劉珊珊，趙 晨，周鮮穎，馬養(yǎng)民

(1.陜西科技大學 化學與化工學院,陜西 西安 710021；2.陜西科技大學 陜西省輕化工助劑重點實驗室,陜西 西安 710021)

0 引言

7-氮雜吲哚骨架存在于天然產物Variolin衍生物的核心結構單元中，是很多藥物分子的重要亞結構，具有抑制多種蛋白酶活性的功效，在抗組胺、抗多巴胺、抗菌、抗腫瘤等方面顯示出潛在的藥用價值[1,2].C3芳基化是合成Variolin B分子的重要步驟(如圖1所示)，以往的研究多是通過Suzuki或Stille偶聯(lián)反應完成這一關鍵步驟的合成[3].而對底物的預先官能化成為實現(xiàn)這一反應必不可少的一步，不僅增加了合成成本，也會引入難以去除的雜質.因此，開發(fā)原子經濟的合成路線實現(xiàn)這一反應成為化學家和藥物學家追逐的目標.

圖1 Variolin B的逆合成分析

近年來，7-氮雜吲哚選擇性的官能化反應研究取得了一定的進展[4-9].早在2006年，Kerr等[10]在7-氮雜吲哚的C6位引入三氟甲磺?；ㄟ^Pd催化的偶聯(lián)反應分別在目標位點實現(xiàn)了甲基化、芳基化、炔基化和?；D化.2016年，Das課題組研究了室溫條件下7-氮雜吲哚在Pd催化下其C3位選擇性的烯基化反應，在所有49個反應實例中，作者得到了高達85%的分離產率，值得注意的是，該反應全部發(fā)生在底物的C3位，表現(xiàn)出了極高的區(qū)域選擇性[11].隨后，該課題組以3-鹵代-7-氮雜吲哚為底物，首次報道了以CHCl3為羰基源的7-氮雜吲哚酰胺化反應[12].最近，李帥帥等[13]系統(tǒng)地研究了Rh催化的7-氮雜吲哚串聯(lián)環(huán)化反應，以30%～99%的收率合成了一系列7-氮雜吲哚衍生物，并說明該過程是由炔基化反應和隨后的分子內C-H環(huán)化共同作用直接構建C-C鍵.

盡管目前關于7-氮雜吲哚骨架的修飾已經取得突破性進展，但引入芳基的方法依然較少.如圖2所示，2009年，F(xiàn)agnou等[14]報道了7-氮雜吲哚的選擇性芳基化反應，作者以Pd(OAc)2為催化劑，首先通過N-甲基-7-氮雜吲哚與碘苯的反應，選擇性地實現(xiàn)C2的直接芳基化反應；當作者引入N-O作為導向基團時，反應的區(qū)域選擇性發(fā)生了轉變，成功實現(xiàn)了C6選擇性芳基化反應.2013年，Kannaboina等[15]以85%的產率實現(xiàn)了室溫下Pd催化的N-甲基-7-氮雜吲哚與芳基硼酸的C2芳基化反應，繼而以3-碘-5-溴-7-氮雜吲哚為起始物，通過與芳基硼酸的兩次Suzuki偶聯(lián)反應合成C2、C3及C5位多芳基取代的7-氮雜吲哚衍生物.最近，Kannaboina課題組[16]又報道了一例以5-溴-6-氯-3碘-7-氮雜吲哚為起始原料，通過多次Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應實現(xiàn)了7-氮雜吲哚C2、C3、C5及C6位的連續(xù)芳基化反應.在這些有限的報道中，不僅需要引入氮保護基團，而且大多需要預先在7-氮雜吲哚環(huán)引入官能化基團，如鹵素、三氟甲磺?；?，進而實現(xiàn)其選擇性地芳基化反應.截至目前為止，僅有兩例鈀催化的直接芳基化報道，均生成C2芳基化產物.因此，本文設計了更為簡潔的3位取代的7-氮雜吲哚的芳基化合成路線.從未保護的7-氮雜吲哚出發(fā)，通過鈀催化下與芳基硼酸的偶聯(lián)，實現(xiàn)C3位直接芳基化反應.

圖2 鈀催化的7-氮雜吲哚芳基化反應

1 實驗部分

1.1 儀器和試劑

1.1.1 主要試劑

苯硼酸，三氟乙酸，甲苯，二甲基乙酰胺，均三甲苯，Cs2CO3(碳酸銫)，Cu(OAc)2(醋酸銅)，AgOAc(醋酸銀)，Pd(OAc)2(醋酸鈀)，Pd(TFA)2(三氟乙酸鈀)，1,10-phen(1,10-鄰菲咯啉).以上試劑均購買自上海薩恩化學技術有限公司；200～300目柱層析用硅膠，青島海洋化工廠.

1.1.2 主要儀器

AVANCE III 400 MHz型核磁共振儀，德國Bruker公司；Impact HD Q-TOF 型高分辨質譜儀，德國Bruker公司；RE-52A旋轉蒸發(fā)儀，上海亞榮科技有限公司；MS-H-Pro+型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，大龍興創(chuàng)實驗儀器有限公司.

1.2 實驗方法

在15 mL密封管中依次加入7-氮雜吲哚(59.1 mg，0.5 mmol)，苯硼酸類化合物(1 mmol)，Pd(OAc)2(33.7 mg，0.15 mmol)，Cu(OTf)2(361.7 mg，1 mmol)，配體(0.2 mmol)，CF3CO2H(85.7 mg,0.75 mmol)，2.5 mL溶劑，100 ℃下攪拌反應24 h，待反應結束后冷卻至室溫,用飽和氯化銨水溶液與二氯甲烷萃取三次，得到的有機相用無水硫酸鎂干燥，真空旋干，再通過硅膠柱色譜分離得到最終相應的C3位芳基化的7-氮雜吲哚產物.

產品的表征數(shù)據(jù)如下：

3-(3-氟苯基)-7-氮雜吲哚(3a).無色油狀1H NMR(400 MHz,Chloroform-d):δ12.80(s,1H),8.36(s,1H),8.01(d,J=7.7 Hz,1H),7.68(dd,J=23.0,8.7 Hz,2H),7.51(d,J=6.2 Hz,1H),7.21～7.07(m,2H),6.84(s,1H).13C NMR(100 MHz,Chloroform-d):δ163.5,149.4,142.1,138.7,128.3,127.5,123.3,121.8,118.2,117.2,115.9,115.1,112.5 ppm.HRESI-MS:[M+H]+Calcd.for C13H10FN2213.082 3;Found 213.082 5.

3-苯基-7-氮雜吲哚(3b).無色油狀(65.1 mg，產率67%).1H NMR(400 MHz,Chloroform-d):δ12.53(s,1H),8.34(d,J=5.7 Hz,1H),8.00(dd,J=7.8,1.3 Hz,1H),7.93(d,J=7.3 Hz,2H),7.55(t,J=7.7 Hz,2H),7.43(t,J=7.4 Hz,1H),7.14(dd,J=7.8,4.8 Hz,1H),6.83(s,1H).13C NMR(100 MHz,Chloroform-d):δ150.1,140.4,129.3,128.7,127.5,123.6,119.2,117.2,116.2,115.9,114.1 ppm.HRESI-MS:[M+H]+Calcd.for C13H10N2195.091 7;Found 195.091 6.

3-(4-氯苯基)-7-氮雜吲哚(3c).黃色油狀(68.7 mg，產率60%).1H NMR(400 MHz，Chloroform-d):δ12.42(s,1H),8.34(d,J=4.8 Hz,1H),7.98(dd,J=9.3 Hz,2H),7.76(d,J=8.6 Hz,2H),7.75(s,1H),7.14(s,1H),6.55(s,1H).13C NMR (100 MHz,Chloroform-d):δ149.1,142.4,138.7,129.3,128.9,128.3,123.6,118.2,117.2,115.9,112.1 ppm.HRESI-MS:[M+H]+Calcd.for C13H10ClN2229.052 7;Found 229.052 6.

3-(4-氟苯基)-7-氮雜吲哚(3d).黃色油狀(75.3 mg，產率71%).1H NMR(400 MHz，Chloroform-d):δ12.82(s,1H),8.36(d,J=4.7 Hz,1H),7.94(dd,J=8.3 Hz,2H),7.76(d,J= 9.6 Hz,2H),7.71(s,1H),7.14(s,1H),6.85(s,1H).13C NMR (100 MHz,Chloroform-d):δ160.4,149.1,142.4,138.7,129.3,128.9,123.6,118.2,117.2,115.9,112.1 ppm.HRESI-MS:[M+H]+Calcd.for C13H10FN2213.082 3;Found 213.082 3.

3-(4-甲苯基)-7-氮雜吲哚(3e).無色油狀(55.2 mg，產率53%).1H NMR(400 MHz，Chloroform-d):δ12.52(s,1H),8.35(d,J=4.7 Hz,1H),7.91(dd,J=8.0 Hz,2H),7.78(d,J=9.4 Hz,2H),7.33(m,1H),7.13(m,1H),6.92(s,1H),2.34(s,3H) ppm.13C NMR(100 MHz,Chloroform-d):δ149.1,142.4,138.7,131.7,128.9,123.6,122.5,118.2,117.2,115.9,114.6,21.3 ppm.HRESI-MS:[M+H]+Calcd.for C13H10FN2209.107 3;Found 209.107 5.

3-(2-甲苯基)-7-氮雜吲哚(3f).無色油狀(59.3 mg，產率57%).1H NMR(400 MHz，Chloroform-d):δ12.47(s,1H),8.31(d,J=4.7 Hz,1H),7.92(dd,J=8.5 Hz,1H),7.76(d,J=9.0 Hz,1H),7.40(d,J=9.2 Hz,1H),7.35～7.33(m,2H),7.15(m,1H),6.87(s,1H),2.23(s,3H)ppm.13C NMR(100 MHz,Chloroform-d):δ147.8,141.4,139.2,137.6,131.7,128.9,125.6,124.5,119.2,118.2,117.8,115.9,105.6,27.1 ppm.HRESI-MS:[M+H]+Calcd.for C13H10FN2209.107 3;Found 209.107 4.

3-(4-甲氧基苯基)-7-氮雜吲哚(3g).黃色油狀(59.4 mg，產率53%).1H NMR(400 MHz，Chloroform-d):δ12.61(s,1H),8.39(d,J=4.4 Hz,1H),7.94(dd,J=8.3 Hz,2H),7.76(d,J=9.6 Hz,2H),7.33(m,1H),7.15(m,1H),6.87(s,1H),3.87(s,3H) ppm.13C NMR(100 MHz,Chloroform-d):δ147.8,141.4,137.6,131.7,128.9,125.6,124.5,119.2,118.2,115.9,105.6,57.3 ppm.HRESI-MS:[M+H]+Calcd.for C14H13N2O 225.102 2;Found 225.102 2.

3-(4-四氟苯基)-N-苯基-7-氮雜吲哚(3h).無色油狀(119.7 mg，產率83%).1H NMR(400 MHz，Chloroform-d):δ8.31 (d,J=4.5 Hz,1H),7.92(dd,J=8.0 Hz,1H),7.56(d,J=7.3 Hz,2H) ,7.50(d,J=7.3 Hz,2H),7.38(t,J=7.4 Hz,1H)7.30(d,J=8.2 Hz,2H),7.20(s,1H),7.15(m,2H),6.87(s,1H),5.54(s,2H)ppm.13C NMR(100 MHz,Chloroform-d):δ162.9,148.0,142.4,137.6,130.7,129.3,128.3,122.9,125.6,121.5,120.7,119.2,116.8,115.9 ppm.HRESI-MS:[M+H]+Calcd.for C19H14FN2289.113 6;Found 289.113 5.

3-(4-四氟苯基)-N-芐基-7-氮雜吲哚(3i).黃色油狀(133 mg，產率88%).1H NMR(400 MHz，Chloroform-d):δ8.30(d,J=4.9 Hz,1H),8.00(dd,J=8.0 Hz,1H),7.66(d,J=7.3 Hz,2H),7.58(t,J=7.4 Hz,1H),7.50(d,J=7.3 Hz,2H),7.40(d,J=9.2 Hz,2H),7.20(s,1H),7.15(m,2H),6.87(s,1H)ppm.13C NMR(100 MHz,Chloroform-d):δ162.9,148.0,142.4,137.6,130.7,129.3,128.3,122.9,125.6,121.5,120.7,119.2,116.8,115.9 ppm.HRESI-MS:[M+H]+Calcd.for C20H16FN2303.129 2;Found 303.129 3.

2 結果與討論

2.1 條件優(yōu)化

最初，本文選取7-氮雜吲哚(0.5 mmol)，3-氟苯硼酸(1.0 mmol)作為7-氮雜吲哚C3位芳基化反應的模板底物，對反應各因素進行了篩選.結果，如圖3和表1所示.當溶劑為NMP時，反應產率位35%；溶劑為DMA時，反應產率為43%；溶劑為PhCH3時，產率為40%；溶劑為均三甲苯時，產率為55%.相比之下，溶劑為均三甲苯時反應的產率最高.接下來分別對反應的氧化劑以及配體進行了考察，結果顯示，當以PhI(OAc)2或AgOAc為氧化劑時，產率均有下降.以1,1′-雙二苯基膦二茂鐵(dppf)為配體，產率無明顯提高.令人高興的是，1,10-phen作為配體時，反應的產率最高達到67%.

表1 反應條件篩選

圖3 Pd催化的7-氮雜吲哚3位芳基化反應

最后，對反應的催化劑、添加劑和反應溫度進行篩選，催化劑為Pd(OAc)2，反應溫度為100 ℃時，反應條件最優(yōu).考慮到堿性條件對轉金屬過程有利，本文在反應體系中添加堿，產率卻大幅下降，當沒有三氟乙酸時，產率也有明顯下降，結果表明三氟乙酸對反應產率影響很大，本文考慮可能是由于酸性環(huán)境利于提高金屬催化劑的親電性和中間體的活性.因此，根據(jù)初步的反應條件探索，本文確定了反應的較優(yōu)條件為氧化劑為Cu(OTf)2(2.0 equiv)，催化劑為Pd(OAc)2(0.3 equiv)，配體為1,10-phen(0.4 equiv)，添加劑為CF3CO2H(3.0 equiv)，反應時間為24 h，反應溫度在100 ℃，溶劑為均三甲苯(2.5 mL).

2.2 底物拓展

確定了最優(yōu)條件后，本文進行了底物拓展(如圖4所示).在實驗過程中，本文發(fā)現(xiàn)底物的電子效應對產率影響較大，而取代基的位置對反應影響可以忽略不計.帶有-F、-Cl基團的苯硼酸類化合物與7-氮雜吲哚反應后，產率普遍高于帶有甲基、甲氧基的苯硼酸類化合物，可能是有-F、-Cl基團的拉電子效應，更有利于苯硼酸類化合物中C-B鍵的斷裂，進而在金屬鈀的催化作用下與7-氮雜吲哚中的C3位發(fā)生芳基化反應；而7-氮雜吲哚N1位取代的化合物與3-氟苯硼酸反應后，產率也普遍高于7-氮雜吲哚與3-氟苯硼酸反應，可能是7-氮雜吲哚N1位有取代基存在時，可能避免由于N原子與金屬配位引起的部分催化劑失活.綜上所述，供電子取代基效果明顯優(yōu)于拉電子取代基，因此本文推斷反應過程可能會經歷親電金屬化步驟，優(yōu)先在親核性最強的C3位進行.

圖4 鈀催化下7-氮雜吲哚的C3位芳基取代產物的合成

2.3 可能的反應機理

根據(jù)前期報道[17]，本文推測首先配體與Pd(OAc)2作用，生成Pd配合物，通過脫去一分子AcOH使7-氮雜吲哚的C3-H鍵活化，并生成活性中間體II，接著與苯硼酸類化合物通過轉金屬過程發(fā)生親電金屬化反應，失去另一份子醋酸根.最后，鈀物種III還原消除得到7-氮雜吲哚C3位芳基化產物和零價鈀IV.該金屬物種在氧化劑的作用下，實現(xiàn)催化劑的再生，構成了催化循環(huán)(如圖5所示).在本反應中Cu(OTf)2在該催化循環(huán)中扮演氧化劑角色，1,10-phen作為配體參與循環(huán)，添加劑提供了催化劑再生的醋酸根離子，三者相互作用下，使得反應原料簡單，產物易于純化.

圖5 可能的反應機理

3 結論

本文開發(fā)了一種鈀催化的7-氮雜吲哚C3芳基化的方法，該方法原料廉價易得，合成路線簡潔，以53%～88%的收率制備了芳基取代的7-氮雜吲哚的衍生物.初步實驗結果符合親電金屬化反應機理.這一鈀催化的7-氮雜吲哚3位選擇性形成C-C鍵的反應體系，為7-氮雜吲哚化合物向下游重要生物活性分子轉化的方法體系和理論基礎.