李 嫦

廣西壯族自治區(qū)江濱醫(yī)院，廣西南寧 530021

阿爾茨海默病俗稱老年癡呆，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變而誘發(fā)的認(rèn)知、記憶與精神等神經(jīng)功能異常，主要發(fā)病群體為老年人，尤其是我國(guó)老齡化加劇，該疾病的發(fā)病率逐年升高，影響老年人的正常生活，加重患者家庭負(fù)擔(dān)，影響患者與家庭的生活質(zhì)量水平[1]。當(dāng)前臨床并無公認(rèn)明確推薦的該疾病治療藥物，國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究認(rèn)為，抗精神病藥物應(yīng)用后副作用明顯，因此主張予以認(rèn)知訓(xùn)練、康復(fù)護(hù)理等非藥物方法治療，而國(guó)內(nèi)學(xué)者更多應(yīng)用非典型抗精神病藥物治療，并提出聯(lián)用抗癡呆藥物，可在短期內(nèi)更有效控制患者的病情發(fā)展，但當(dāng)前國(guó)內(nèi)缺乏非典型抗精神病藥物治療的效果與安全性的研究[2-3]。本研究提出將鹽酸美金剛與鹽酸多奈哌齊用于阿爾茨海默病治療中，評(píng)價(jià)其實(shí)施效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年12 月～2019 年9 月我院收治的70 例阿爾茨海默病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《精神障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》[4]中阿爾茨海默癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（MMSE）[5]評(píng)分為3 ～24 分；研究對(duì)象知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：未曾服用過本研究的藥物；因其他原因而導(dǎo)致的阿爾茨海默??；合并嚴(yán)重軀體疾病，尤其是腎功能異常、前列腺肥大、青光眼、心律異常、嚴(yán)重心臟疾病者。

根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，對(duì)照組30 例，男20 例，女 10 例，年齡 55 ～ 85 歲，平均（70.6±5.2）歲，病程 1 ～ 11 年，平均（6.52±1.44）年，平均 BMI（22.5±1.5）kg/m2；觀察組 40 例，男 25 例，女 15 例，年齡 58 ～ 90 歲，平均（70.6±5.1）歲，病程 1 ～ 12 年，平 均（6.48±1.35）年，平 均 BMI（22.6±1.6）kg/m2。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。

1.2 方法

對(duì)照組單以鹽酸多奈哌齊（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)上海海尼藥業(yè)有限公司，H20040103）治療，鹽酸多奈哌齊的初期用藥為5mg/d，并將該劑量持續(xù)到第4周末，之后增大劑量到10mg。觀察組在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上，給予美金剛（珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司，H20130086）治療，第1 周于晚上睡覺前口服用藥，口服劑量5mg，第2 周早晚分別口服5mg，第3 周于早晨口服用藥，口服5mg，睡前口服10mg，第4 周早晚分別口服10mg，并維持該劑量直至治療結(jié)束。兩組治療12 周。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）比較兩組患者的病理癥狀評(píng)分、治療效果。根據(jù)阿爾茨海默病行為病理學(xué)量表（behavioral pathology in Alzheimer’s dis-ease scale， BEHAVE-AD）[6]對(duì)治療前、治療后第12 周，分為7 個(gè)分量表（偏執(zhí)和妄想觀念、幻覺、攻擊行為、日夜節(jié)律紊亂、情感障礙、焦慮與恐懼、行為紊亂、總分），根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度分為0 ～ 3 級(jí)的四級(jí)評(píng)分法。根據(jù)BEHAVE-AD減分率（治療前后評(píng)分差/ 治療前評(píng)分×100.0%）評(píng)價(jià)療效，顯著改善：減分率超過60%；改善：減分率超過30% ～60%；無效：減分率低于30%?？傆行蕿轱@著改善率與改善率總和。（2）分別于治療前、后12 周根據(jù)世界衛(wèi)生組織關(guān)于聽覺詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)（WHO-UCLA）[7]對(duì)患者的記憶力與學(xué)習(xí)新事物的能力進(jìn)行評(píng)價(jià)；治療前后根據(jù)簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表（MMSE）對(duì)患者的認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)分高則表明認(rèn)知功能良好；根據(jù)阿爾茨海默病評(píng)價(jià)量表- 認(rèn)知表（ADAS-cog）[8]對(duì)患者的認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)分低則認(rèn)知障礙輕微；根據(jù)日常生活能力量表（ADL）對(duì)患者的日常生活能力進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)分低則生活能力好。根據(jù)神經(jīng)精神問卷（NPI）對(duì)患者的精神癥狀進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)分高則表示患者的精神行為異常嚴(yán)重。（3）比較兩組患者治療前后的Hcy 水平與尿酸水平。取治療前后兩組患者空腹靜脈血2mL，放入抗凝管中，經(jīng)離心處理，離心 3000r/min，半徑 12cm，10min 后進(jìn)行血清分離，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)血清中的Hcy 水平。禁食12h 后，去靜脈血2mL，利用全自動(dòng)圣翰分析儀對(duì)尿酸水平進(jìn)行檢測(cè)。（4）統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS20.0 進(jìn)行分析。計(jì)量資料以（x± s）表示，組間比較進(jìn)行t 檢驗(yàn)，兩組的計(jì)數(shù)資料采用率表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者BEHAVE-AD量表評(píng)分比較

治療前，兩組患者BEHAVE-AD 量表總分與各項(xiàng)因子評(píng)分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＞0.05），治療后兩組的BEHAVE-AD 量表總分與各項(xiàng)因子評(píng)分低于治療前（P ＜0.05），觀察組治療后的幻覺、攻擊行為、日夜節(jié)律紊亂、情感障礙、行為紊亂與總分低于對(duì)照組（P ＜0.05），但兩組治療后的偏執(zhí)和妄想觀念焦慮與恐懼評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），見表1。

2.2 兩組療效比較

觀察組的總有效率水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后WHO-UCLA評(píng)分比較

觀察組與對(duì)照組治療前的WHO-UCLA 評(píng)分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＞0.05），觀察組治療后的即刻記憶、短時(shí)記憶、長(zhǎng)時(shí)記憶評(píng)分均高于對(duì)照組（P ＜0.05），見表3。

2.4 兩組MMSE、ADAS-cog、ADL與NPI評(píng)分比較

兩組治療后的MMSE 評(píng)分高于治療前，ADAS-cog、ADL 與NPI 評(píng)分低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；治療后兩組的上述指標(biāo)評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），見表4。

表1 兩組患者BEHAVE-AD量表評(píng)分比較（x ± s，分）

表2 兩組療效比較

表3 兩組患者治療前后WHO-UCLA評(píng)分比較（x ± s，分）

表4 兩組MMSE、ADAS-cog、ADL與NPI評(píng)分比較（x ± s，分）

表5 兩組治療前后Hcy與尿酸水平比較（μmol/L）

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（n）

2.5 兩組Hcy與尿酸水平比較

治療前，兩組Hcy 與尿酸水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＞0.05），觀察組治療后Hcy 與尿酸水平與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），見表5。

2.6 兩組不良反應(yīng)比較

觀察組與對(duì)照組的總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），見表6。

3 討論

阿爾茨海默病是以記憶力衰退、日常行為能力消失、情緒波動(dòng)、認(rèn)知功能障礙甚至人格改變?yōu)橹饕卣鞯募膊。∏榫哂胁豢赡嫘?，且呈進(jìn)行性發(fā)展，影響患者的記憶、精神、認(rèn)知等神經(jīng)功能，發(fā)病后具有較高的致殘率，影響著患者的正常生活工作[9]。該疾病的發(fā)病機(jī)制，臨床并未明確，分析可能與老年人中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙相關(guān)，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)在受到機(jī)體膽堿能神經(jīng)活動(dòng)、興奮性氨基酸調(diào)節(jié)作用影響。因此一旦大腦中膽堿能神經(jīng)元功能異常、乙酰膽堿水平異常變化，均會(huì)誘發(fā)阿爾茨海默病，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，影響患者的正常認(rèn)知功能與日常生活工作[10]。受人口老齡化大趨勢(shì)環(huán)境的影響，老年阿爾茨海默病發(fā)病率不斷升高，引起社會(huì)的廣泛關(guān)注，研究一種有效的治療方案，是臨床以及社會(huì)的共同需求。

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)水平與藥物研發(fā)水平的進(jìn)步，越來越多新型抗精神病藥物被應(yīng)用于臨床中，而且用藥治療效果顯著，安全可靠，其中鹽酸美金剛與鹽酸多奈哌齊這兩種藥物被廣泛應(yīng)用于臨床中。章瑜等[11]研究中對(duì)阿爾茨海默病患者實(shí)施美金剛治療，治療后NPI 評(píng)分明顯下降，而且研究表明美金剛可減少患者的妄想、幻覺、焦慮、睡眠障礙評(píng)分。張莉峰[12]研究中對(duì)比卡巴拉汀與多奈哌齊治療阿爾茨海默病的效果，結(jié)果表明，兩組均能有效改善患者認(rèn)知功能，但卡巴拉汀治療后的不良反應(yīng)較多，相比較而言，多奈哌齊應(yīng)用更為安全可靠。雖然臨床單用美金剛與多奈哌齊治療阿爾茨海默病效果顯著，且研究較多，但關(guān)于兩者聯(lián)用的相關(guān)研究較少。

本研究給予對(duì)照組單用鹽酸多奈哌齊治療，觀察組經(jīng)美金剛聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療，兩組治療12周后，觀察組的BEHAVE-AD 量表總分與各項(xiàng)因子評(píng)分低于治療前，而且觀察組BEHAVE-AD 量表總分下降更為明顯，觀察組治療后總有效率高于對(duì)照組。當(dāng)機(jī)體N- 甲基-D- 天冬氨酸（NMDA）受體功能受損時(shí)，會(huì)誘發(fā)神經(jīng)退行性癡呆病變。美金剛是具有親和力的NMDA 受體拮抗劑，可有效預(yù)防谷氨酸水平異常升高，降低神經(jīng)元受損程度，被國(guó)外廣泛用于中重度阿爾茨海默病的治療中[13-14]。該藥物作用后，通過不同谷氨酸受體亞型或相關(guān)離子通道的結(jié)合能力，降低谷氨酸的興奮毒性，減少因NMDA 受體過度激活而導(dǎo)致的噪音，有效保護(hù)受損的海馬神經(jīng)，抑制機(jī)體生成淀粉樣蛋白-β 與毒性，加強(qiáng)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用，防止因炎癥原因而導(dǎo)致神經(jīng)元喪失，從而達(dá)到有效治療阿爾茨海默病的效果[15-16]。多奈哌齊為一種非競(jìng)爭(zhēng)性膽堿酯酶抑制劑，用藥后可有效抑制乙酰膽堿酯酶作用于中樞神經(jīng)元中，而發(fā)揮降解神經(jīng)元中突觸后模乙酰膽堿，改善腦區(qū)的神經(jīng)傳導(dǎo)活性，改善患者的記憶力、思維能力與注意力等，應(yīng)用效果顯著，而且不會(huì)對(duì)腎臟、肝腎與心臟等其他器官方面造成損傷[17-18]。研究表明，觀察組治療后的記憶力評(píng)分與MMSE、ADAS-cog、ADL 與NPI 評(píng)分改善效果優(yōu)于對(duì)照組，表明美金剛與鹽酸多奈哌齊聯(lián)用改善患者的認(rèn)知功能效果更為顯著。相較于一種藥物單用，兩種藥物聯(lián)合治療阿爾茨海默病，發(fā)揮不同藥效，增益疾病治療效果，以達(dá)到有效改善患者認(rèn)知功能效果，同時(shí)有利于提高患者的認(rèn)知功能。

而且研究表明，觀察組聯(lián)合用藥還具有改善患者Hcy 與尿酸水平的效果，分析Hcy 是阿爾茨海默病獨(dú)立危險(xiǎn)誘因，其水平升高，會(huì)誘發(fā)腦血管病變，并增加阿爾茨海默病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而尿酸為阿爾茨海默病的保護(hù)因素。而且研究表明，兩組用藥后不良反應(yīng)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明聯(lián)用藥物安全[19-20]。

綜上所述，阿爾茨海默病經(jīng)鹽酸美金剛與多奈哌齊聯(lián)用，兩者相互協(xié)調(diào)，可有效改善患者的神經(jīng)功能與認(rèn)知功能，提高患者的日常生活能力，且安全性佳。雖然該研究證實(shí)聯(lián)合用藥療效顯著，具有一定的臨床指導(dǎo)價(jià)值，但考慮到研究的時(shí)間短、病例少，其客觀性仍需有待證實(shí)，仍需大樣本量進(jìn)行分析研究。