病階段進行無創(chuàng)診斷，仍處于摸索階段，未見詳細(xì)報道。本研究旨在應(yīng)用超聲E成像技術(shù)對NAFLD進行檢測，探討超聲E成像在NAFLD診斷中的價值。

1 方法

1.1 研究對象

選擇2018年1月～2019年12月石家莊市第一醫(yī)院消化科非酒精性脂肪肝患者120例，作為NAFLD組，另選擇同期健康體檢者50例，作為健康對照組。NAFLD組：男性77例、女性43例；最小年齡42歲，最大年齡67歲，平均(49.21±8.35)歲；合并糖尿病患者34例、合并高血壓患者29例、合并高血脂患者32例；BMI范圍26.06～31.86 kg/m2，平均(28.09±3.76)kg/m2。健康對照組：男性32例、女性18例；最小年齡43歲，最大年齡68歲，平均(47.32±9.15)歲；BMI范圍25.04～33.25 kg/m2，平均(28.31±3.80)kg/m2。兩組一般資料無顯著性差異。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，經(jīng)肝活檢確診；(2)均接受超聲E成像檢查；(3)年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)酒精性肝??；(2)患有惡性腫瘤；(3)先天代謝性肝病者；(4)嚴(yán)重腎臟疾病；(5)男性每天飲酒含乙醇量超過20 g，女性每天飲酒含乙醇量超過10 g；(6)藥物中毒性肝損傷；(7)1個月內(nèi)使用過影響肝臟代謝的藥物；(8)抗乙型肝炎病毒或抗丙性肝炎病毒表面抗原呈現(xiàn)陽性；(9)病毒性肝炎；(10)全胃腸外營養(yǎng)及自身免疫性肝損傷者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署書面知情同意書。

1.2 超聲E成像檢查

由同一名經(jīng)驗豐富的醫(yī)師對所有研究對象進行診斷。指導(dǎo)待檢測者取仰臥位并合理暴露待診斷區(qū)域。采用AixPlorer 型 ShearWaveTM 實時剪切波彈性超聲診斷儀(Supersonic Imagine，法國)線陣探頭進行常規(guī)肝臟超聲檢查，避開囊性病灶區(qū)域及鈣化區(qū)，選取實性病變區(qū)域，定位感興趣區(qū)并行超聲E成像檢查。超聲探頭選擇最合適的測量切面，調(diào)節(jié)取樣框并選擇，在取樣框中選定ROI, 指導(dǎo)待檢測者屏住呼吸保持靜止，穩(wěn)定圖像5s并保存圖片，對ROI內(nèi)平均楊氏模量值進行記錄。

1.3 肝組織學(xué)活檢

經(jīng)超聲E成像進行病灶定位后，采用 STK一次性活檢針(海派醫(yī)藥，中國)對NAFLD患者進行肝組織學(xué)活檢。肝活檢標(biāo)本要求長度>15 mm , 至少包括5個匯區(qū)。

參考《2017年美國肝病學(xué)會非酒精性脂肪性肝病診療指導(dǎo)》[8]對脂肪肝病理組織學(xué)進行診斷，并依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[9]分期標(biāo)準(zhǔn)，將肝組織病理標(biāo)本分期為肝硬化、肝纖維化及肝炎。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組超聲E成像檢查楊氏模量值比較

NAFLD組患者超聲E成像檢查楊氏模量值高于健康對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1、圖1。

表1 兩組楊氏模量值比較

圖1 a. 健康對照組，超聲E成像檢查楊氏模量值為5.2 kPa； b. NAFLD組，超聲E成像檢查楊氏模量值為17.7 kPa，NAFLD組超聲E成像檢查楊氏模量值更大，肝臟軟硬程度更硬

2.2 超聲E成像對NAFLD診斷價值

繪制ROC曲線，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，楊氏模量值診斷NAFLD的曲線下面積為0.8633，診斷臨界值為5.691 kPa，敏感度為79.17%，特異度為100%，約登指數(shù)為0.7917。見圖2。

圖2 超聲E成像對NAFLD診斷價值

2.3 不同病理NAFLD患者楊氏模量值比較

病理為肝硬化、肝纖維化、肝炎NAFLD患者的楊氏模量值顯著高于單純脂肪肝患者，肝硬化、肝纖維化NAFLD患者楊氏模量值顯著高于肝炎患者，肝硬化顯著高于肝纖維化，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 不同病理NAFLD患者楊氏模量值比較

2.4 超聲E成像對NAFLD不同病理診斷的價值分析

分別繪制楊氏模量值對肝硬化、肝纖維化、肝炎不同病理診斷的ROC曲線，見圖3～圖5，診斷的臨界值、敏感度、特異度和約登指數(shù)和曲線下面積見表3。

表3 超聲E成像對NAFLD不同病理診斷的價值分析

圖3 超聲E成像對病理為肝硬化NAFLD患者的診斷

圖4 超聲E成像對病理為肝纖維化NAFLD患者的診斷

圖5 超聲E成像對病理為肝炎NAFLD患者的診斷

3 討論

脂肪肝是指肝細(xì)胞內(nèi)的脂肪異常蓄積，NAFLD 可以從簡單的脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎，同時伴隨纖維化和不可逆性肝硬化[8-10]，其中NASH是NAFLD病程發(fā)展中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，只有當(dāng)NAFLD患者進展為NASH，才可能發(fā)展為肝硬化甚至肝癌，因此，及早進行準(zhǔn)確診斷，區(qū)分出非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性單純性脂肪肝，具有十分重要的意義[10-13]。

目前，臨床往往采用受控衰減參數(shù)(CAP)、肝組織活檢、計算機斷層攝影術(shù)(CT)、磁共振成像(MRI)，以及多普勒超聲進行脂肪肝的診斷。雖然CAP相對于傳統(tǒng)超聲檢查易于執(zhí)行，操作簡化，瞬時結(jié)果，但易受BMI及皮膚到肝包膜距離等因素的影響,當(dāng)BMI>35 kg/m2,CAP的四分位間距≥45 dB/m，或皮膚至肝包膜距離>30 mm時，CAP 對NAFLD診斷的準(zhǔn)確性顯著下降，而CT檢查的輻射及費用昂貴等缺點限制其臨床應(yīng)用[14，15]。肝組織活檢雖然為NAFLD診斷的黃金標(biāo)準(zhǔn)，但是存在侵襲性和取材誤差，磁共振檢查費用較為昂貴難以普及，而最為廣泛應(yīng)用的多普勒超聲技術(shù)，其特異性和敏感性尚不能滿足臨床要求，此外，準(zhǔn)確分析檢測結(jié)果對操作者要求較高[16，17]，因此，對NAFLD的無創(chuàng)精準(zhǔn)診斷進行深入研究非常重要。

超聲E成像技術(shù)又稱超聲實時剪切波彈性成像，是近年來新發(fā)展的一種臨床超聲彈性成像技術(shù)，通過對設(shè)定的測量區(qū)域內(nèi)肝臟組織彈性模量值進行精確定量，同時以二維影像為基礎(chǔ)進行彈性成像，可用于定量評價組織的軟硬程度[18，19]。目前，臨床已經(jīng)廣泛采用超聲E成像技術(shù)診斷肝臟彌漫性病變，也可用于定量評價肝臟彌漫性病變[20，21]。微觀層面上，細(xì)胞內(nèi)的分子微細(xì)結(jié)構(gòu)、胞質(zhì)和細(xì)胞間隙內(nèi)膠原蛋白的含量決定肝臟組織的彈性模量值，隨著肝臟細(xì)胞的損傷、凋亡、自噬，肝臟組織內(nèi)脂肪細(xì)胞緩慢變性和壞死，纖維結(jié)締組織逐漸增生，發(fā)生不可逆的肝纖維化[22，23]，而肝組織的彈性變化可由超聲E成像技術(shù)檢測，并由肝臟彈性值反映，因此，本研究應(yīng)用超聲E成像技術(shù)檢測肝組織彈性值，對NAFLD 的病變程度進行評估，結(jié)果表明，NAFLD組楊氏模量值顯著高于健康對照組，且隨著病理分期的加重，楊氏模量值逐漸升高，可能是隨著NAFLD惡化為肝纖維化時，肝臟組織內(nèi)脂肪細(xì)胞外基質(zhì)沉積逐漸增加，膠原含量緩慢升高，導(dǎo)致肝組織逐漸變硬，最終反應(yīng)為肝組織彈性值的變化，而其變化程度與肝臟組織內(nèi)脂肪細(xì)胞外基質(zhì)沉積和膠原蛋白含量密切相關(guān)[24]。

本研究ROC曲線分析楊氏模量值用于NAFLD診斷，結(jié)果顯示，楊氏模量值診斷NAFLD的敏感度為79.17%，特異度為100%，其中，對肝纖維化患者鑒別診斷敏感度為100%，對肝炎患者鑒別診斷的特異度為100%，證實了超聲E成像對NAFLD早期診斷的精準(zhǔn)性，在一定程度上證實了超聲E成像用于NAFLD早期診斷的潛在價值，為臨床NAFLD的無創(chuàng)精準(zhǔn)診斷提供了新的方向。但是，由于肝臟脂肪組織對低頻超聲波及剪切波具有強烈的衰減作用，導(dǎo)致本研究中有兩例健康體檢者因衰減較嚴(yán)重，致使其彈性值測量結(jié)果存在一定誤差，相信隨著超聲E成像測量準(zhǔn)確度的提高，超聲E成像技術(shù)在不同程度非酒精性脂肪肝的鑒別診斷等方面將展現(xiàn)更重要的作用。