黃四春 張忠勝（清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院 清遠(yuǎn) 518000）

輕微卒中是一種常見病，對(duì)人們的生活質(zhì)量影響較小。對(duì)輕型的卒中（TIA）患者來(lái)說(shuō)，在90 d以內(nèi)，再發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)是10%～20%左右，有一半以上的患者在48 h可再發(fā)卒中事件。我國(guó)學(xué)者實(shí)施的CHANCE[1-3]，在對(duì)輕型卒中、暫時(shí)性腦缺血發(fā)作治療中，對(duì)比阿司匹林+氯吡格雷和阿司匹林的安全性和療效，得出阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙抗血小板治療在急性輕型缺血性卒中（TIA）中的優(yōu)勢(shì)。最近針對(duì)CHANCE研究的亞組分析[4]顯示，梗塞灶模式不同對(duì)雙抗治療的獲益是不同的，多發(fā)腦梗塞較單發(fā)腦梗塞相比，前者獲益更大；單發(fā)梗塞灶患者獲益較小。

凝血酶抑制劑阿加曲班，選擇性抑制游離和血栓相關(guān)性凝血酶。其單獨(dú)或者與阿司匹林聯(lián)合治療急性腦梗塞的安全性已經(jīng)得到證明，然而臨床獲益仍然存在爭(zhēng)議[5-7]。

基于上述雙抗治療對(duì)輕型卒中的優(yōu)勢(shì)，及阿加曲班聯(lián)合阿司匹林對(duì)腦梗塞的安全性和可能的優(yōu)點(diǎn)，本次研究開展了臨床開放、隨機(jī)試驗(yàn)，通過比較氯吡格雷+阿司匹林和阿加曲班+阿司匹林，對(duì)于急性非大腦中動(dòng)脈狹窄的單發(fā)豆紋動(dòng)脈梗塞療效及安全性評(píng)價(jià)，為個(gè)體化治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料：連續(xù)納入2015年7月—2016年6月在清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性非大腦中動(dòng)脈狹窄的單發(fā)豆紋動(dòng)脈梗塞患者120例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷為TIA以及急性腦梗死（滿足發(fā)病24h內(nèi)入院，MRI檢查DWI成像提示大腦中動(dòng)脈供血區(qū)單發(fā)急性梗塞灶，NIHSS評(píng)分0～4分），MRA提示梗塞灶的供血大腦中動(dòng)脈不存在狹窄；②住院期間發(fā)生神經(jīng)功能惡化，即NIHSS評(píng)分增加2分或者更多，排除肺部感染、電解質(zhì)紊亂等非腦血管原因。排除標(biāo)準(zhǔn)：①具有明確的栓塞源（比如房顫、最近心肌梗塞、擴(kuò)張型心肌病、心臟瓣膜病、感染性心內(nèi)膜炎以及梗塞灶同側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄等）；②非動(dòng)脈粥樣硬化性的血管病變（比如夾層、動(dòng)脈炎和煙霧?。２捎秒S機(jī)數(shù)表法隨機(jī)分為治療組（n=60）和對(duì)照組（n=60），簽署知情同意書。

1.2 治療方法：將2010年的中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南作為依據(jù)，對(duì)兩組均進(jìn)行降脂、改善循環(huán)等治療，針對(duì)性處理糖尿病、高血壓等癥狀，對(duì)血糖、血壓合理控制，并引導(dǎo)合理進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練。兩組在此基礎(chǔ)上行不同方法治療。治療組（阿加曲班+阿司匹林組）：給予阿加曲班（天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司），60 mg/d，適當(dāng)加入生理鹽水進(jìn)行稀釋，持續(xù)泵入24 h，持續(xù)48 h；在48 h之后，每天早上、晚上各1次，10 mg/次，適當(dāng)加入生理鹽水稀釋3 h泵入，共持續(xù)5 d；完成抗凝之后，給予75 mg的硫酸氫氯吡格雷+100 mg阿司匹林腸溶片，給藥方式：口服，1次/d，一直到出院（在21 d之后改為單一使用氯吡格雷進(jìn)行治療）。對(duì)照組（阿司匹林+氯吡格雷組）：首劑用100 mg阿司匹林、300 mg硫酸氫氯吡格雷，給藥方式：口服，第二天給予75 mg的硫酸氫氯吡格雷+100 mg阿司匹林腸溶片，給藥方式：口服，1次/d，繼續(xù)治療到出院（21 d后改成單一使用氯吡格雷進(jìn)行治療）。

1.3 療效評(píng)價(jià)：治療前和治療10 d后使用NIHSS對(duì)神經(jīng)功能缺損程度進(jìn)行評(píng)定，治療1個(gè)月使用改良Rankin（mRS）評(píng)分，對(duì)短期內(nèi)神經(jīng)功能改善情況進(jìn)行評(píng)定。

1.4 安全性評(píng)價(jià)：入院24 h內(nèi)完善MRI檢查，2 h內(nèi)完善凝血系列、血尿便常規(guī)、肝功能、空腹血糖、糖化血紅蛋白、血脂、腎功能等檢查（在對(duì)治療組監(jiān)測(cè)時(shí)，應(yīng)根據(jù)說(shuō)明書定時(shí)對(duì)凝血進(jìn)行監(jiān)測(cè)），在治療7 d后使用顱腦影像學(xué)頭顱CT復(fù)查，并對(duì)以上指標(biāo)進(jìn)行復(fù)查，重點(diǎn)關(guān)注顱內(nèi)是否發(fā)生消化道、顱內(nèi)等部位出血。整個(gè)治療過程中出現(xiàn)頭痛或者神經(jīng)系統(tǒng)體征較前變化，隨時(shí)復(fù)查MR或者CT；統(tǒng)計(jì)在治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS19.0軟件分析處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，行 t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 比較基線資料：本次共納入120例，納入時(shí)間為2015年7月—2016年6月，整個(gè)過程中完成治療113例，阿加曲班聯(lián)合阿司匹林組56例，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組57例。兩組基線資料均衡，差異小，P>0.05，存在可比性。見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2 統(tǒng)計(jì)有效性

2.2.1 AIS（急性腦梗死）治療前后情況：統(tǒng)計(jì)兩組治療前的NIHSS評(píng)分，治療組（1.84±1.08）分，對(duì)照組（1.87±1.06）分，兩組之間無(wú)顯著差異（P>0.05）；治療10 d時(shí)，兩者相比，NIHSS評(píng)分仍然無(wú)顯著差異（P＞0.05）。見表2。1個(gè)月后兩組mRS評(píng)分比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表2 兩組治療前和治療10 d后NISHSS評(píng)分比較（±s，分）

表2 兩組治療前和治療10 d后NISHSS評(píng)分比較（±s，分）

組別 10 d時(shí)NIHSS評(píng)分治療組對(duì)照組tP 2.3±0.95 3.20±1.75 3.501 0.001

表3 1個(gè)月后兩組mRS評(píng)分比較（±s，分）

表3 1個(gè)月后兩組mRS評(píng)分比較（±s，分）

組別 1個(gè)月時(shí)mRS評(píng)分治療組對(duì)照組tP 1.3±1.16 1.9±1.66 2.295 0.024

2.2.2 安全性分析：兩組治療前，經(jīng)心電圖等檢查得出，沒有見到房顫改變，經(jīng)顱腦影像學(xué)檢查得出將出血排除，并進(jìn)行肝功能、血尿、便常規(guī)化驗(yàn)沒有見到異常，在治療10 d后，對(duì)以上指標(biāo)進(jìn)行復(fù)查，兩組均無(wú)明顯變化，復(fù)查顱腦CT或MRI未見明顯出血改變。兩組均有1例入院當(dāng)日出現(xiàn)消化道出血，經(jīng)過停用抗血小板、抗凝藥物，啟用止酸護(hù)胃等治療，病情得到控制。

3 討論

早在1997年，日本學(xué)者針對(duì)阿加曲班治療急性腦梗塞的療效進(jìn)行多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，初步證實(shí)阿加曲班治療效果[5]。

2016年有回顧性觀察研究[6]使用日本的診斷程序組合數(shù)據(jù)庫(kù)，納入2010年7月1日—2012年3月31日共計(jì)2289例住院患者。研究顯示：阿加曲班是安全的，但是對(duì)急性腦梗塞的早期結(jié)局沒有額外獲益。2018年我國(guó)學(xué)者進(jìn)行研究[7]，回顧性分析2013年—2015年天津協(xié)和醫(yī)療中心的1485例急性腦梗塞患者。該研究顯示，兩組均沒有發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血；亞組分析顯示：對(duì)輕型卒中阿加曲班聯(lián)合阿司匹林的療效可能低于高劑量阿司匹林。

與以上研究類似，本研究證實(shí)阿加曲班聯(lián)合阿司匹林治療急性腦梗塞是安全的，不增加腦出血等事件；與既往研究結(jié)論不同的是，本研究顯示，輕型卒中治療，阿司匹林聯(lián)合阿加曲班的效果優(yōu)于阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷。我們的研究能得出與以前研究不同的結(jié)論，分析認(rèn)為可能由于病例選擇的不同，比如上述天津協(xié)和醫(yī)療中心的研究[6]，雖然針對(duì)急性輕型卒中，但是急性腦梗塞的分型（大動(dòng)脈粥樣硬化型、穿支型等）并沒有應(yīng)用到數(shù)據(jù)分析中。

本研究結(jié)果提示，阿司匹林聯(lián)合阿加曲班治療急性非大腦中動(dòng)脈狹窄的單發(fā)豆紋動(dòng)脈梗塞效果，優(yōu)于阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷。由于本研究樣本含量較少，而且是亞組分析，結(jié)論尚需更大規(guī)模的前瞻性研究證實(shí)。