滕蓓蓓 陶月紅

【摘?要】橋本甲狀腺炎（HT）是一種自身免疫性甲狀腺疾病（AITD），在兒童AITD中居首位，容易造成兒童甲狀腺功能低下，并引發(fā)機(jī)體其他異常。目前關(guān)于兒童HT的研究相對較少，本研究對近年來兒童HT診斷與治療的新進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，為臨床決策提供參考。

【關(guān)鍵詞】兒童;橋本甲狀腺炎;診斷;治療;進(jìn)展

【中圖分類號】R725???【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A????【文章編號】1672-3783（2020）10-0251-02

橋本甲狀腺炎（hashimoto thyroiditis，HT） 是自身免疫性甲狀腺疾?。╝utoimmune thyroiddisease，AITD）的一種常見類型，又被稱為慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎（chronic lymphocytic thyroiditis），其病理特征主要為甲狀腺組織中的淋巴細(xì)胞與漿細(xì)胞廣泛浸潤。1912年，日本學(xué)者Hashimoto首次報(bào)道了這種病例。在世界范圍內(nèi)，HT發(fā)生率約為1%～2%，男女比例約為1：5～10[1]。該病在兒童AITD中居首位，是兒童繼發(fā)性甲狀腺功能低下的最主要致病原因。患兒除了有明顯的全身乏力與甲狀腺腫外，常存在其他機(jī)體方面的異常：如反應(yīng)遲鈍、面色蒼白、皮膚干燥、食納差、畏冷畏熱、注意力不集中、顏面與四肢水腫等。目前關(guān)于HT的研究對象仍然以成人為主，對于兒童HT的研究相對較少。本研究對近年來兒童HT診斷與治療的相關(guān)研究進(jìn)行總結(jié)。

1 兒童HT診斷新進(jìn)展

1.1 甲狀腺自身特異性抗體

目前報(bào)道AITD患者體內(nèi)存在10多種甲狀腺自身抗體[2]，其中甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb））、甲狀腺微粒體抗體（thyroid microsomal antibody ，TMAb）、甲狀腺球蛋白抗體（?thyroglobulin antibody，TGAb）、促甲狀腺激素受體抗體（?thyrotropin receptor antibody，TRAb）是臨床上使用最多的常規(guī)檢測指標(biāo)。在HT甲狀腺功能亢進(jìn)與減退期內(nèi)，四種抗體均呈現(xiàn)持續(xù)陽性的狀態(tài)，因此，對甲狀腺自身抗體的檢測是HT診斷與治療隨訪監(jiān)測的重要指標(biāo)。HT患者的TPOAb、TGAb、TMAb、TRAb陽性率均顯著高于健康人群[3]。研究顯示，TGAb對于HT的診斷靈敏度、特異度與符合率可達(dá)到44.00%、85.71%、49.12%，TMAb分別可達(dá)64.00%、42.86%、61.40%，TPOAb可達(dá)到94.00%、42.86%、87.72%，根據(jù)具體情況，可選擇合適的抗體進(jìn)行檢測診斷，疾病篩查適合選擇靈敏度最高的TPOAb，臨床診斷時(shí)則需要選擇特異度最高的TGAb[4]。HT患兒也存在不同程度的甲狀腺腫、甲狀腺功能減退等癥狀[5]。在診斷兒童HT時(shí)，也可將四種抗體作為重要參考指標(biāo)。

1.2細(xì)胞因子

AITD的具體發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚，但甲狀腺遭受自身免疫攻擊的機(jī)制復(fù)雜，且包含多方面的因素，如環(huán)境、遺傳易感性、免疫作用等，在諸多因素作用中，免疫作用不可忽視。AITD的發(fā)病基礎(chǔ)主要有兩個(gè)方面：一方面是甲狀腺自身抗體的產(chǎn)生，另一方面表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞對甲狀腺的浸潤。AITD多隱匿起病，無明顯臨床癥狀，抗甲狀腺抗體陽性的AITD更為常見。因此，尋找特定的細(xì)胞因子，為AITD的早診斷、早干預(yù)提供理論基礎(chǔ)，避免嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生尤其重要。一項(xiàng)對難治性GD的研究，運(yùn)用蛋白芯片對細(xì)胞因子進(jìn)行篩選，表明GD的嚴(yán)重程度與幾種細(xì)胞因子的異常表達(dá)和分泌有關(guān)，提示其可能是疾病預(yù)后的潛在生物學(xué)標(biāo)志物和預(yù)測因子。T細(xì)胞鑒定顯示所有類型的AITD患者T輔助細(xì)胞中Thl細(xì)胞和Th2細(xì)胞兩種亞型都參與其發(fā)病。1細(xì)胞免疫：機(jī)體產(chǎn)生干擾素（IFN-V）、B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（Bc1-2）、白介素（IL-1β）、?腫瘤壞死因子（?TNF-a）等細(xì)胞因子參與誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，破壞甲狀腺組織.2.體液免疫： TPO 可通過抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（Antibody dependent cell mediated cytotoxicity?ADCC?）和補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（Complement mediated cytotoxicity）破壞甲狀腺組織，在本病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。雖然目前沒有明確的證據(jù)能證明TgAb可直接破壞甲狀腺組織，但高滴度的TgAb對本病的診斷有重要意義。其他抗體如TRAb也可損傷甲狀腺。影響其功能。伴有其他自身免疫?。喝?型糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、艾迪森病等，其致病相關(guān)的自身免疫因素也可對甲狀腺組織產(chǎn)生免疫攻擊。這些血清標(biāo)志物研究，可進(jìn)一步明確免疫細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子在AITD的作用機(jī)制，為其靶向治療提供理論基礎(chǔ)。

1.3超聲輔助檢查

1.3.1 超聲回聲

HT超聲主要表現(xiàn)為甲狀腺彌漫性腫大、實(shí)質(zhì)回聲彌漫性減低以及峽部增厚，部分呈現(xiàn)條索狀高回聲，網(wǎng)格樣回聲，多數(shù)患者甲狀腺上動脈流速增加，少數(shù)患者流速減低。病變早期時(shí)彩色血流信號增加，顯示為火海征，病程遷延或病變晚期時(shí)，甲狀腺體積萎縮變小，血供降低。采用普通超聲診斷HT時(shí)，能夠獲得較高的靈敏度，但特異度不足，聯(lián)合使用超聲表現(xiàn)與甲狀腺自身抗體進(jìn)行檢測時(shí)，更有助于準(zhǔn)確診斷[6]。但當(dāng)腺體內(nèi)出現(xiàn)網(wǎng)格改變時(shí)，表明存在彌漫性淋巴細(xì)胞浸潤及廣泛纖維組織增生，大量甲狀腺濾泡破壞消失，此時(shí)甲狀腺功能減低，使TSH水平顯著升高;但單純的回聲分布不均患者因組織纖維化程度較低，僅有部分甲狀腺濾泡消失，其余正常的甲狀腺濾泡仍能夠代償，因此，TSH水平處于正常范圍內(nèi)。因此，根據(jù)超聲回聲改變也能夠?qū)T患者的甲狀腺淋巴細(xì)胞浸潤范圍、組織纖維化程度進(jìn)行一定的評估，可作為HT合并臨床甲減或亞甲減的一個(gè)重要參考指標(biāo)[7]。

近年來，國內(nèi)外研究對成人頸部 Ⅵ 區(qū)淋巴結(jié)在HT患者中的鑒別診斷進(jìn)行了分析，表明有一定價(jià)值。頸部 Ⅳ 區(qū)與 Ⅵ 區(qū)是甲狀腺淋巴回流的主要區(qū)域， Ⅵ 區(qū)主要由喉前、頸部氣管前與氣管旁群組成，HT患兒 Ⅵ 區(qū)淋巴結(jié)處于甲狀腺下極下方、氣管前方與兩側(cè)者居多，達(dá)到86.8%，以該區(qū)淋巴結(jié)診斷兒童HT時(shí)，靈敏度與特異度分別可達(dá)到86.8%與87.5%，但該方法仍然需要大樣本量、分階段的深入考察研究[8]。

美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）將頸部淋巴結(jié)分為七個(gè)區(qū)（見圖1）

I區(qū)：頦下和下頜下淋巴結(jié)（下頜骨-舌骨）;

II區(qū)：頸內(nèi)靜脈上組淋巴結(jié)（顱底-舌骨）;

III區(qū)：頸內(nèi)靜脈中組淋巴結(jié)（舌骨-甲狀軟骨）;

IV區(qū)：頸內(nèi)靜脈下組淋巴結(jié)（甲狀軟骨-鎖骨）;

V區(qū)：頸后三角淋巴結(jié)（胸鎖乳突肌-斜方肌）;

VI區(qū)：頸前中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)（舌骨-胸骨上）;

VII區(qū)：上縱隔淋巴結(jié)（胸骨以下）。

1.3.2 超聲彈性成像技術(shù)

剪切波彈性成像技術(shù)（SWE）是新一代的超聲彈性成像技術(shù)，能夠定量分析組織硬度。在檢查HT患者時(shí)，多呈現(xiàn)為綠色為主、藍(lán)、綠、黃相間的圖像，黃色多為淡黃色，SWE彈性值要高于健康者。由于HT主要病理變化以甲狀腺組織中的彌漫性淋巴細(xì)胞與漿細(xì)胞浸潤為主，形成了淋巴小結(jié)，早期會有部分濾泡喪失，濾泡腔內(nèi)有較多膠質(zhì)成分，病變發(fā)展會使濾泡逐漸變小、萎縮，濾泡腔內(nèi)膠質(zhì)成分減少，上皮細(xì)胞發(fā)生嗜酸性改變，間質(zhì)內(nèi)有纖維組織增生，形成間隔，纖維化程度較輕，有明顯的淋巴細(xì)胞浸潤情況。診斷HT時(shí)，以65.56kPa為臨界點(diǎn)，其靈敏度可達(dá)88.9%，特異度達(dá)91.4%[9]。

采用剪切彈性楊氏模量值還能夠進(jìn)一步對不同甲狀腺功能的HT患者進(jìn)行進(jìn)一步分析，HT臨床甲減、HT亞臨床甲減、HT甲狀腺功能正常、HT甲亢患者，以及健康人群的甲狀腺組織楊氏模量值存在遞減的趨勢，從30.80遞減至15.76kPa，各組間模量值有顯著的差異，且HT甲狀腺組織的楊氏模量值與血清TMAb滴度、甲狀腺峽部厚度有弱相關(guān)性，與TGAb滴度無相關(guān)性。TMAb可能是晚期適應(yīng)性免疫應(yīng)答特征，與甲狀腺間質(zhì)的淋巴細(xì)胞浸潤、甲狀腺功能的損傷有密切的關(guān)系，進(jìn)而與甲狀腺組織纖維化存在著密切的關(guān)系，因此，TMAb與甲狀腺組織的楊氏模量值也存在弱相關(guān)性;TGAb則可能是早期免疫應(yīng)答的反映，但在HT早期，甲狀腺組織無纖維化現(xiàn)象，因此TGAb與楊氏模量值也無相關(guān)性。研究表明，SWE技術(shù)能夠?qū)谞钕俳M織楊氏模量值進(jìn)行定量分析，實(shí)現(xiàn)甲狀腺組織硬度的無他、有效、可靠檢測，可間接對HT甲狀腺功能狀態(tài)以及病程進(jìn)展來進(jìn)行綜合性評估，但該方法需要多中心、大樣本、前瞻性的研究，從而使臨床診斷有更可靠有效的定量分析依據(jù)[10]。

彈性應(yīng)變指數(shù)（Strain Index，ESI）是超聲診斷的一個(gè)新方法，采用彈性成像對HT進(jìn)行診斷，靈敏度可達(dá)92.1%，選擇SI為0.31作為最佳臨界值時(shí)，特異性可達(dá)到66%，是目前診斷兒童HT的一種非常有前途的客觀、可計(jì)算的方法，尤其對于中晚期組織硬化HT患者，其診斷靈敏度與特異度更高[11]。

2 兒童HT的鑒別診斷

1）單純性甲狀腺腫：此病甲狀腺會廣泛性腫大，其質(zhì)地較軟，表面光滑，甲狀腺功能性基本正常。

2）萎縮性自身免疫性甲狀腺炎：阻滯型抗促甲狀腺激素（TSH）抗體會導(dǎo)致該疾病發(fā)生，也可以是自身免疫性多內(nèi)分泌腺體功能低下的一部分，甲狀腺未見腫大，病理活檢見甲狀腺細(xì)胞廣泛性萎縮。

3） Graves?。篐T甲亢可有高代謝的表現(xiàn)，但癥狀比較輕微，TPOAb和TGAb抗體滴度明顯升高，T3T4輕度升高，Graves病多伴有脛骨前黏液性水腫或甲狀腺四肢病之一者和（或）TRAb陽性。TPOAb和TGAb抗體滴度較低。HT甲亢時(shí)放射性核素顯像示甲狀腺組織密度不均，呈不規(guī)則的濃集、稀疏，Graves病時(shí)呈均勻放射性濃集區(qū)。必要時(shí)細(xì)針抽吸甲狀腺組織活檢確診。

4）其他甲狀腺炎：①亞急性甲狀腺炎：常有前驅(qū)感染病史，甲狀腺局部疼痛、觸痛、發(fā)熱，常有疲勞、食欲減低、肌痛、關(guān)節(jié)痛等。實(shí)驗(yàn)室檢查白細(xì)胞升高、血沉增快，C反應(yīng)蛋白升高。甲狀腺功能在不同病程階段可有持續(xù)性改變，抗體陰性或呈低滴度。②急性化膿性甲狀腺炎：發(fā)熱，甲狀腺局部紅、腫、熱、痛，血白細(xì)胞增高，甲狀腺功能無改變。

3 兒童HT的治療新進(jìn)展

3.1甲減患兒的甲狀腺素替代治療

HT伴甲減時(shí)首選左旋甲狀腺素鈉（L-T4）來進(jìn)行替代治療。1）治療目標(biāo)：甲減臨床癥狀、體征消失，TSH控制到0.5-2mIU/L，F(xiàn)T4控制到正常上限。一般需要終身替代，也有少數(shù)自發(fā)緩解病例。也有學(xué)者認(rèn)為在使用L-T4等甲狀腺素治療HT患兒時(shí)，并非需要終身堅(jiān)持使用，當(dāng)TSH水平降到10U/L以下時(shí)，即可停止用藥[13]。2）用法用量：初始劑量根據(jù)年齡、標(biāo)準(zhǔn)體重計(jì)算（見表1）。用藥5-6周，血藥濃度可達(dá)理想水平，按照生化檢測指標(biāo)和臨床表現(xiàn)，遵循個(gè)體化用藥原則。建議飯前20分鐘，每天1次口服。與其他藥物的服用間隔4小時(shí)以上，防止有些藥物和食物影響L-T4的吸收和代謝。

但其在甲狀腺功能正常的HT兒童中的治療使用仍然是一個(gè)有爭議的話題，一項(xiàng)前瞻性研究顯示，L-T4對于血清甲狀腺抗體無影響，能夠降低HT正常甲狀腺功能兒童的甲狀腺體積，但其使用時(shí)間有限，在使用后30個(gè)月后，可能不會再有作用，但仍需進(jìn)一步深入研究[12]。。

3.2 亞臨床甲減患兒的治療

兒童青少年TSH值>10mIU/L仍推薦L-T4替代治療。替代治療中要定期監(jiān)測血清TSH和T4水平，防止用藥過量。對TSH值4-10mIU/L伴TPOAb陽性患者，需密切觀察TSH數(shù)值變化，這些患者很容易發(fā)展為臨床甲減。

3.3 HT伴甲亢患兒

一般來說，不用抗甲狀腺藥物治療，特別是HT伴一過性的甲亢患兒。為控制甲亢患兒的癥狀，給B受體阻滯劑（如普萘洛爾），1個(gè)月后根據(jù)病情和心率情況等，逐漸減量或停藥。個(gè)別甲亢癥狀不能控制者，可以適當(dāng)應(yīng)用小劑量抗甲狀腺藥物，臨床根據(jù)甲狀腺功能情況及時(shí)減量，直至停藥，以免導(dǎo)致嚴(yán)重甲減。

3.4 維生素D治療

維生素D缺乏與HT有關(guān)，甲狀腺功能減退本身可能引發(fā)維生素D吸收代謝不良，進(jìn)而導(dǎo)致維生素D缺乏，兒童HT患者在診斷時(shí)存在維生素D水平較低的現(xiàn)象，經(jīng)甲狀腺治療后會進(jìn)一步降低維生素D水平，因此，在篩查、治療HT患兒時(shí)，需要注意治療或補(bǔ)充維生素D[14]。但維生素D對于兒童HT的作用仍然存在爭議，有研究顯示，采用維生素D對HT患兒進(jìn)行干預(yù)后，顯示其抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）水平、抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、甲狀腺體積均有顯著性的下降，表明維生素D對于兒童HT有治療作用[15]。

3.5 中西醫(yī)結(jié)合治療

有一項(xiàng)研究探討了中西醫(yī)結(jié)合治療對兒童HT合并甲減的治療價(jià)值，在使用了歐曲克片后，加用柴胡舒甘治療，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組療效更為顯著，TSH水平降低更為明顯，安全系數(shù)也顯著提高，取得了更好的臨床療效與安全性[16]。

3.6其他治療：免疫調(diào)節(jié)輔助治療，如常見的生物抑制劑，以白細(xì)胞介素、干擾素、單抗、IL-10基因療法等比較常見，部分還有環(huán)孢素A、糖皮質(zhì)激素類免疫抑制治療。

3.7相關(guān)疾病患兒的監(jiān)測 生長期的患兒開始治療后每4-6周監(jiān)測甲狀腺功能、生長發(fā)育以及性發(fā)有狀況，根據(jù)結(jié)果調(diào)整L-T4劑量，直至達(dá)到終身高。達(dá)終身高后可每年監(jiān)測1次。由于HT可能造成永久性甲減，應(yīng)定期監(jiān)測甲狀腺功能。若血清TSH超過正常值的2倍，而FT4水平在正常范圍，則提示可能有間斷性漏服藥的情況。

4 結(jié)語

關(guān)于兒童HT的研究目前較為缺乏，尤其是關(guān)于兒童HT治療的專門研究，部分成人HT能夠使用的治療方法，對于兒童HT可能存在無效或安全性不足的問題，導(dǎo)致兒童HT治療仍然缺乏較有效的手段。為提高兒童HT的臨床診療質(zhì)量，需要醫(yī)學(xué)研究者加大對兒童HT診斷、治療的相關(guān)研究，從而為臨床提供更多有效依據(jù)。

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