程苗苗， 劉沛武

(1. 長(zhǎng)江大學(xué)醫(yī)學(xué)院 醫(yī)學(xué)影像系， 湖北 荊州 434023; 2. 荊州市中心醫(yī)院 放射科， 湖北 荊州 434020)

肝纖維化是指在飲酒、病毒性肝炎及自身免疫性肝病等多種因素影響下發(fā)生的慢性肝臟損傷，以肝臟慢性持續(xù)性炎癥導(dǎo)致的損傷-愈合反應(yīng)持續(xù)激活為主要病理表現(xiàn)。多種細(xì)胞介質(zhì)參與該過程，肝臟中纖維化反應(yīng)引起細(xì)胞外基質(zhì)成分積累，導(dǎo)致纖維性瘢痕形成，而纖維性疤痕的存在破壞了肝臟的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死及肝臟功能失調(diào)，最終導(dǎo)致肝功能衰竭[1]。所有慢性肝病均可導(dǎo)致肝纖維化，而肝纖維化嚴(yán)重程度的評(píng)估對(duì)于制定治療及管理策略至關(guān)重要。肝活檢是目前評(píng)估肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)，但肝活檢會(huì)對(duì)肝臟造成損傷，并可導(dǎo)致肝實(shí)質(zhì)中的纖維化改變。且肝纖維化晚期患者存在營(yíng)養(yǎng)不良、凝血障礙及致命性肝衰竭的潛在風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)其行侵入性檢查需非常慎重。此外，肝活檢還存在合并多種并發(fā)癥及取樣錯(cuò)誤的風(fēng)險(xiǎn)，使其臨床應(yīng)用具有一定局限性[2,3]。目前Tc-99m-二亞乙基三胺-五乙酸-半乳糖基人血清白蛋白(99mTc-GSA)單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT)/CT融合成像已被常規(guī)應(yīng)用于肝切除術(shù)中，用以評(píng)估肝臟功能[4]。99mTc-GSA僅由肝臟吸收，并可與肝細(xì)胞上的去唾液酸糖蛋白特異性結(jié)合，而肝損傷患者肝細(xì)胞表面的去唾液酸糖蛋白受體數(shù)量減少，提示99mTc-GSA閃爍顯像可以用以評(píng)估肝細(xì)胞功能。本文旨在分析該技術(shù)評(píng)估肝纖維化及其嚴(yán)重程度的臨床意義。

1 資料及方法

1.1 一般資料

將2017年1月～2019年12月于荊州市中心醫(yī)院就診的124例需行肝臟活檢的患者納入研究，納入標(biāo)準(zhǔn)：①需行肝臟病理活檢的患者；②自愿參與本試驗(yàn)研究；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心、腦、腎功能不全者；②合并血液、腫瘤及自身免疫系統(tǒng)疾??；③合并大量腹水；④過度肥胖者；⑤妊娠、哺乳期女性。所有患者均在行肝臟活檢前1周內(nèi)完善SPECT/CT檢查，并在行肝臟活檢前1天抽取空腹靜脈血，對(duì)患者體內(nèi)的肝臟功能指標(biāo)進(jìn)行檢驗(yàn)。根據(jù)患者病理活檢結(jié)果，將患者分為纖維化組(n=51)及非纖維化組(n=73)。纖維化組有36例男性，15例女性，平均年齡(51.78±8.45)歲，平均BMI(24.01±2.89)kg/m2，有29例病毒性肝炎、6例酒精性肝病、11例非酒精脂肪性肝病及5例自身免疫性肝炎。兩組患者的年齡、性別等一般資料無明顯差異。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法和研究指標(biāo)

1.2.1SPECT/CT檢查

檢查儀器為Symbia T6掃描儀(德國(guó)，西門子)。所有患者行檢查前需禁食一夜，檢查時(shí)囑患者仰臥位，雙手置于頭側(cè)，在圖像采集前休息并緩慢呼吸。經(jīng)肘靜脈注射99mTc-GSA 185 MBq，20 min后使用低能量、高分辨率準(zhǔn)直儀采集SPECT數(shù)據(jù)，SPECT斷層采集矩陣為128×128，上下探頭各圍繞肝臟旋轉(zhuǎn)180°，每6°一幀，每幀采集30 s。以SPECT檢查結(jié)果定位選擇掃描范圍，確定后行CT掃描，掃描參數(shù)為：管電壓120 kV、管電流35 mA、掃描厚度3 mm，以肝臟為中心，掃描長(zhǎng)度與核醫(yī)學(xué)準(zhǔn)直器掃描范圍相同，螺距及進(jìn)床速度為系統(tǒng)自動(dòng)生成。獲得CT圖像后，使用嵌入式西門子通用平臺(tái)軟件Syngo MI工作區(qū)自動(dòng)融合SPECT和CT圖像：通過醫(yī)學(xué)數(shù)字成像和通信檢索SPECT切片數(shù)據(jù)，并將SPECT切片轉(zhuǎn)換為類似CT的數(shù)據(jù)量以融合SPECT和CT圖像。

1.2.2圖像處理

利用GI-BONE軟件(日本AZE公司產(chǎn)品)處理獲得的圖像，生成冠狀面、矢狀面及橫軸面圖像，并在肝臟橫斷面圖像上勾畫感興趣區(qū)域(region of interest，ROI)。采用LHL15評(píng)價(jià)肝纖維化區(qū)域的放射性，LHL15值是由注射99mTc-GSA 15 min后肝臟ROI的放射性計(jì)數(shù)除以心臟ROI放射性計(jì)數(shù)(H15)與肝臟ROI放射性計(jì)數(shù)(L15)之和得出的，計(jì)算公式為L(zhǎng)HL15=L15/(L15+H15)；采用SUV值評(píng)估肝臟中99mTc-GSA的積累程度，因?yàn)?9mTc-GSA僅在肝臟攝取，故采用肝臟體積對(duì)放射性活性進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，肝臟體積由VINCRNT工作站(日本FUJIFILM公司)自動(dòng)計(jì)算，公式為SUVmean=[肝感興趣體積放射性活性(Bq/mL)]/[掃描起始注射劑量(Bq)/肝體積(mL)×10]。

1.2.3實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查

采用多功能全自動(dòng)全血細(xì)胞分析儀(Sysmex XS-5000)對(duì)患者體內(nèi)的血小板計(jì)數(shù)進(jìn)行檢測(cè)；采用全自動(dòng)血凝儀(Sysmex CA-1500)對(duì)患者體內(nèi)的凝血酶原活動(dòng)度進(jìn)行檢測(cè)；采用全自動(dòng)生化分析儀(OLYMPUS AU-2700)對(duì)患者體內(nèi)的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)及 白蛋白(albumin，Alb)水平進(jìn)行檢測(cè)。

1.2.4Child-Pugh評(píng)分[5]

分值5～15分，分?jǐn)?shù)越高，肝臟儲(chǔ)備功能越差。

1.3 研究指標(biāo)

比較并分析兩組患者肝功能相關(guān)指標(biāo)；采用多因素Logistic回歸模型對(duì)影響肝纖維化的指標(biāo)進(jìn)行分析；應(yīng)用ROC曲線分析上述影響因素預(yù)測(cè)肝纖維化的診斷價(jià)值；根據(jù)患者病理結(jié)果將肝纖維化患者進(jìn)行分級(jí)，比較輕度纖維化(S0～S1級(jí))及重度纖維化(S2～S4級(jí))患者的LHL15、SUVmean及Child-Pugh評(píng)分；對(duì)SUVmean與Child-Pugh評(píng)分的相關(guān)性進(jìn)行分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 非纖維化組與纖維化組各指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較

非纖維化組患者的血小板計(jì)數(shù)、LHL15及SUVmean明顯高于纖維化組，凝血酶原活動(dòng)度明顯低于纖維化組(均P<0.05)，數(shù)據(jù)詳見表1。

表1 兩組患者肝功能相關(guān)指標(biāo)比較

2.2 預(yù)測(cè)肝纖維化因素的多因素Logistic分析

多因素Logistic分析示高血小板計(jì)數(shù)、LHL15及SUVmean是肝纖維化的保護(hù)因素(均P<0.05)，高凝血酶原活動(dòng)度是獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.495，P=0.002)，數(shù)據(jù)詳見表2。

表2 預(yù)測(cè)肝纖維化因素的多因素Logistic分析

2.3 不同指標(biāo)預(yù)測(cè)肝纖維化的診斷效能

ROC曲線顯示(圖1)，SUVmean預(yù)測(cè)肝纖維化的AUC為0.862，明顯高于LHL15、凝血酶原活動(dòng)度及血小板計(jì)數(shù)(均P<0.05)，其診斷的最佳截點(diǎn)為≤6.48，此時(shí)敏感度為87.7%，特異度為72.5%，詳見表3。

表3 不同指標(biāo)預(yù)測(cè)肝纖維化的診斷效能

圖1 不同指標(biāo)預(yù)測(cè)肝纖維化的ROC曲線

2.4 不同肝纖維化程度患者的LHL15及SUVmean比較

肝纖維化S0～S1級(jí)患者的LHL15及SUVmean明顯高于S2～S4級(jí)患者，而Child-Pugh評(píng)分明顯低于S2～S4級(jí)患者(均P<0.05)，數(shù)據(jù)詳見表4。

表4 不同肝纖維化程度患者的LHL15及SUVmean比較

2.5 SUVmean與Child-Pugh評(píng)分的相關(guān)性

SUVmean與肝纖維化程度呈明顯負(fù)相關(guān)(ρ=-0.873，P=0.000)，數(shù)據(jù)詳見圖2。

圖2 SUVmean與Child-Pugh評(píng)分的相關(guān)性

3 討論

肝纖維化是慢性肝病的標(biāo)志，其特征是細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的過度積累。盡管肝活檢是肝纖維化的診斷和分期的參考標(biāo)準(zhǔn)，但其因存在潛在傷害和疼痛、采樣變異及患者接受度較低等缺點(diǎn)，使其臨床應(yīng)用具有局限性[6]。而非侵入性指標(biāo)，如透明質(zhì)酸、龍腦酸、Ⅲ型膠原、Ⅳ型膠原是纖維化的有效標(biāo)志物，但因其缺乏肝臟特異性，故臨床應(yīng)用亦具有一定局限性[7,8]。

目前臨床常用凝血酶原活動(dòng)度、血清白蛋白等指標(biāo)對(duì)肝病患者肝臟儲(chǔ)備功能進(jìn)行評(píng)估[9]，上述指標(biāo)反映了肝臟的合成能力。在肝纖維化過程中，會(huì)出現(xiàn)較明顯的血清凝血酶原拮抗作用，導(dǎo)致患者存在出血傾向，而存在出血傾向及腹水則標(biāo)志著患者接近肝功能失代償階段。白蛋白作為體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的重要反應(yīng)指標(biāo)，其水平下降提示患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)長(zhǎng)期不良[10]?；谶@些指標(biāo)制定的Child-Pugh評(píng)分可對(duì)患者晚期肝硬化情況進(jìn)行預(yù)測(cè)，但上述指標(biāo)通常會(huì)受藥物、其他原因?qū)е碌臓I(yíng)養(yǎng)不良及膽道狹窄等因素影響，使其臨床應(yīng)用價(jià)值受到影響[11]。

SPECT/CT是一種功能強(qiáng)大的計(jì)算機(jī)成像系統(tǒng)，其可反映整體及殘余肝功能。肝功能與去唾液酸糖蛋白(ASGP)受體表達(dá)及受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用直接相關(guān)[12]。而由tech 99標(biāo)記的ASGO類似物(血清半乳糖末端糖蛋白，99mTc-GSA)與ASGP受體結(jié)合，可在Gamma Camera跟蹤下通過閃爍顯像(SPECT)進(jìn)行定量分析，可用于評(píng)估相應(yīng)的肝功能。且ASGP受體僅在肝細(xì)胞上特異性表達(dá)，故基于99mTc-GSA的SPECT/CT檢查基本不受其他因素影響，可作為評(píng)價(jià)肝功能的特異性指標(biāo)。因此，3D CT與SPECT掃描的融合圖像能夠同時(shí)顯示肝臟解剖細(xì)節(jié)及肝臟任何特定區(qū)域的功能[13]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)SUVmean是肝纖維化的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，在診斷肝纖維化方面具有較高的診斷效能，且SUVmean值與肝纖維化嚴(yán)重程度呈明顯負(fù)相關(guān)。這一結(jié)果提示SPECT/CT定量分析能有效診斷肝纖維化，并對(duì)其嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估。這是由于99mTc-GSA僅在肝臟吸收，隨著患者肝功能的不斷降低，因嚴(yán)重肝纖維化所致的功能性肝細(xì)胞數(shù)量減少，且表面的GSA受體減少，故而使99mTc-GSA在肝臟中積累下降，SUVmean值也隨之降低。因此，SUVmean不僅能有效反映患者肝纖維化程度，并能對(duì)患者肝功能進(jìn)行評(píng)估，且操作無創(chuàng)，易于為患者接受。

綜上，SPECT/CT定量分析可對(duì)患者肝纖維化發(fā)生情況及嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估，且操作簡(jiǎn)單易行。但本研究仍存在一定不足，首先是納入樣本量較小，研究因素較少，使其具有一定局限性；其次，SUVmean主要是用于評(píng)估功能正常的肝細(xì)胞，而并非直接評(píng)估肝臟纖維化嚴(yán)重程度的手段；此外，對(duì)于SUVmean值與患者遠(yuǎn)期預(yù)后的相關(guān)性，本研究并未探及，故應(yīng)進(jìn)一步對(duì)SPECT/CT技術(shù)在診斷及評(píng)估肝纖維化方面的作用進(jìn)行深入研究。