程凱，石宇，劉冬蓮 綜述，蔣剛 審校

610041 成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 臨床藥學(xué)部(程凱、蔣剛)，婦科腫瘤中心(石宇)；621600 四川 綿陽(yáng)，鹽亭縣腫瘤醫(yī)院 藥械科(劉冬蓮)

婦科腫瘤的發(fā)病率正呈現(xiàn)出令人擔(dān)憂的升高趨勢(shì)[1]，其中，宮頸癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌是最常見的三大婦科惡性腫瘤，據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)布的全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2018年其發(fā)病數(shù)分別為57.0萬(wàn)、29.5萬(wàn)和38.2萬(wàn)，死亡人數(shù)分別為31.1萬(wàn)、18.5萬(wàn)和9.0萬(wàn)，嚴(yán)重威脅女性健康[2]。目前，婦科腫瘤的治療以手術(shù)、放療及化療綜合治療為主，但經(jīng)綜合治療后，仍存在較高的復(fù)發(fā)率和耐藥率，因此，需要新的治療手段進(jìn)一步來(lái)提高婦科腫瘤的治療效果。近年來(lái)，程序性死亡受體1(programmed cell death 1，PD-1)/程序性死亡受體配體1(programmed cell death ligand 1，PD-L1)通路的免疫治療成為腫瘤治療領(lǐng)域的一大熱點(diǎn)，相關(guān)藥物已在黑色素瘤[3-4]、非小細(xì)胞肺癌[5]、胃癌[6]等疾病的臨床治療中表現(xiàn)出明顯的療效，也有研究開始探討這類藥物在婦科腫瘤的臨床應(yīng)用。本文就PD-1/PD-L1抑制劑在婦科腫瘤的研究進(jìn)展作一綜述。

1 PD-1/PD-L1通路與腫瘤免疫治療

PD-1最早由日本學(xué)者Ishida在小鼠凋亡的T細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)[8]，屬于CD28家族，主要表達(dá)于活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞膜表面，發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)[9]。其配體PD-L1常表達(dá)于各種腫瘤細(xì)胞[10-12]，腫瘤細(xì)胞激活PD-1/PD-L1的抑制信號(hào)通路，抑制T細(xì)胞的活化，形成適合腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的免疫微環(huán)境[13]。因此，針對(duì)PD-1或PD-L1設(shè)計(jì)特定的蛋白質(zhì)抗體(抑制劑)能使T細(xì)胞恢復(fù)免疫活性，增強(qiáng)免疫應(yīng)答，提高免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細(xì)胞的能力，成為了近年來(lái)腫瘤治療領(lǐng)域的重大突破。目前已有4種抗PD-1抗體在國(guó)內(nèi)上市，即帕博利珠單抗、納武利尤單抗、信迪利單抗、特瑞普利單抗。同時(shí)，也有3種抗PD-L1抗體在國(guó)外上市，即阿特珠單抗、阿維單抗、度伐魯單抗。這些藥物針對(duì)PDL-1高表達(dá)、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定型(microsatellite instability-high，MSI-H)、DNA錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷(deficient mismatch repair，dMMR)、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞、腫瘤突變負(fù)荷高的患者表現(xiàn)出更理想的療效[14]。

2 PD-1/PD-L1抑制劑在婦科腫瘤的研究

2.1 卵巢癌

卵巢癌是死亡率最高的婦科惡性腫瘤，大部分患者最終會(huì)發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，且復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后患者往往發(fā)生耐藥，預(yù)后不良[15]。因此，探索免疫治療在卵巢癌中的應(yīng)用尤為重要。Zhang等[16]對(duì)186例晚期卵巢癌患者的標(biāo)本進(jìn)行了免疫組化分析，發(fā)現(xiàn)卵巢癌伴有T細(xì)胞浸潤(rùn)的患者中位無(wú)進(jìn)展生存期(median progression-free survival，mPFS)和中位總生存期(median overall survival，mOS)分別達(dá)到22.4個(gè)月和50.3個(gè)月，而不伴有T細(xì)胞浸潤(rùn)的患者mPFS和mOS僅有5.8個(gè)月和18.0個(gè)月，伴有T細(xì)胞浸潤(rùn)的患者預(yù)后明顯更好，這也揭示了腫瘤免疫微環(huán)境在卵巢癌預(yù)后中的意義。研究提示PD-L1在卵巢癌表達(dá)的陽(yáng)性率為43.0%～70.7%[17-19]。相關(guān)研究也提示PD-L1表達(dá)與腫瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞計(jì)數(shù)呈負(fù)相關(guān)，PD-L1抑制了具有抗腫瘤活性的CD8+T細(xì)胞，從而導(dǎo)致PD-L1高表達(dá)的卵巢癌患者預(yù)后更差[19-20]。因此，抑制PD-1/PD-L1通路可作為卵巢癌治療的一個(gè)新思路。

臨床研究方面，Hamanishi等[21]開展了一項(xiàng)單中心、開放標(biāo)簽的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，20名進(jìn)展或復(fù)發(fā)的鉑耐藥卵巢癌患者接受了納武利尤單抗治療，每2周一次，每次1 mg/kg或3 mg/kg，最多輸注48次或直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。結(jié)果顯示，患者客觀應(yīng)答率(objective response rate，ORR)為15%，疾病控制率(disease control rate，DCR)為45%，mPFS為3.5個(gè)月，mOS為20.0個(gè)月。另一項(xiàng)Disis等[22]開展的研究納入125名難治性或復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，接受PD-L1抑制劑阿瓦魯單抗治療，每2周一次，每次10 mg/kg，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性，結(jié)果顯示，ORR為9.6%，mPFS為11.2個(gè)月。同時(shí)，研究者也在探索PD-1/PD-L1抑制劑與其他藥物聯(lián)合治療卵巢癌的療效。Liao等[23]的研究觀察27例鉑耐藥的卵巢癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌患者，帕博利珠單抗聯(lián)合卡鉑進(jìn)行治療，結(jié)果顯示ORR為13.0%，DCR為78.2%，mPFS為4.6月。TOPACIO研究[24]觀察60例鉑耐藥卵巢癌患者，帕博利珠單抗聯(lián)合尼拉帕利進(jìn)行治療，ORR為18.3%，DCR為65.0%。MEDIOLOA研究[25]觀察32例鉑敏感復(fù)發(fā)的卵巢癌患者，度伐魯單抗聯(lián)合奧拉帕利進(jìn)行治療，ORR為63.0%。目前也有奧拉帕利聯(lián)合度伐魯單抗和貝伐珠單抗用于卵巢癌一線和維持治療的DUO-O研究正在開展[26]。基于以上研究，NCCN指南目前已推薦帕博利珠單抗可以嘗試用于MSI-H或dMMR的卵巢癌復(fù)發(fā)患者，因此，在手術(shù)、化療等治療手段效果不理想的情況下，可考慮對(duì)于這類患者嘗試免疫治療。

2.2 宮頸癌

盡管隨著宮頸癌篩查工作的開展，宮頸癌在美國(guó)的發(fā)病率已呈現(xiàn)下降，但在亞洲人群中仍呈現(xiàn)很高的發(fā)病率[27]。對(duì)于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者，以鉑類為主的化療方式是常規(guī)的選擇，但整體療效并不理想。盡管貝伐珠單抗也顯示出了一定的療效，但對(duì)于這些患者，一旦病情進(jìn)展，選擇的藥物仍然很少[28]，因此，有必要探索免疫相關(guān)藥物在宮頸癌的應(yīng)用。Heeren等[29]的研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1彌漫性表達(dá)的宮頸癌患者比邊緣性表達(dá)的患者預(yù)后更差，這提示了PD-L1在宮頸癌免疫逃逸中可能扮演了一個(gè)重要的角色。Zhang[30]與韓麗萍等[31]的研究顯示，PD-L1的陽(yáng)性表達(dá)率在宮頸癌組織高達(dá)81.3%，明顯高于正常宮頸組織PD-L1的表達(dá)率，提示抑制PD-1或PD-L1有可能成為宮頸癌免疫治療的新策略。

臨床研究方面，KEYNOTE-028研究[32]納入24例PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的宮頸癌患者，接受帕博利珠單抗的治療，每次10mg/kg，每2周1次，用藥24個(gè)月或直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性，結(jié)果顯示，ORR為17.0%，DCR為30.0%，mPFS為2.0個(gè)月，mOS為11.0個(gè)月。KEYNOTE-158研究[33]納入98例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者，其中83%的患者PD-L1表達(dá)陽(yáng)性，接受帕博利珠單抗的治療，每次200 mg，每3周1次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性，結(jié)果顯示，ORR為13.3%，DCR為30.6%，mPFS為2.1個(gè)月，mOS為9.4個(gè)月?；谝陨涎芯?，NCCN指南推薦帕博利珠單抗為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌伴有PD-L1陽(yáng)性、MSI-H或dMMR患者二線治療的優(yōu)先選擇[27]。因此，免疫治療可考慮作為此類患者二線治療的選擇方案之一。

2.3 子宮內(nèi)膜癌

根據(jù)子宮內(nèi)膜癌基因組特點(diǎn)，可將子宮內(nèi)膜癌分為四種類型，即POLE突變型、MSI高突變型、高拷貝數(shù)型、低拷貝數(shù)型[34]。約12%以上的子宮內(nèi)膜癌基因型中含有POLE突變[35]，而30%以上的基因型中呈現(xiàn)MSI[36]，這兩種突變型子宮內(nèi)膜癌的腫瘤突變負(fù)荷較高[34]；同時(shí)，F(xiàn)lorine等[37]的研究結(jié)果顯示，POLE突變型與MSI高突變型子宮內(nèi)膜癌組織中PD-1的表達(dá)率分別為73%和69%，PD-L1的表達(dá)率分別為100%和71%。因此，這兩種突變型最有望從PD-1/PD-L1抑制治療中受益。

臨床研究方面，PD-1/PD-L1抑制劑用于PLOE突變型子宮內(nèi)膜癌的研究目前僅有個(gè)案報(bào)道，1例接受帕博利珠單抗與2例接受納武利尤單抗治療的患者均取得了明顯的療效[38-39]。Le等[40]的研究顯示帕博利珠單抗對(duì)于dMMR腫瘤的療效顯著高于錯(cuò)配修復(fù)功能完善的腫瘤，15例具有dMMR的子宮內(nèi)膜癌患者接受帕博利珠單抗治療，ORR達(dá)到53.3%，DCR達(dá)到73.3%[41]。同時(shí)，Makker等[42]的研究觀察了帕博利珠單抗聯(lián)合樂伐替尼治療23例晚期子宮內(nèi)膜癌患者的療效，ORR達(dá)到39.6%，DCR達(dá)到86.8%，顯示了抗PD-1/PD-L1藥物與靶向藥物聯(lián)合治療子宮內(nèi)膜癌的巨大潛力。基于以上研究，NCCN指南推薦帕博利珠單抗與樂伐替尼聯(lián)合作為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌的治療方案之一，帕博利珠單抗單藥也作為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌患者伴有MSI-H或dMMR的治療方案之一[43]。因此，對(duì)于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌，在化療與激素治療效果不理想的情況下，結(jié)合患者免疫檢查點(diǎn)情況，可考慮嘗試給予免疫治療。

2.4 滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤

滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的主要治療方式是化療，大部分患者可通過化療而治愈，但仍有0.5%～5.0%的患者因發(fā)生多藥耐藥而死亡，因此，需要尋找新的治療方式延長(zhǎng)患者的生存期[44]。PD-L1在滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤中普遍而強(qiáng)烈的表達(dá)，提示該配體可能參與了滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的免疫逃逸過程[45-46]。

臨床研究方面，目前尚缺乏與滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤相關(guān)的大規(guī)模臨床研究，僅Ghorani報(bào)道了4例高危且多藥耐藥的滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者，均具有PD-L1的高表達(dá)，經(jīng)過帕博利珠單抗治療后，均取得了較好的療效[44]?；谝陨涎芯?，NCCN指南推薦帕博利珠單抗、納武利尤單抗等PD-1或PD-L1抑制劑可嘗試用于耐藥的滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者[47]。因此，在標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療效果不理想的情況下，免疫治療可嘗試用于PD-L1表達(dá)的耐藥滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者。

2.5 外陰癌

轉(zhuǎn)移性外陰癌的5年生存率僅有17%[48]，對(duì)于這類患者可考慮行免疫治療[1]。Jacek等[49]的研究檢測(cè)84例外陰鱗狀細(xì)胞癌標(biāo)本，PD-L1表達(dá)陽(yáng)性率為32.1%，提示部分外陰癌可能對(duì)免疫治療有效。

臨床研究方面，目前尚缺乏與外陰癌相關(guān)的大規(guī)模臨床研究。但由于帕博利珠單抗是FDA第一次基于特定生物標(biāo)志物而非腫瘤來(lái)源的獲批，因此，NCCN指南推薦帕博利珠單抗作為外陰鱗癌伴有PD-L1陽(yáng)性或MSI-H或dMMR患者二線治療的一個(gè)選擇[48]。同時(shí)，對(duì)于外陰惡性黑色素瘤，F(xiàn)DA已率先批準(zhǔn)帕博利珠單抗與納武利尤單抗用于這類疾病的治療，NCCN指南也推薦PD-1抑制劑是轉(zhuǎn)移性或不可切除的惡性黑色素瘤的首選治療方式之一[50]。因此，結(jié)合患者免疫檢查點(diǎn)情況，免疫治療可考慮作為外陰癌治療可選方案之一。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，作為一種新型靶點(diǎn)的藥物，PD-1/PD-L1抑制劑已成為目前備受矚目的抗腫瘤藥物，其主要優(yōu)勢(shì)是能通過激活自身免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生持續(xù)性的免疫應(yīng)答去控制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。目前，已有臨床研究在不斷探索PD-1/PD-L1抑制劑在婦科腫瘤的應(yīng)用，具體見表1，PD-1/PD-L1抑制劑也成為了多種婦科腫瘤NCCN指南推薦的藥物之一，但研究多集中于耐藥或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的治療，對(duì)于PD-1/PD-L1抑制劑在新輔助、術(shù)后輔助等早期患者的應(yīng)用，以及與化療藥物、靶向治療藥物等聯(lián)合使用的問題，都值得深入探討。期待免疫治療在婦科腫瘤的治療中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用，配合各種治療手段，延長(zhǎng)患者的生存期及改善患者生活質(zhì)量。

表1 PD-1/PDL-1抑制劑在婦科腫瘤的臨床研究

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