寸紅麗，李華秀，張大福，石磊，王娜，王關(guān)順

昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院云南省腫瘤醫(yī)院放射科，云南昆明 650118； *通訊作者 王關(guān)順 wgsh602@vip.163.com

胃癌是常見的消化系統(tǒng)原發(fā)性惡性腫瘤，東亞屬于高發(fā)區(qū)，起病較隱匿，且國內(nèi)內(nèi)鏡篩查尚未普及，發(fā)現(xiàn)時(shí)常處于晚期，預(yù)后較差[1-2]。多種因素影響患者預(yù)后，其中組織學(xué)分化程度是重要因素，分化程度越低，惡性程度越高，預(yù)后更差[1-4]。Decourcy 等[5]研究發(fā)現(xiàn)不同分化程度的胃癌生物學(xué)行為及化療敏感性存在差異。術(shù)前準(zhǔn)確評(píng)估胃癌組織分化程度對(duì)合理選擇治療方案及判斷預(yù)后具有重要意義。國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）和美國癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Commission for Cancer，AJCC）胃癌分期系統(tǒng)推薦胃癌首選的檢查方法為內(nèi)鏡和CT[6]。常規(guī)CT 用于評(píng)價(jià)分化程度存在一定的困難；而雙能CT（double energy computed tomography，DECT）能夠提供多種定量分析方法，包括碘值與能譜曲線等，在鑒別組織學(xué)分化程度與胃癌分型方面具有較好的應(yīng)用前景[7]。近年研究表明，影像組學(xué)特征與腫瘤生物學(xué)行為存在相關(guān)性，初步證實(shí)了影像組學(xué)特征在鑒別腫瘤組織分化程度、判斷療效及預(yù)后中的價(jià)值[8-9]。目前，結(jié)合影像組學(xué)特征和DECT 碘值對(duì)胃癌組織學(xué)分化程度進(jìn)行評(píng)估的相關(guān)研究鮮有報(bào)道。本研究基于DECT 定量碘值及影像組學(xué)特征評(píng)估胃癌組織的分化程度。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2017年9月—2018年7月云南省腫瘤醫(yī)院經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)的109 例胃癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)過胃鏡取材活檢證實(shí)為胃癌；②首診未進(jìn)行任何治療；③無CT 檢查禁忌證；④患者均在CT 掃描后1 周內(nèi)接受手術(shù)，且有病理結(jié)果；⑤患者入院2 d 內(nèi)進(jìn)行血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①拒絕行DECT 或造影劑過敏者；②有山莨菪堿（654-2）禁忌或肝、腎功能嚴(yán)重受損者；③術(shù)前未行DECT 檢查者。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。所有患者檢查前均已簽署知情同意書。

所有患者均接受平掃及動(dòng)靜脈期DECT 掃描，并在CT 掃描結(jié)束1 周內(nèi)進(jìn)行手術(shù)。根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果，將患者分為分化良好組（高分化、中高分化、中分化）及分化不良組（中低分化、低分化）。其中分化不良組86 例，男50 例，女36 例；平均年齡（56.87±10.6）歲。分化良好組23 例，男18 例，女5 例；平均年齡（59.35±8.54）歲。兩組患者性別及年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 儀器與方法 采用 Siemens 第三代DECT（Somatom Force CT）進(jìn)行掃描?；颊咝蠧T 檢查前禁食6～8 h，排空胃內(nèi)容物。掃描前10 min，每位患者注射10 mg 山莨菪堿以減小胃腸道張力。掃描前對(duì)患者進(jìn)行呼吸屏氣訓(xùn)練，向患者和家屬解釋檢查前后注意事項(xiàng)。所有患者均行平掃及兩期增強(qiáng)掃描，增強(qiáng)掃描采用高壓注射器經(jīng)肘靜脈團(tuán)注造影劑碘伏醇（320 mgI/ml），用量2 ml/kg，流速3.5～4.0 ml/s，動(dòng)脈期采用Bolus tracking掃描，CT 值為100 Hu，靜脈期延遲60 s 后進(jìn)行掃描。靜脈期A、B 球管的管電壓分別為100 kV、sn150 kV，對(duì)應(yīng)管電流分別為350 mAs 和233 mAs。掃描過程中同時(shí)開啟實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)曝光劑量調(diào)節(jié)（combined application reduced exposure，CARE）Dose 4D，準(zhǔn)直器128 mm×0.6 mm，螺距0.7，融合系數(shù)0.5，高低兩組數(shù)據(jù)（100 kV、sn150 kV）50%的數(shù)據(jù)比率，通過后處理計(jì)算后融合成125 kV 的混合圖像。重建矩陣512×512，球管旋轉(zhuǎn)時(shí)間0.25 s/圈，重建層厚、間距均為5 mm，薄層重建層厚及層間距分別為0.75 mm 和0.5 mm 的圖像。

1.3 圖像分析及影像組學(xué)特征參數(shù)提取 由1 名放射科住院醫(yī)師在未知病理結(jié)果的情況下將所有圖像數(shù)據(jù)傳至西門子后處理工作站（Syngo via）。分別將靜脈期1.0 mm 層厚的100 kV 和150 kV 兩組雙能數(shù)據(jù)導(dǎo)入Syngo via 工作站，啟動(dòng)Dual-Energy 程序，開啟Liver VNC 處理模式得到碘圖。通過選擇腫瘤組織和同一層面腹主動(dòng)脈中感興趣區(qū)測(cè)量碘濃度（iodine concentration，IC），面積20～30 mm2，避開液化壞死、鈣化以及血管等成分。每位患者IC 均為相同大小感興趣區(qū)和相同解剖位置的靜脈期重復(fù)測(cè)量3 次，取平均值；并根據(jù)公式（1）計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)化碘濃度（normalized iodine concentration，NIC）。將CT 靜脈期圖像導(dǎo)入西門子syngo.via Frontier Radiomics 軟件，半自動(dòng)勾畫出病灶體積，提取影像組學(xué)特征參數(shù)共1672 項(xiàng)。

1.4 血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè) 所有患者首次入院2 d 內(nèi)檢測(cè)血清腫瘤標(biāo)志物CA125、CA153、CA19-9、CA242、CA724、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE），均采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)，嚴(yán)格按照儀器和檢測(cè)說明書操作。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 20.0、Graphpad prism 8.0 和Python v3.7 軟件進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。利用受試者工作特征（ROC）曲線下面積確定腫瘤不同分化程度的最佳閾值IC。采用西門子syngo.via Frontier Radiomics軟件的特征提取算法提取影像組學(xué)特征，并利用Lasso 法進(jìn)行影像組學(xué)特征的降維篩選出有意義的影像組學(xué)特征，按1︰1 隨機(jī)分成訓(xùn)練集和驗(yàn)證集，利用ROC 曲線評(píng)價(jià)影像組學(xué)對(duì)不同分化程度胃癌的診斷價(jià)值。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同分化程度胃癌血清腫瘤標(biāo)志物比較 不同分化程度胃癌患者各血清腫瘤標(biāo)志物差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05，表1）。

表1 兩組不同分化程度胃癌患者血清腫瘤標(biāo)志物比較[M（P25，P75）]

2.2 碘值對(duì)不同分化程度胃癌的診斷效能比較 分化不良組的IC 為（2.88±0.79）mg/ml，顯著高于分化良好組的（1.94±0.46）mg/ml，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；分化不良組的NIC 為（0.60±0.18）mg/ml，顯著高于分化良好組的（0.41±0.10）mg/ml，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。IC 及NIC 診斷不同分化程度胃癌的AUC 分別為0.861、0.848，診斷閾值分別為2.35 mg/ml、0.46 mg/ml（圖1）。兩組不同分化程度胃癌碘值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。IC 及NIC 診斷不同分化程度胃癌的AUC 值、95%CI、敏感度、特異度見表2。

2.3 影像組學(xué)特征對(duì)不同分化程度胃癌診斷效能比較半自動(dòng)提取1672 項(xiàng)特征，并最終分別選出6 項(xiàng)系數(shù)非零的影像組學(xué)特征（圖2、3）；靜脈期訓(xùn)練集和驗(yàn)證集ROC 曲線顯示診斷不同分化程度胃癌的AUC 分別為0.81、0.57，診斷閾值分別為0.38、4.73（圖4）。

圖1 靜脈期IC 及NIC 對(duì)不同分化程度胃癌的ROC 曲線。IC 為胃癌病灶的碘濃度，NIC 為標(biāo)準(zhǔn)化碘濃度

表2 不同分化程度胃癌的IC 及NIC 的AUC、95% CI、

3 討論

我國胃癌發(fā)病率及病死率均高于世界水平[10]。目前胃癌治療以外科手術(shù)為主，術(shù)前評(píng)估其分化程度可以為治療方案的制訂提供依據(jù)[11]。DECT 突破了傳統(tǒng)CT 診斷模式的局限性，可提供多種定量參數(shù)。DECT根據(jù)不同能量下物質(zhì)衰減方式不同的特性實(shí)現(xiàn)物質(zhì)的分離，可用于區(qū)分腫瘤分化程度[11-13]，其原因?yàn)槟[瘤攝取碘的程度與腫瘤血管密切相關(guān)。CT 增強(qiáng)掃描的病理基礎(chǔ)是組織微血管中碘造影劑的充盈。腫瘤的強(qiáng)化程度與瘤內(nèi)微血管密度及結(jié)構(gòu)呈正相關(guān)，進(jìn)而可以反映腫瘤的血管生成情況。理論上，不同分化程度的胃癌病灶碘充盈量不同，分化程度越低，碘濃度越高。

圖2 通過10 倍交叉驗(yàn)證調(diào)節(jié)調(diào)優(yōu)參數(shù)（C）以實(shí)現(xiàn)模型的二項(xiàng)式偏差最小，從而篩選出效能最好的特征集合，左、右虛線分別為平均二項(xiàng)式偏差最小時(shí)的logC 及平均二項(xiàng)式偏差最小值1 倍標(biāo)準(zhǔn)誤以內(nèi)的最大logC

圖3 采用LASSO 法對(duì)影像組學(xué)特征進(jìn)行降維，為特征收斂圖，每條曲線代表1個(gè)特征的系數(shù)變化軌跡

圖4 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集診斷不同分化程度胃癌的ROC 曲線

本研究結(jié)果顯示，不同分化程度胃癌組織的IC及NIC 值不同。分化不良組IC 及NIC 值均高于分化良好組，與既往研究結(jié)果基本相符[2,14-15]。李佳音等[7]納入61 例中低分化腺癌進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)中分化腺癌組雙期IC 及NIC 值均低于低分化腺癌組。分化不良組碘濃度升高的原因是腫瘤組織內(nèi)新生血管較多，血容量增加；其次，腫瘤的侵襲性造成血管內(nèi)皮細(xì)胞不完整，血管通透性增加。前期研究顯示靜脈期IC 及NIC 值均高于動(dòng)脈期，可能是由于增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期碘劑進(jìn)入病灶不充分而靜脈期碘劑大量進(jìn)入病灶，導(dǎo)致靜脈期強(qiáng)化程度較高，靜脈期的診斷效能也高于動(dòng)脈期。本研究針對(duì)靜脈期進(jìn)行分析。IC 及NIC 值可用于術(shù)前判斷胃癌病灶的分化程度，其中IC 值的AUC值最大（0.861），鑒別效能最高。此外，本研究比較術(shù)前血清腫瘤標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)對(duì)于診斷不同分化程度胃癌差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。影像組學(xué)特征對(duì)診斷不同分化程度胃癌具有一定的價(jià)值，且本研究提取及分析整個(gè)胃癌病灶的影像組學(xué)特征，能夠更加全面地反映整個(gè)胃癌組織的組織學(xué)特性，訓(xùn)練集和驗(yàn)證集不同分化程度胃癌AUC 值分別為0.81、0.57。Ma 等[16]研究發(fā)現(xiàn)，放射組學(xué)可以準(zhǔn)確區(qū)分Borrmann Ⅳ型胃癌和胃淋巴瘤，但僅提取了485 項(xiàng)影像組學(xué)特征。Jiang 等[17]研究發(fā)現(xiàn)，放射學(xué)特征是胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有力預(yù)測(cè)因子。國外鮮有利用組學(xué)特征區(qū)分胃癌組織分化程度的報(bào)道。呂悅等[18]研究發(fā)現(xiàn)，能譜單能量圖像的影像組學(xué)特征可無創(chuàng)鑒別低分化與中高分化胃腺癌，且效能優(yōu)于常規(guī)能譜參數(shù)；但該研究僅提取了277項(xiàng)特征。本研究共提取1672 項(xiàng)特征，從而可更全面地反映胃癌病灶的組織特征。

本研究存在一定的局限性。首先，研究納入患者數(shù)量有限，故需要納入更多患者進(jìn)行結(jié)果驗(yàn)證；其次，所涉及的紋理特征的類別有待進(jìn)一步擴(kuò)大以進(jìn)行全面和精確的鑒別診斷；此外，研究缺乏外部驗(yàn)證，需收集獨(dú)立的外部數(shù)據(jù)集進(jìn)行結(jié)果驗(yàn)證。

總之，DECT 所得IC、NIC 以及影像組學(xué)特征在不同分化程度胃癌組織中均存在差異，可以為術(shù)前評(píng)估其分化程度提供依據(jù)。