鄧青 魏潔

摘要：Ghrelin是1999年發(fā)現(xiàn)的一種能通過血-腦屏障的內(nèi)源性肽類物質(zhì)，具有生物學(xué)多種功能，如促進(jìn)攝食，調(diào)節(jié)能量代謝，抑制癌細(xì)胞等。近年研究發(fā)現(xiàn)，ghrelin在外周和中樞部位均有鎮(zhèn)痛作用。阿片是廣為人知的藥品和毒品，具有較好的鎮(zhèn)痛作用，但長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)出現(xiàn)多種副作用，嚴(yán)重影響其臨床應(yīng)用效果。研究表明，ghrelin對(duì)疼痛的重要調(diào)節(jié)作用需通過內(nèi)阿片系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)，且ghrelin及其受體GHS-R1α對(duì)阿片類藥物的物質(zhì)依賴等副作用能產(chǎn)生影響。本文闡述了近年來ghrelin和阿片系統(tǒng)的研究工作的進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：Ghrelin? ?鎮(zhèn)痛? ?阿片系統(tǒng)

一、Ghrelin的簡(jiǎn)介

1.Ghrelin的發(fā)現(xiàn)、分布

內(nèi)源性腦腸肽ghrelin（又名胃饑餓素），是1999年科學(xué)家Kojima等首先從大鼠胃組織內(nèi)分離純化得到并命名的?；模墙臧l(fā)現(xiàn)的能通過血-腦屏障的內(nèi)源性肽類物質(zhì)之一。Ghrelin由28個(gè)氨基酸殘基組成，是生長(zhǎng)激素釋放激素受體（GHS-Rs）的天然配體，在哺乳動(dòng)物體內(nèi)廣泛分布，并參與調(diào)節(jié)多種生理活性。Ghrelin的受體（GHS-Rs）是一種典型G蛋白耦聯(lián)受體，可分為1α和1β兩個(gè)亞型， Ghrelin的大多數(shù)生物學(xué)效應(yīng)和藥理學(xué)作用都是GHS-R1α介導(dǎo)的，主要有調(diào)節(jié)生長(zhǎng)激素分泌、能量代謝，免疫系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)，改善心血管功能，抑制癌細(xì)胞，抑制細(xì)胞凋亡等作用。

2.Ghrelin中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的表達(dá)

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，下丘腦是合成ghrelin的主要部位。Kojima等人最初發(fā)現(xiàn)了關(guān)于ghrelin在腦中的表達(dá)，Sato等人用放射免疫測(cè)定等方法證實(shí)了下丘腦ghrelin的存在。此外，在皮層的扣帶回神經(jīng)元，感覺運(yùn)動(dòng)區(qū)第四層錐體細(xì)胞也發(fā)現(xiàn)了ghrelin的表達(dá)。

3. Ghrelin的中樞鎮(zhèn)痛作用

關(guān)于ghrelin的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的研究，以往聚焦在調(diào)節(jié)腦內(nèi)學(xué)習(xí)、記憶、情緒等功能方面。近年研究發(fā)現(xiàn)，ghrelin及其受體GHS-R1α在中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布的區(qū)域大多是與疼痛信號(hào)傳遞相關(guān)的區(qū)域。由此，ghrelin和疼痛的關(guān)系開始受到關(guān)注。2006年Sibilia和Coll首先提出了可靠的證據(jù)證實(shí)ghrelin具有鎮(zhèn)痛作用，ghrelin經(jīng)腦室注射會(huì)出現(xiàn)痛覺過敏的減輕，且作用與ghrelin的劑量成正相關(guān)。Ghrelin經(jīng)腹腔注射也具有減輕痛覺過敏的效應(yīng)，只是程度略低。2008年報(bào)道ghrelin能阻止癌癥藥物（如順鉑）引起的神經(jīng)病理性疼痛、機(jī)械痛覺過敏和惡病質(zhì)。2009年研究發(fā)現(xiàn)ghrelin對(duì)鏈脲霉素引起的糖尿病神經(jīng)病理性疼痛具有鎮(zhèn)痛作用。以上資料表明，ghrelin在外周和中樞部位均有鎮(zhèn)痛作用。

二、阿片系統(tǒng)的簡(jiǎn)介

阿片用于鎮(zhèn)痛具有悠久的歷史，主要成分為阿片生物堿。嗎啡是阿片類代表性藥物，在臨床中常用于治療慢性疼痛，但長(zhǎng)期使用會(huì)出現(xiàn)嗎啡耐受、呼吸抑制及便秘等一系列副作用，這在很大程度上限制了其臨床應(yīng)用。

1.阿片受體

阿片藥物在體內(nèi)主要與阿片受體結(jié)合產(chǎn)生生物學(xué)作用。阿片受體廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織中，這些受體通常在傷害刺激時(shí)被內(nèi)源性阿片肽激活。阿片受體分為經(jīng)典阿片受體：MOP受體、KOP受體、DOP受體和非經(jīng)典受體NOP受體。MOP受體最早在腦干和丘腦內(nèi)側(cè)被發(fā)現(xiàn)，主要負(fù)責(zé)脊髓上水平的鎮(zhèn)痛、呼吸抑制、鎮(zhèn)靜和物質(zhì)依賴;KOP受體主要在腦邊緣系統(tǒng)和間腦、腦干和脊髓分布，主要負(fù)責(zé)鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、依賴和焦躁;DOP受體在腦中大量分布，但是作用目前不十分清楚;NOP受體又稱為孤兒受體，主要分布在皮層、丘腦嗅前核及海馬等，這些分布形成提示NOP受體可能參與運(yùn)動(dòng)平衡、強(qiáng)化獎(jiǎng)賞、疼痛和自律等生理活動(dòng)的調(diào)控。

2.阿片受體與內(nèi)源性阿片肽

內(nèi)源性阿片肽也稱內(nèi)源性阿片配體，是動(dòng)物體內(nèi)天然生成的具有阿片樣作用的肽類物質(zhì)。阿片肽家族在疼痛調(diào)節(jié)中起重要作用。自1973年以來，人們逐步分離發(fā)現(xiàn)了腦啡肽、β-內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽，后又發(fā)現(xiàn)了孤啡肽，孤啡肽為NOP受體專一性配體。直到1997年研究出現(xiàn)新突破，發(fā)現(xiàn)了內(nèi)嗎啡肽，為MOP受體的強(qiáng)效內(nèi)源性配體，具有高選擇性， 有力地推動(dòng)了痛覺研究的發(fā)展。

阿片類藥物是通過阿片受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，但是會(huì)產(chǎn)生諸多不良反應(yīng)，隨著內(nèi)源性阿片系統(tǒng)的深入研究，人們?cè)谒伎既绾纬浞职l(fā)揮內(nèi)源性阿片系統(tǒng)的功能，從而有效鎮(zhèn)痛。有研究顯示：腦啡肽是通過MOP受體、DOP受體參與構(gòu)成內(nèi)源性痛覺調(diào)制系統(tǒng)，降低神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)環(huán)化腺苷酸水平和鈣傳導(dǎo)，抑制神經(jīng)傳遞，從而起到鎮(zhèn)痛作用;強(qiáng)啡肽可通過KOP受體消除小鼠參與內(nèi)臟化學(xué)痛的感知，在外周炎癥中KOP受體激動(dòng)劑有鎮(zhèn)痛作用;孤啡肽及其受體對(duì)痛覺的傳導(dǎo)和調(diào)節(jié)發(fā)揮重要作用;內(nèi)嗎啡肽在脊髓上或脊髓水平均可產(chǎn)生抗傷害效應(yīng)，且在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布與MOP受體的分布極相似。脊髓背角Ⅰ、Ⅱ?qū)邮前⑵愇镔|(zhì)調(diào)制外周傷害性信息的關(guān)鍵部位，內(nèi)嗎啡肽和MOP受體在此結(jié)構(gòu)密集分布。

3.阿片受體和成癮性

成癮是指長(zhǎng)期濫用某種藥物造成的，包括耐受性和依賴性。研究者認(rèn)為，阿片類物質(zhì)耐受和依賴的機(jī)制可能與阿片受體、內(nèi)源性抗阿片肽、環(huán)化腺苷酸和鈣調(diào)蛋白及多巴胺等遞質(zhì)有關(guān)。已有研究表明，在進(jìn)行嗎啡長(zhǎng)期治療的體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中，MOP受體的上調(diào)下調(diào)均有發(fā)生，表明MOP受體改變是嗎啡耐受發(fā)生的重要原因。美沙酮、丁丙諾啡和納洛酮已被證明對(duì)成癮者有效，美沙酮和丁丙諾是MOP受體激動(dòng)劑，用于治療阿片依賴，而納洛酮是一種廣譜阿片受體拮抗劑，用于治療阿片過量。另有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，KOP受體及強(qiáng)啡肽系統(tǒng)在可卡因暴飲暴食和應(yīng)激性復(fù)發(fā)中起重要作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，人吸食可卡因前后，大腦內(nèi)KOP受體出現(xiàn)變化，研究表明KOP受體的相關(guān)藥物治療有可能對(duì)可卡因使用障礙的治療產(chǎn)生重大影響。孤啡肽及NOP受體在調(diào)節(jié)獎(jiǎng)賞效應(yīng)和動(dòng)機(jī)中起重要作用，NOP受體的激活減弱了濫用藥物（包括酒精）的獎(jiǎng)賞效應(yīng)，且NOP受體阻斷也有效地減輕飲酒和復(fù)發(fā)。以上研究表明：阿片受體與成癮關(guān)系密切。

三、Ghrelin系統(tǒng)與阿片的關(guān)系

Ghrelin和疼痛之間的關(guān)系已逐漸受到研究者的關(guān)注。Ensari等研究發(fā)現(xiàn)，肥胖引起內(nèi)源性ghrelin活性降低，導(dǎo)致疼痛敏感性提高，且肥胖對(duì)疼痛刺激敏感性的影響主要與內(nèi)源性阿片肽系統(tǒng)—傷害性反射—攝食之間的相互作用有關(guān)。由此可見，ghrelin對(duì)疼痛的調(diào)節(jié)作用需通過內(nèi)阿片系統(tǒng)。

1.Ghrelin的鎮(zhèn)痛作用與阿片系統(tǒng)的關(guān)系

Silibia和coll首先證實(shí)了ghrelin對(duì)于炎性痛具有鎮(zhèn)痛效應(yīng)，并發(fā)現(xiàn)側(cè)腦室注射阿片類拮抗劑納洛酮，可拮抗ghrelin產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，表明ghrelin對(duì)炎性痛的鎮(zhèn)痛作用與阿片受體有關(guān)。有研究表明，ghrelin對(duì)阿片肽合成和或釋放具有積極影響。Ghrelin能夠增加刺鼠相關(guān)蛋白在弓狀核的表達(dá)，刺鼠相關(guān)蛋白對(duì)阿片系統(tǒng)具有正相調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而提高前阿黑皮素原的表達(dá)， 前阿黑皮素原是β-內(nèi)啡肽的前體，最終提高β-內(nèi)啡肽的表達(dá)。另有研究發(fā)現(xiàn)，ghrelin可增加一氧化氮的合成，從而調(diào)節(jié)阿片肽受體來發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。研究表明，一氧化氮能夠調(diào)節(jié)MOP受體的活性和提高M(jìn)OP阿片受體的興奮性，MOP受體被激活具有高效的鎮(zhèn)痛作用，推測(cè)ghrelin可能通過一氧化氮通道來增強(qiáng)內(nèi)源性阿片肽的鎮(zhèn)痛作用。

近幾年來，本課題組進(jìn)行了ghrelin系列肽對(duì)急性痛的作用研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：ghrelin在小鼠側(cè)腦室注射后，產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)痛作用，并且主要通過激活GHS-R1α后，促進(jìn)內(nèi)源性δ-阿片肽的表達(dá)上調(diào)以及DOP受體的表達(dá)上調(diào)，從而實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用。由此可見，ghrelin產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用主要依賴于阿片系統(tǒng)。

2.Ghrelin系統(tǒng)與阿片副作用的關(guān)系

阿片副作用很多，其中包括耐受、依賴、減少攝食、便秘、位置偏愛等，以藥物耐受和依賴最為突出。內(nèi)源性阿片系統(tǒng)參與了包括食物獎(jiǎng)賞在內(nèi)的天然獎(jiǎng)賞機(jī)制的調(diào)節(jié)。阿片類藥物參與藥物獎(jiǎng)賞，能引起伏隔核區(qū)細(xì)胞外多巴胺等濃度增加。此前有研究表明，向大鼠腹側(cè)被蓋區(qū)注射MOP受體激動(dòng)劑可引發(fā)大鼠食物攝入增加，表明與天然獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的激活有關(guān)。最近的研究指出，ghrelin在藥物誘導(dǎo)的獎(jiǎng)賞中具有新的作用，向海洛因依賴的大鼠經(jīng)側(cè)腦室注射ghrelin后，大鼠的海洛因覓藥行為增加，ghrelin還能調(diào)節(jié)逃避記憶中的嗎啡-尼古丁相互作用。由于ghrelin為促進(jìn)攝食的腦腸肽，因此有研究發(fā)現(xiàn)ghrelin及其受體激動(dòng)劑能改善阿片引起的便秘作用。進(jìn)一步研究顯示，預(yù)先向大鼠外周注射GHS-R1α拮抗劑JMV2959，由嗎啡引發(fā)的伏隔核外多巴胺濃度升高的效應(yīng)呈劑量依賴性減少，條件性位置偏愛、自發(fā)活動(dòng)及嗎啡引發(fā)的刻板行為均減弱。JMV2959也可劑量依賴性地改變芬太尼在伏隔核引發(fā)的效應(yīng)，還影響了伏隔核與多巴胺代謝相關(guān)產(chǎn)物的濃度。由此推斷，GHS-R1α在芬太尼的獎(jiǎng)賞作用中起著重要作用。以上研究初步提示，GHS-R1α拮抗劑有望成為治療阿片類藥物依賴的一種新方法。

四、展望

Ghrelin作為調(diào)節(jié)生長(zhǎng)激素釋放的神經(jīng)內(nèi)分泌因子，在調(diào)節(jié)生長(zhǎng)激素和機(jī)體能量平衡的機(jī)制中有重要意義，近年在疼痛方面的作用機(jī)制也越來越受到關(guān)注。在研究ghrelin中樞鎮(zhèn)痛的機(jī)制中，發(fā)現(xiàn)鎮(zhèn)痛活性是通過首先激活ghrelin受體，進(jìn)而激活內(nèi)阿片系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)的，且與阿片受體及內(nèi)源性阿片肽關(guān)系密切。目前，對(duì)ghrelin系統(tǒng)與阿片類藥物副作用的研究中發(fā)現(xiàn)，ghrelin其受體GHS-R1α對(duì)藥物獎(jiǎng)賞、成癮及便秘等均有影響，但ghrelin系統(tǒng)與阿片系統(tǒng)的作用機(jī)制尚未完全闡明，還需進(jìn)一步研究完善。

參考文獻(xiàn)：

[1]Wei J， Zhi X， Wang XL，et al. In vivo characterization of the effects of ghrelin on the modulation of acute pain at the supraspinal level in mice[J]. Peptides，2013，43（9）：76-82.

[2]Farzaneh NS， Niloufar D，Sajad M，et al.Ghrelin modulates morphine-nicotine interaction in avoidance memory： Involvement of CA1 nicotinic receptors[J].Brain Research，2019，1720：146315.

※本文系江西省自然科學(xué)基金項(xiàng)目資助課題，課題編號(hào)：20181BAB205027。

（鄧青供職于南昌市衛(wèi)生學(xué)校臨床教研部，就讀于南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院;魏潔供職于南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理教研室，郵箱：jwei@ncu.edu.cn）