王翠娟，陸強(qiáng)，尹福在，田伊茗，王銳

（秦皇島市第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科，河北 秦皇島 066000）

目前肥胖癥在世界范圍內(nèi)流行，其中腹型肥胖與糖尿病及其一系列代謝異常關(guān)系密切。2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus,T2DM）、胰島素抵抗（insulin resistance,IR）、肥胖及心血管疾病等己逐漸被認(rèn)為是一種慢性低度炎癥疾病[1-2]。研究表明，維生素D 與肥胖、T2DM 及體內(nèi)的炎癥狀態(tài)密切相關(guān)[3-5]。膽紅素為體內(nèi)紅細(xì)胞代謝降解產(chǎn)物，分為間接膽紅素（IBIL）和直接膽紅素（DBIL）。近年來(lái)研究表明，膽紅素尤其是DBIL，是體內(nèi)一種重要的抗氧化劑和抗炎因子，在心血管疾病、糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用[6-8]。本研究擬探討糖耐量正常的腹型肥胖男性患者慢性炎癥反應(yīng)是否增強(qiáng)，是否存在糖脂代謝紊亂及血壓異常，維生素D 及慢性炎癥起何作用，及其相互關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選取2017年11月—2018年2月在秦皇島市第一醫(yī)院體檢的糖耐量正常20 ～40 歲男性為研究對(duì)象。糖耐量正常： 空腹血糖（FPG）＜5.6 mmol/L，且服糖后2 h 血糖（2 hPG）＜7.8 mmol/L。以腰圍≥90 cm 為腹型肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，分為腹型肥胖男性52 例（病例組），腰圍正常男性49 例（對(duì)照組）。排除標(biāo)準(zhǔn)： 采用葡萄糖耐量試驗(yàn)排除已知糖尿病或糖尿病前期者，肝臟疾病、膽道疾病，近期有嚴(yán)重感染，慢性腎臟疾病，合并可能影響鈣磷代謝的疾病或正在服用任何可能影響維生素D 代謝的藥物（如維生素或礦物質(zhì)補(bǔ)充劑、糖皮質(zhì)激素等）。

1.2 方法

受試者空腹8 ～10 h 測(cè)量身高、體重、收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP），由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)并認(rèn)證合格的調(diào)查員采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)方法進(jìn)行血壓及人體測(cè)量。計(jì)算體重指數(shù)（BMI），BMI=體重（kg）/身高2（m2）?？崭共裳獧z測(cè)FPG、空腹胰島素（FINS）、甘油三酯（TG）、膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、總膽紅素（TBIL）、IBIL，DBIL、膽汁酸（BA）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）等。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定25-（OH）D3。受試者5 min 內(nèi)飲300 ml 含75 g 無(wú)水葡萄糖的糖水，測(cè)2 hPG。計(jì)算穩(wěn)態(tài)胰島素評(píng)價(jià)指數(shù)（HOMA-IR），HOMA-IR=（FPG×FINS）/22.5。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示，比較用秩和檢驗(yàn)；相關(guān)性分析用Pearson 法；影響因素采用多元線性回歸分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

兩組TC、LDL、IBIL、FPG、2 hPG 比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組腰圍、BMI、SBP、DBP、TG、HDL、TBIL、DBIL、BA、CRP、FINS、TNF-α、IL-6、HOMA-IR、25-（OH）D3比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；肥胖組腰圍、BMI、SBP、DBP、TG、BA、CRP、FINS、TNF-α、IL-6、HOMAIR 較高（P＜0.05），HDL、TBIL、DBIL、25-（OH）D3較低。見(jiàn)表1。

2.2 TNF-α、IL-6 與各指標(biāo)的相關(guān)性

TNF-α 與BMI、腰圍、DBP、HOMA-IR 呈正相關(guān)（P＜0.05），與DBIL、25-（OH）D3呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。IL-6 與BMI、腰圍、HOMA-IR 呈正相關(guān)（P＜0.05），與DBIL、25-（OH）D3呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。 見(jiàn)表2。

表1 兩組臨床資料比較

2.3 IR 的影響因素

以HOMA-IR 為因變量，BMI、腰圍、DBIL、CRP、TNF-α、IL-6、25-（OH）D3為自變量，進(jìn)行多因素逐步線性回歸分析（α入=0.05，α出=0.10），結(jié)果顯示25-（OH）D3[b'=-0.183（95% CI： -0.345，-0.021）]是IR 的保護(hù)因素，IL-6[b'=0.329（95% CI： 0.175，0.483）]是IR 的危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3。

表2 TNF-α、IL-6 與各指標(biāo)的相關(guān)性

表3 IR 影響因素的多元線性回歸分析參數(shù)

3 討論

腹型肥胖是T2DM、心血管疾病及代謝綜合征的重要危險(xiǎn)因素，IR 是其主要的病理生理基礎(chǔ)[10]。在腹型肥胖引起IR 的眾多機(jī)制中[11-13]，慢性低度炎癥反應(yīng)在IR 的發(fā)生、發(fā)展起著舉足輕重的作用[14]。隨著體內(nèi)蓄積的脂肪組織增加，游離脂肪酸從體積增大的脂肪細(xì)胞中釋放入血，引起一系列的炎癥反應(yīng)。表達(dá)上調(diào)的促炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)因子TNF-α、IL-6、CRP 等，通過(guò)其下游相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)通路引起胰島素外周作用組織，如肝臟、骨骼肌、脂肪組織產(chǎn)生IR。

TNF-α 是一個(gè)脂肪來(lái)源的炎癥介質(zhì)，可以通過(guò)多種途徑導(dǎo)致IR，如TNF-α 可以誘導(dǎo)胰島素受體底物絲氨酸磷酸化，影響胰島素與其受體結(jié)合，降低葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4 水平，減少胰島素的轉(zhuǎn)運(yùn)等[15]。另外，脂肪細(xì)胞分泌的IL-6 與肥胖、血糖及IR 呈正相關(guān)，IL-6 通過(guò)減少脂肪細(xì)胞中胰島素受體β 亞基，下調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4 及胰島素受體底物表達(dá)等途徑誘導(dǎo)IR[16]。CRP可以敏感地反映機(jī)體炎癥損傷[17]。由此可知，TNF-α、IL-6、CRP 均可以反映機(jī)體的慢性炎癥狀態(tài)。本研究結(jié)果表明，糖耐量正常的腹型肥胖男性SBP、DBP、TG、BA、FINS、HOMA-IR、TNF-α、IL-6、CRP 升高，HDL 下降，說(shuō)明腹型肥胖男性即使在血糖正常的情況下，也已經(jīng)出現(xiàn)糖脂紊亂及血壓異常；炎癥指標(biāo)升高，說(shuō)明患者心血管疾病及糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加，機(jī)體處于慢性炎癥反應(yīng)增強(qiáng)狀態(tài)。BA 為體內(nèi)膽固醇代謝產(chǎn)物，其受體包括法尼醇X 受體、G 蛋白偶聯(lián)受體等，通過(guò)與受體的結(jié)合，在糖脂代謝疾病中發(fā)揮重要作用。BA 可以有效反映肝臟分泌及合成代謝狀態(tài)。本研究結(jié)果表明，糖耐量正常肥胖患者BA 較高，說(shuō)明相對(duì)于正常對(duì)照者，糖耐量正常肥胖男性患者可能已經(jīng)存在不同程度的肝臟代謝功能障礙，隨著病情進(jìn)展有可能會(huì)導(dǎo)致糖代謝異常。相關(guān)性分析顯示，IL-6與BMI、腰圍、HOMA-IR 呈正相關(guān)，與DBIL、25-（OH）D3呈負(fù)相關(guān)，TNF-α 與BMI、腰圍、DBP、HOMA-IR呈正相關(guān)，與DBIL、25-（OH）D3呈負(fù)相關(guān)，說(shuō)明機(jī)體慢性炎癥反應(yīng)水平高低與肥胖、血壓和血脂異常、維生素D、DBIL 水平及IR 有相關(guān)性。糖脂紊亂及血壓異?？杉又貦C(jī)體慢性炎癥損傷，維生素D、DBIL 可能減輕慢性炎癥反應(yīng)，且DBIL 及維生素D 水平下降可能是體內(nèi)慢性炎癥反應(yīng)增強(qiáng)的外在反映指標(biāo)。多元逐步回歸分析結(jié)果顯示，25-（OH）D3是IR 的保護(hù)因素，IL-6 是IR 的危險(xiǎn)因素，說(shuō)明在糖耐量正常腹型肥胖男性患者中，維生素D 水平下降及慢性炎癥水平升高可能是導(dǎo)致IR 的重要因素。

維生素D 不僅是葡萄糖刺激胰島素分泌及維持正常血糖水平的必需物質(zhì)，而且其水平下降與肥胖、IR 關(guān)系密切，而且維生素D 還與體內(nèi)炎癥狀態(tài)密切相關(guān)，補(bǔ)充維生素D 能明顯降低血清CRP 水平、胰島素濃度和HOMA-IR[1，4，18]。膽紅素主要分為IBIL及DBIL，其分子結(jié)構(gòu)中含有的共軛雙鍵具有清除自由基的作用，活化的氫原子通過(guò)清除氧自由基，保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損失，進(jìn)而減輕機(jī)體的慢性炎癥反應(yīng)[19-20]。而且DBIL 與其他形式的膽紅素相比，更易與靶分子結(jié)合，是膽紅素最有效的作用形式[21]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，生理情況下DBIL 是體內(nèi)重要的抗氧化劑和抗炎因子，能夠消除過(guò)氧化氫等自由基，保護(hù)機(jī)體免受氧化應(yīng)激及慢性炎癥損傷[22]。本研究中肥胖組25-（OH）D3、DBIL 水平低于對(duì)照組，且與TNF-α、IL-6 呈負(fù)相關(guān)，提示維生素D、DBIL 水平下降不僅是糖耐量正常腹型肥胖患者慢性炎癥反應(yīng)加重的危險(xiǎn)因素，而且可能是體內(nèi)慢性炎癥反應(yīng)增強(qiáng)的體現(xiàn)。另外，本研究結(jié)果也證實(shí)25-（OH）D3水平下降是IR的重要危險(xiǎn)因素，因此，筆者推測(cè)維生素D 可能通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體慢性炎癥反應(yīng)參與IR 的發(fā)生，具體機(jī)制尚需進(jìn)一步探討。

綜上所述，糖耐量正常的腹型肥胖男性已發(fā)生糖脂紊亂及血壓異常。IR、維生素D 及DBIL 水平下降，機(jī)體慢性炎癥水平增強(qiáng)，維生素D 水平下降及機(jī)體慢性炎癥反應(yīng)增強(qiáng)可能是IR 的主要原因。因此，臨床工作中對(duì)于腹型肥胖的患者，雖然其血糖水平正常，但是仍需注意血清維生素D、DBIL、BA 及炎癥指標(biāo)的檢測(cè)。本研究采取橫斷面研究方法，化驗(yàn)結(jié)果僅能反映受試者某一時(shí)間點(diǎn)的情況，樣本量較少，且未進(jìn)一步觀察補(bǔ)充維生素D 后患者各指標(biāo)的變化，因此仍需大樣本量的前贍性研究來(lái)驗(yàn)證。