劉晶晶　方芳

[摘要] 目的 探討鹽酸多奈哌齊片片對(duì)血管性癡呆患者簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查（Mini-mental state examination，MMSE）、日常生活活動(dòng)能力（Activities of daily living，ADL）的影響。 方法 選擇2018年4月～2019年10月在我院診斷治療的血管性癡呆患者60例為研究對(duì)象，隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，各30例。對(duì)照組給予常規(guī)治療，觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予鹽酸多奈哌齊片治療，比較治療后兩組MMSE、Barthel指數(shù)。 結(jié)果 （1）治療后，兩組治療后MMSE評(píng)分較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，觀察組MMSE評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。（2）治療后，兩組治療后Barthel評(píng)分較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，觀察組Barthel評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 鹽酸多奈哌齊片治療血管性癡呆可顯著改善患者M(jìn)MSE評(píng)分與日常生活活動(dòng)能力。

[關(guān)鍵詞] 鹽酸多奈哌齊片;血管性癡呆;簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查;日常生活活動(dòng)能力

[中圖分類號(hào)] R749.13 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-9701（2020）23-0125-04

Effect of donepezil hydrochloride tablets on MMSE and ADL in patients with vascular dementia

LIU Jingjing1， 2 ? FANG Fang1，2

1.Department of Emergency Medicine， Hangzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine， Hangzhou ? 310007， China; 2.Department of Neurology， Hangzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine， Hangzhou ? 310007， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of donepezil hydrochloride tablets on Mini-mental State Examination（MMSE） and activities of daily living（ADL） in patients with vascular dementia. Methods 60 patients with vascular dementia diagnosed and treated in the hospital from April 2018 to October 2019 were selected as study subjects， and they were randomly divided into observation group and control group， with 30 cases in each group. The control group was given conventional treatment， and the observation group was given donepezil hydrochloride tablets on the basis of conventional treatment. The MMSE and Barthel indexes of the two groups were compared after treatment. Results （1）After treatment， the MMSE score of the two groups was higher than that before treatment， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The MMSE score of the observation group was higher than that of the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. （2）After treatment， the Barthel score was higher in the two groups after treatment than that before treatment， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The Barthel score of the observation group was higher than that of the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Donepezil hydrochloride tablets can significantly improve the MMSE score and the ability of daily living in patients with vascular dementia.

[Key words] Donepezil hydrochloride tablets; Vascular dementia; Simple mental state examination; Ability of daily living

血管性癡呆（Vascular dementia，VD）是指由缺血性卒中、出血性卒中和造成記憶、認(rèn)知和行為等腦區(qū)低灌注的腦血管疾病所致的嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙綜合征。我國(guó)VD的患病率為1.1%～3.0%，年發(fā)病率在5/1000～9/1000。缺血性卒中、出血性卒中和腦缺血缺氧等原因均可導(dǎo)致腦血管性癡呆[1，2]。血管性癡呆嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。鹽酸多奈哌齊片可能通過(guò)增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)功能發(fā)揮治療作用，目前臨床上主要用于阿爾茨海默病癡呆癥狀的治療[3，4]。既往有報(bào)道鹽酸多奈哌齊治療血管性癡呆具有一定的臨床效果[5]。本研究將鹽酸多奈哌齊片用于血管性癡呆的治療，觀察其對(duì)患者M(jìn)MSE、ADL的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年4月～2019年10月在我院診斷治療的血管性癡呆患者60例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合血管性癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，輕中度癡呆者;（2）HAMD[7]（漢密爾頓抑郁量表）≤20分，排除抑郁導(dǎo)致的認(rèn)知障礙者;（3）HIS[8]（哈金斯基缺血指數(shù)，Hakinsky ischemia index）≥7分者;（4）對(duì)所用藥物不過(guò)敏者;（5）對(duì)本次研究知情同意者。排除標(biāo)準(zhǔn)[8]：（1）其他原因?qū)е碌恼J(rèn)知障礙者;（2）合并其他影響認(rèn)知功能疾病者;（3）患有精神系統(tǒng)疾病者;（4）患有影響藥物吸收疾病者;（5）合并惡性腫瘤或重要臟器功能障礙者。60例患者隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，各30例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。見(jiàn)表1。

1.2 方法

對(duì)照組給予常規(guī)治療。抗血小板治療，小劑量阿司匹林75 mg，每晚頓服（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078，規(guī)格：100 mg×30 s）;調(diào)節(jié)血脂治療，阿托伐他?。ㄝx瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H2005 1408，規(guī)格：20 mg×7 s）20 mg/次，每天1次;改善腦血管循環(huán)，尼莫地平片（山東健康藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37022779，規(guī)格：20 mg×50 s）40 mg/次，每天3次。療程3個(gè)月。

觀察組在此基礎(chǔ)上加用鹽酸多奈哌齊片（安理申，規(guī)格5 mg，衛(wèi)材（中國(guó)）藥業(yè)有限公司制造，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050978）治療。5 mg/次，每天1次，睡前口服。療程3個(gè)月。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

（1）治療3個(gè)月后進(jìn)行評(píng)價(jià)。分別于治療前及治療后采用簡(jiǎn)易智力狀況檢查法（Mini-mentalstateexamination，MMSE）量表[9]對(duì)患者認(rèn)知情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。該量表包括時(shí)間定向力（5分）、地點(diǎn)定向力（5分）、即刻記憶（3分）、注意力及計(jì)算力（5分）、延遲記憶（3分）、語(yǔ)言（9分）。共30項(xiàng)題目，每項(xiàng)回答正確得1分，回答錯(cuò)誤或答不知道為0分，量表總分范圍為0～30分。測(cè)驗(yàn)成績(jī)與文化水平密切相關(guān)，正常界值劃分標(biāo)準(zhǔn)為：文盲>17分，小學(xué)>20分，初中及以上>24分。（2）分別于治療前及治療后采用Barthel指數(shù)[10]對(duì)患者ADL進(jìn)行評(píng)價(jià)，共十個(gè)條目，總分0～100分。分?jǐn)?shù)越高則生活質(zhì)量越好。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后MMSE評(píng)分比較

兩組治療后MMSE評(píng)分較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，觀察組MMSE評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 兩組治療前后Barthel評(píng)分比較

兩組治療后Barthel評(píng)分較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，觀察組Barthel評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

缺血性卒中、出血性卒中和腦缺血缺氧等原因均可導(dǎo)致腦血管性癡呆。而高齡、吸煙、癡呆家族史、復(fù)發(fā)性卒中史和低血壓者等易患血管性癡呆。其他白質(zhì)損害、腦萎縮、高血壓、糖尿病、心肌梗死、教育程度、遺傳等也是血管性癡呆的危險(xiǎn)因素。初中患者發(fā)生癡呆的危險(xiǎn)是未發(fā)生卒中者的5.8倍，卒中后癡呆發(fā)生率為26%。缺血性腦血管病直接導(dǎo)致腦組織結(jié)構(gòu)破壞，神經(jīng)細(xì)胞缺失;各種血管病變引起腦內(nèi)與認(rèn)知、記憶相關(guān)的神經(jīng)細(xì)胞的缺血、缺氧;高血壓、動(dòng)脈硬化、高脂血癥等病因造成血管變形，導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)和功能受損[11，12]。腦組織缺血缺氧后引發(fā)四種級(jí)聯(lián)反應(yīng)，包括興奮毒性、梗死周期去極化、炎癥反應(yīng)、程序性細(xì)胞死亡，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷。血管性癡呆患者有確定的腦血管病及其相應(yīng)的癥狀及體征，有確定的癡呆癥狀，認(rèn)知和非認(rèn)知障礙，行為改變，總體智能受損，癡呆由腦血管病引起，癡呆發(fā)生于腦血管病后一段時(shí)間內(nèi)，癡呆癥狀持續(xù)足夠一定的時(shí)間長(zhǎng)度。患者主要表現(xiàn)為記憶力下降，近記憶力障礙更為明顯，計(jì)算力下降，閱讀理解能力下降，語(yǔ)言障礙，視空間障礙，歸納能力下降，日常生活能力下降，失認(rèn)、失用，精神行為改變，運(yùn)動(dòng)相關(guān)癥狀[13，14]。研究顯示，梗死部位、大小、腦萎縮、白質(zhì)改變均與血管性癡呆發(fā)病相關(guān)，與血管性癡呆關(guān)系密切的順序依次為左半球白質(zhì)病變的面積、側(cè)腦室面積、右半球白質(zhì)病變的面積、做頂葉梗死面積、腦梗死總面積?？梢?jiàn)左半球白質(zhì)病變面積對(duì)腦梗死后認(rèn)知功能的改變影響最大。磁共振顯示白質(zhì)高信號(hào)體積大于或等于顱內(nèi)體積的2%，提示有發(fā)生血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。胼胝體萎縮是血管性癡呆的重要提示指標(biāo)。胼胝體面積較腦報(bào)紙病變面積更具有病理意義。目前血管性癡呆的分子學(xué)機(jī)制還不十分明確，一般認(rèn)為與膽堿能系統(tǒng)受損、興奮性氨基酸的細(xì)胞毒性、炎性反應(yīng)、自由基毒性作用、突觸可塑性等有關(guān)。腦缺血，興奮性氨基酸突觸后膜受體NMDA受體可經(jīng)谷氨酸激活，導(dǎo)致大量Ca2+進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞，是神經(jīng)細(xì)胞鈣超載，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。在腦缺血過(guò)程中，會(huì)發(fā)生炎癥反應(yīng)，炎癥因子雖然對(duì)組織修復(fù)有利，有一定的神經(jīng)保護(hù)作用，但是過(guò)度表達(dá)，可加重腦組織受損。腦組織缺血缺氧過(guò)程中大量自由基產(chǎn)生，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞壞死或者凋亡，引起認(rèn)知功能障礙。

目前對(duì)血管性癡呆還缺乏有針對(duì)性的藥物，臨床上主要給予改善腦血流、預(yù)防腦梗死、促進(jìn)大腦等治療，達(dá)到阻止惡化、改善及緩解癥狀的目的。乙酰膽堿是中樞系統(tǒng)重要的神經(jīng)遞質(zhì)，作用于單間受體，發(fā)揮重要的作用。在神經(jīng)細(xì)胞中，乙酰膽堿由膽堿和乙酰輔酶A在膽堿乙酰移位酶的催化作用下合成，其主要作用是維持意識(shí)清醒，在學(xué)習(xí)記憶中發(fā)揮重要作用，目前認(rèn)為乙酰膽堿的含量與老年癡呆癥的癥狀改善密切相關(guān)。研究顯示，當(dāng)機(jī)體需要對(duì)新刺激進(jìn)行分析時(shí)，在學(xué)習(xí)與記憶、空間工作記憶、注意、自發(fā)運(yùn)動(dòng)和探究行為等任職活動(dòng)中，基底節(jié)前部腦膽堿能神經(jīng)元被激活，腦組織內(nèi)乙酰膽堿釋放隨之改變，提示腦內(nèi)膽堿能遞質(zhì)系統(tǒng)活動(dòng)與認(rèn)知過(guò)程密切相關(guān)。鹽酸多奈哌齊片是一種乙酰膽堿酯酶抑制劑，通過(guò)抑制乙酰膽堿酯酶的作用，減少乙酰膽堿的分解，改善癡呆患者認(rèn)知功能、記憶功能、語(yǔ)言功能、視空間功能、社會(huì)生活能力、個(gè)人生活自理能力、情感人格，減輕癡呆程度，達(dá)到治療老年癡呆的作用，是目前臨床上主要用于治療輕中度阿爾茨海默病癡呆[15，16]。鹽酸多奈哌齊就有較強(qiáng)的抑制乙酰膽堿酯酶的作用，選擇性強(qiáng)，作用時(shí)間長(zhǎng)，口服后對(duì)腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶的抑制作用具有明顯的劑量依賴性，但對(duì)心臟、小腸的乙酰膽堿酯酶卻沒(méi)有明顯的影響[17，18]。鹽酸多奈哌對(duì)腦組織內(nèi)的乙酰膽堿酯酶的抑制作用較血漿中乙酰膽堿酯酶的作用強(qiáng)，腦內(nèi)濃度是血漿濃度的6～8倍，其通過(guò)提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是大腦皮質(zhì)、基底節(jié)神經(jīng)突觸中的乙酰膽堿濃度，進(jìn)而改善患者的認(rèn)知功能。研究顯示多奈哌齊可使血流量全面增加，最明顯的區(qū)域在額葉，延緩或阻滯膽堿能神經(jīng)元變性、壞死。多奈哌齊通過(guò)調(diào)整代謝和恢復(fù)功能，防治原代神經(jīng)元損傷[19]。腦缺血后NMDA受體數(shù)量以及鈣離子內(nèi)流明顯增加，增加程度與海馬CAI區(qū)椎體神經(jīng)元死亡程度有密切關(guān)系，腦內(nèi)最重要的保護(hù)系統(tǒng)是谷胱甘肽系統(tǒng)。多奈哌齊可通過(guò)增強(qiáng)CAT、GSH·Px抗氧化酶的活性，抑制氧化反應(yīng)，進(jìn)而提高自由基清除能力，減少自由基對(duì)海馬神經(jīng)元損傷，改善學(xué)習(xí)記憶障礙。常永和等[20]研究顯示，鹽酸多奈哌齊治療老年型癡呆，可顯著改善患者M(jìn)MSE評(píng)分、ADL等，并顯著降低丙二醛水平，升高超氧化物歧化酶水平，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)。在本次研究中，觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用鹽酸多奈哌齊治療，結(jié)果顯示，患者M(jìn)MSE評(píng)分得到顯著改善，日常生活活動(dòng)能力得到顯著改善，這提示其用于血管性癡呆也具有一定的延緩疾病發(fā)展、改善癥狀的作用。在本次研究中未能對(duì)相關(guān)機(jī)制進(jìn)行研究，期待在今后的研究中，收集資料，進(jìn)一步分析。

綜上所述，鹽酸多奈哌齊片治療血管性癡呆可顯著改善患者M(jìn)MSE評(píng)分與日常生活活動(dòng)能力。

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（收稿日期：2020-01-15）