高金棟 劉健 忻凌 賀明玉 韓馨悅

【摘 要】目的：基于數(shù)據(jù)挖掘方法探究類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者凝血指標(biāo)的變化及其與免疫、炎癥、代謝等指標(biāo)的相關(guān)性。方法：收集并整理2012年8月至2019年3月在安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科就診的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎住院患者的病歷資料，采用SPSS 23.0軟件對患者的凝血指標(biāo)[凝血酶原時(shí)間（PT）、部分凝血酶原時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、凝血酶時(shí)間（TT）、D-二聚體（DD）]、免疫指標(biāo)[類風(fēng)濕因子（RF）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4]、炎癥指標(biāo)[紅細(xì)胞沉降率（ESR）、抗鏈球菌溶血素“O”（ASO）、超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）]及脂代謝指標(biāo)[甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）]進(jìn)行相關(guān)性分析、Logistic回歸分析及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。結(jié)果：①共納入類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者1564例，其中DD升高者1173例（75.00%），F(xiàn)IB升高者792例（50.63%）。②相關(guān)性分析表明：DD與RF、hs-CRP、ESR、IgA、IgG、IgM、補(bǔ)體C3呈正相關(guān)（P < 0.05），與TG、TC呈負(fù)相關(guān)（P < 0.05）;FIB與RF、hs-CRP、IgA、IgM、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4呈正相關(guān)（P < 0.05），與TG呈負(fù)相關(guān)（P < 0.05）;APTT與ASO、hs-CRP、ESR、IgG呈正相關(guān)（P < 0.05），與補(bǔ)體C3、TG、TC呈負(fù)相關(guān)（P < 0.05）。③二元Logistic回歸分析得出：ESR、hs-CRP、IgA、IgG是DD升高的危險(xiǎn)因素（OR > 1）;TG、TC是APTT升高的危險(xiǎn)因素（OR > 1）;TC是PT降低的危險(xiǎn)因素（OR > 1）;hs-CRP、ESR、IgM是FIB升高的危險(xiǎn)因素（OR > 1）。④關(guān)聯(lián)規(guī)則分析：設(shè)定最小置信度為70%，最小支持度為10%，提取支持度、置信度較高的指標(biāo)。其中與DD升高關(guān)聯(lián)較高的指標(biāo)是ESR、RF、hs-CRP;與APTT升高關(guān)聯(lián)較高的指標(biāo)是ESR、RF;與FIB升高關(guān)聯(lián)較高的指標(biāo)是ESR、hs-CRP、RF。結(jié)論：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者存在高凝狀態(tài)，主要表現(xiàn)在DD、FIB、APTT升高，并與炎癥免疫脂代謝指標(biāo)密切相關(guān)，其中TG、TC、hs-CRP、ESR、IgA、IgG、IgM是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者高凝狀態(tài)的危險(xiǎn)因素。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕;數(shù)據(jù)挖掘;凝血指標(biāo);凝血-纖維系統(tǒng);相關(guān)性

【ABSTRACT】Objective：To explore the changes of coagulation indexes in patients with rheumatoid arthritis（RA）and their correlation with immune，inflammatory and metabolic indexes based on data mining method.Methods：The medical records of patients with RA in the First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine from August 2012 to March 2019 were collected and sorted out.Software 23.0 was used for correlation analysis，logistic regression analysis and association rule analysis about PT，APTT，F(xiàn)IB，TT，DD，RF，IgA，IgM，IgG，C3，C4，ESR，ASO，hs-CRP，TG and TC.Results：A total of 1564 patients with RA were included，including 1173 cases（75.00%）with increased DD and 792 cases（50.63%）with elevated FIB.② Correlation analysis showed that DD was positively correlated with RF，hs-CRP，ESR，IgA，IgG，IgM and C3（P < 0.05），and negatively correlated with TG and TC（P < 0.05）;FIB was positively correlated with RF，hs-CRP，IgA，IgM，C3，and C4（P < 0.05），and negatively correlated with TG（P < 0.05）;APTT was positively correlated with ASO，hs-CRP，ESR and IgG（P < 0.05）and negatively correlated with C3，TG and TC（P < 0.05）.③ Binary Logistic regression analysis showed that ESR，hs-CRP，IgA and IgG were the risk factors for the increase of DD（OR > 1）;TG and TC were the risk factors for the increase of APTT（OR > 1）;TC was the risk factor for the decrease of PT（OR > 1）;hs-CRP，ESR and IgM were the risk factors of elevated FIB（OR > 1）.④ Association rule analysis：set the minimum confidence level as 70% and the minimum support degree as 10%，and extract the indicators with high support and confidence.Among them，ESR，RF and hs-CRP are the indicators with high correlation with DD;ESR and RF are closely related to the increase of APTT;ESR，hs-CRP and RF are highly associated with the increase of FIB.Conclusion：There is a hypercoagulable state in patients with RA，mainly manifested in the increase of DD，F(xiàn)IB，APTT，which are closely related to inflammatory immune lipid metabolism indexes.TG，TC，hs-CRP，ESR，IgA，IgG，and IgM are the risk factors of the hypercoagulable state.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid;data mining;coagulation indicators;coagulation fiber system;correlation

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是以關(guān)節(jié)滑膜炎和血管翳形成為主要病理改變的慢性自身免疫性疾病。其發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，有研究表明，RA患者血液呈高凝狀態(tài)，與其凝血指標(biāo)的異常有密切的關(guān)系[1]。近幾年，有關(guān)凝血系統(tǒng)及抗凝系統(tǒng)失衡在RA發(fā)病過程中的作用已經(jīng)越來越受到重視[2-4]。為了探討凝血-纖維系統(tǒng)功能在RA中的意義，本文通過整理RA患者的病歷資料，分析凝血指標(biāo)與免疫、炎癥及代謝指標(biāo)的關(guān)系，為RA的治療及預(yù)后提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年8月至2019年3月在安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕科就診的RA住院患者1564例。主要選取以下指標(biāo)：凝血指標(biāo)及其相關(guān)參數(shù)，包括凝血酶原時(shí)間（PT）、部分凝血酶原時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、凝血酶時(shí)間（TT）、D-二聚體（DD）;炎癥指標(biāo)包括紅細(xì)胞沉降率（ESR）、超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、抗鏈球菌溶血素“O”（ASO）;代謝指標(biāo)包括甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）;免疫指標(biāo)包括類風(fēng)濕因子（RF）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4。

1.2 數(shù)據(jù)挖掘 凝血指標(biāo)參數(shù)及其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)正常取值定為0，異常取值定為1。包括補(bǔ)充缺失數(shù)據(jù)，剔除錯(cuò)誤數(shù)據(jù)。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析：采用SPSS Clementine 17.0中的Aprior模塊分析指標(biāo)間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，設(shè)定最小支持度為10%，最小置信度為70%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。各指標(biāo)間相關(guān)性采用Spearman分析和二元Logistic回歸分析方法。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 RA患者凝血指標(biāo)一般情況 1564例RA患者凝血指標(biāo)數(shù)值的一般情況見表1。

2.2 RA患者凝血指標(biāo)與其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相關(guān)性

分析 DD與RF、hs-CRP、ESR、IgA、IgG、IgM、補(bǔ)體C3呈正相關(guān)（P < 0.05或P < 0.01），與TG、TC呈負(fù)相關(guān)（P < 0.05或P < 0.01）;APTT與ASO、hs-CRP、ESR、IgG呈正相關(guān)（P < 0.05或P < 0.01），與補(bǔ)體C3、TG、TC呈負(fù)相關(guān)（P < 0.05或P < 0.01）;FIB與RF、hs-CRP、IgA、IgM、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4呈正相關(guān)（P < 0.05或P < 0.01），與TG呈負(fù)相關(guān)（P < 0.05或P < 0.01）。見表2。

2.3 RA患者凝血指標(biāo)參數(shù)與其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的

二元Logistic回歸分析 其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)設(shè)為自變量X，包括ASO、RF、ESR、hs-CRP、IgA、IgG、IgM、TG、TC，參數(shù)值降低和正常設(shè)為0，升高設(shè)為1。凝血指標(biāo)參數(shù)設(shè)為因變量Y，PT、APTT、TT參數(shù)值降低設(shè)為1，正常和升高設(shè)為0，DD、FIB參數(shù)值升高設(shè)為1，正常和降低設(shè)為0，所有因素同時(shí)引入二元Logistic回歸模型。分析結(jié)果提示：ESR、hs-CRP、IgA、IgG是DD升高的危險(xiǎn)因素（OR > 1）;TG、TC是APTT升高的危險(xiǎn)因素（OR > 1）;其中hs-CRP、ESR、IgM是FIB升高的危險(xiǎn)因素（OR > 1）。見表3。

2.4 RA患者凝血指標(biāo)參數(shù)與其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 設(shè)定最小置信度為70%，最小支持度為10%。經(jīng)Aprior模塊分析，DD升高與ESR、RF、hs-CRP升高相關(guān)聯(lián)的支持度均 > 20%，置信度均 > 70%，有明顯的關(guān)聯(lián)性。FIB升高與ESR、hs-CRP、RF升高相關(guān)聯(lián)的支持度均 > 20%，置信度均 > 70%，有明顯的關(guān)聯(lián)性。APTT降低與ESR、RF升高相關(guān)聯(lián)的支持度均 > 20%，置信度均 > 70%，有明顯的關(guān)聯(lián)性。TT和PT關(guān)聯(lián)規(guī)則分析均小于最小置信度與支持度，未出現(xiàn)關(guān)聯(lián)結(jié)果。見表4。

3 討 論

RA是以持續(xù)性滑膜炎和血管炎為基本病理特征的全身性自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制尚不明確。近年來，有關(guān)凝血-纖維系統(tǒng)失衡在RA發(fā)病過程中的作用越來越受到人們的重視[5]。本文以數(shù)據(jù)挖掘?yàn)榛A(chǔ)，發(fā)現(xiàn)RA患者存在凝血指標(biāo)的異常，主要表現(xiàn)為DD和FIB升高[6]。FIB是一種凝血因子，是參與凝血和止血過程的重要蛋白，其水平升高見于炎癥過程[7]。在多種炎癥因子，如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-6等異常刺激下，血管內(nèi)皮細(xì)胞被激活，組織細(xì)胞因子表達(dá)增加，從而導(dǎo)致凝血-纖維系統(tǒng)被激活，使患者體內(nèi)FIB大量沉淀，從而引起DD水平升高[8]。

而DD是交聯(lián)后纖維蛋白被纖溶酶降解的產(chǎn)物，DD含量變化可作為體內(nèi)高凝狀態(tài)的標(biāo)志物[9]。而機(jī)體脂代謝和免疫紊亂，均會(huì)不同程度地激活凝血-纖維系統(tǒng)，從而導(dǎo)致患者全身血液循環(huán)的異常[10]。APTT主要用于內(nèi)源途徑和共同途徑凝血因子缺陷的篩選，其指標(biāo)的縮短表現(xiàn)為血液呈高凝狀態(tài)。但本文研究結(jié)果顯示，APTT的延長與血液高凝狀態(tài)也有關(guān)系，與前面所述有矛盾，其機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。從表2可知，凝血指標(biāo)與免疫、炎癥、脂代謝指標(biāo)密切相關(guān)。而從表3可知，TG、TC、hs-CRP、ESR、IgA、IgG、IgM均是患者高凝狀態(tài)的危險(xiǎn)因素。所以，RA患者凝血指標(biāo)的變化與疾病的發(fā)生、發(fā)展有密切聯(lián)系，在臨床上應(yīng)多注意RA患者凝血指標(biāo)的變化。

RA屬中醫(yī)學(xué)“痹證”“痹病”范疇，臨床以關(guān)節(jié)疼痛、麻木、屈伸不利或關(guān)節(jié)腫大、僵直、肌肉萎縮或累及臟腑為常見癥狀[11]。中醫(yī)對痹病的認(rèn)識(shí)最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，《素問·痹論篇》指出：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也，其風(fēng)氣勝者為行痹，寒氣勝者為痛痹，濕氣勝者為著也?！薄八^飲食居住，為其病本?！闭J(rèn)為痹病的發(fā)生、發(fā)展與飲食情況、環(huán)境因素有關(guān)。有研究表明，凝血-纖維系統(tǒng)和凝血指標(biāo)的異常，在臨床表現(xiàn)為血液的高凝狀態(tài)，而此正是“瘀血”形成的原因。本院風(fēng)濕科學(xué)術(shù)帶頭人劉健基于長期臨床觀察、實(shí)驗(yàn)研究以及中醫(yī)理論探討[12]，認(rèn)為本病的中醫(yī)病機(jī)為脾胃虛弱、濕濁內(nèi)生、氣血不足、營衛(wèi)失調(diào)、痰瘀互結(jié)、脈絡(luò)阻滯，臨床證候多以脾虛濕盛、虛實(shí)夾雜為主。脾為生痰之源，脾虛則不能運(yùn)輸水液，水液不能布散，停留在體內(nèi)生成痰濕，加之病程日久，血行受阻，則生瘀，瘀化水，痰瘀互結(jié)，病程纏綿;痰濁、瘀血阻于關(guān)節(jié)，致關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、麻木等。所以，痰濁、瘀血影響著RA的發(fā)生、發(fā)展[13]。

綜上所述，RA患者存在高凝狀態(tài)，凝血指標(biāo)的變化可能參與RA的發(fā)生、發(fā)展，并且與炎癥、免疫、代謝指標(biāo)異常變化密切相關(guān)[14]。故在臨床上監(jiān)測RA患者凝血指標(biāo)的變化情況，對于疾病的治療和轉(zhuǎn)歸有著重要的參考價(jià)值。

參考文獻(xiàn)

[1] 童郁，盧潔，邵展.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病凝血指標(biāo)的檢測與臨床意義[J].中國衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志，2017，22（2）：299-300.

[2] 薛紅霞，崔華東，劉冬梅，等.D-二聚體及纖維蛋白原水平在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的臨床意義[J].中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，40（11）：1004-1006.

[3] 孫果，王春娥.D-二聚體水平在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的臨床意義[J].中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2016，20（41）：603-604.

[4] 汪元，劉健，張皖東，等.新風(fēng)膠囊對活動(dòng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者凝血功能相關(guān)指標(biāo)的影響[J].安徽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，32（3）：39-42.

[5] 孫英煥，李春府，陶李，等.DAS28評分和D-二聚體檢測在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的臨床意義[J].國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2017，38（16）：2269-2271.

[6] 縱瑞凱，劉健.血小板活化產(chǎn)物在RA中的作用及中藥對其干預(yù)作用的研究進(jìn)展[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，8（7）：725-726.

[7] 劉健，徐桂琴.新風(fēng)膠囊治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床療效的系統(tǒng)評價(jià)[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2011，23（6）：502.

[8] 趙曉艷，申月恒.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病凝血指標(biāo)的檢測與臨床意義[J].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)雜志，2019，6（12）：145-146.

[9] 羅勇，樊冰.聯(lián)合檢測5項(xiàng)指標(biāo)在早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷中的臨床意義[J].國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2017，38（14）：1989-1991.

[10] 董亮，李學(xué)勇，劉炬.D-二聚體與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疾病活動(dòng)的相關(guān)性及其在發(fā)病機(jī)制中的作用[J].中國臨床研究，2015，28（11）：1457-1459.

[11] 曾小威.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療及免疫分子機(jī)制研究進(jìn)展[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志，2015，29（11）：1044-1046.

[12] 張穎.劉健教授治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床經(jīng)驗(yàn)[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2018，7（11）：42-44，50.

[13] 文建庭，劉健，孫艷秋，等.健脾化濕通絡(luò)法調(diào)節(jié)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎免疫炎癥反應(yīng)的研究進(jìn)展[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2020，9（1）：67-71.

[14] 張卉，賀蓉，賀石林.炎癥與血栓形成[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2004，84（9）：784-786.

收稿日期：2020-03-23;修回日期：2020-04-29