郭永芳 劉衛(wèi)國(guó) 李堃 王詩(shī)博 梁坤 張繼東

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 青島 266003 1 心內(nèi)科； 2 胃腸外科； 3 重癥醫(yī)學(xué)科； 4 感染科)

2020年1月以來(lái)，新型冠狀病毒肺炎(新冠肺炎)突如其來(lái),至今已形成全球大流行的態(tài)勢(shì)。然而，醫(yī)學(xué)界對(duì)這種全新的病毒知之甚少。重癥新冠肺炎患者中部分患者同時(shí)伴有低三碘甲狀腺原氨酸(T3)綜合征。低T3綜合征又稱(chēng)正常甲狀腺病態(tài)功能綜合征，是指患者既往并無(wú)甲狀腺功能疾病，在多種應(yīng)激狀態(tài)下出現(xiàn)的甲狀腺激素代謝紊亂，包括血清中T3減少和反T3(rT3)增加，但甲狀腺素(T4)和促甲狀腺激素(TSH)正常[1]。臨床上顯示低T3綜合征和重癥新冠肺炎患者臨床表現(xiàn)和各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)密切相關(guān)，可能是影響重癥新冠肺炎患者預(yù)后的重要指標(biāo)。本研究就2020年2月10日—3月31日武漢同濟(jì)醫(yī)院光谷院區(qū)117例重癥新冠肺炎患者的臨床及實(shí)驗(yàn)室資料進(jìn)行回顧性分析，探討伴低T3綜合征對(duì)重癥新冠肺炎患者預(yù)后的影響?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

以2020年2月10日—3月31日在武漢同濟(jì)醫(yī)院光谷院區(qū)救治的重癥新冠肺炎患者117例作為研究對(duì)象。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版，修正版)，新冠肺炎患者的診斷依據(jù)為流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)為發(fā)熱和或呼吸道癥狀、胸部影像學(xué)表現(xiàn)為肺炎。其中重型新冠肺炎的診斷為符合下列條件之一者：①呼吸窘迫，呼吸頻率≥30 min-1；②靜息狀態(tài)下氧飽和度≤93%；③動(dòng)脈血氧分壓/吸氧濃度≤40 kPa。危重型新冠肺炎為符合下列條件之一者：①出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機(jī)械通氣；②出現(xiàn)休克；③合并其他器官功能衰竭需重癥加強(qiáng)護(hù)理病房(ICU)監(jiān)護(hù)治療。本研究對(duì)象中重型103例，危重型14例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有甲狀腺功能亢進(jìn)或低下病史者；②惡性腫瘤患者。據(jù)入院時(shí)血清中游離FT3水平將所有研究對(duì)象分為低T3組(FT3<3.1 pmol/L)和正常T3組(FT3≥3.1 pmol/L)。本研究通過(guò)了青島大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)(QYFY WZLL 25759)，患者及其家屬均知情同意參與本研究。

1.2 研究方法

收集所有研究對(duì)象的臨床和實(shí)驗(yàn)室資料，包括性別、年齡、病程、癥狀(發(fā)熱、腹瀉)、生命體征(呼吸次數(shù)、氧合指數(shù))、合并癥(高血壓、糖尿病、心臟病、慢性阻塞性肺病)以及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)如白蛋白(ALB)、血肌酐(Cr)、空腹血糖(FBG)、肌鈣蛋白I(TNI)、N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(LC)、淋巴細(xì)胞比率(LC%)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PET)、D二聚體(DD)、白細(xì)胞介素2(IL-2)、IL-6、IL-8、IL-10、腫瘤壞死因子α(TNFα)及甲狀腺激素水平等。觀察終點(diǎn)為患者出院或死亡。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者的性別、年齡、入院時(shí)癥狀和呼吸頻率及合并癥無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；低T3組患者入院前病程比正常T3組更長(zhǎng)(z=-2.125,P<0.05)，氧合指數(shù)比正常T3組更低(z=-2.028,P<0.05)；與正常T3組比較，低T3組患者血清中ALB、LC、LC%較低(z=-2.915～-2.125,P<0.05)，而TNI、NT-ProBNP、PET、DD、IL-2、IL-6以及TNFα較高(z=-2.890～-2.055,P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 低T3組與正常T3組患者一般資料比較

2.2 Logistic回歸分析分析重癥新冠肺炎患者死亡危險(xiǎn)因素

單因素回歸分析分析結(jié)果顯示，氧合指數(shù)、LC、ALB、IL-6、DD及血清中FT3水平和預(yù)后相關(guān)。多因素Logistic回歸分析分析結(jié)果顯示在校正了其他因素后，入院時(shí)氧合指數(shù)<40 kPa及血清中FT3<3.1 pmol/L是重癥新冠肺炎患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，低氧合指數(shù)和低T3患者死亡風(fēng)險(xiǎn)分別是正常T3組的6.1和4.8倍。見(jiàn)表2。

表2 影響新冠肺炎患者預(yù)后的單因素和多因素分析

3 討 論

外周血T3水平和新冠肺炎患者病情嚴(yán)重程度及各系統(tǒng)功能損害程度密切相關(guān)。首先，低T3綜合征患者免疫系統(tǒng)受損明顯，表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞顯著下降[2-5]。而淋巴細(xì)胞下降可能是新冠肺炎患者死亡的關(guān)鍵因素。淋巴細(xì)胞下降可能有多方面的原因，一方面淋巴細(xì)胞大量向肺部聚集，導(dǎo)致外周血淋巴細(xì)胞減少。這個(gè)推測(cè)可以從XU等[6]在Lancet上發(fā)表的首份新冠肺炎死亡者病理報(bào)告中得到證實(shí)，該研究提示死者兩肺均可見(jiàn)以淋巴細(xì)胞為主的間質(zhì)性單核細(xì)胞炎性浸潤(rùn)，而通過(guò)外周血流式細(xì)胞分析，研究人員發(fā)現(xiàn)新冠肺炎患者外周血CD4以及CD8T細(xì)胞數(shù)量明顯減少，但細(xì)胞狀態(tài)活躍，表明患者的T細(xì)胞存在過(guò)度激活情況。該情況的出現(xiàn)可能是由于淋巴細(xì)胞過(guò)度消耗而導(dǎo)致淋巴細(xì)胞的減少；另一方面，淋巴細(xì)胞減少也可能是新冠病毒直接攻擊淋巴細(xì)胞致其大量壞死、凋亡的結(jié)果，就如同HIV病毒可以攻擊Th細(xì)胞一樣；還有一種可能是由于全身炎性反應(yīng)綜合征導(dǎo)致骨髓功能?chē)?yán)重抑制，進(jìn)而導(dǎo)致淋巴細(xì)胞生成障礙[7-8]。

其次，低T3綜合征和細(xì)胞因子風(fēng)暴關(guān)系非常密切[9-10]。本研究結(jié)果提示低T3組患者血清中細(xì)胞因子IL-6、TNFα等水平顯著升高，而這兩種細(xì)胞因子是細(xì)胞因子風(fēng)暴概念的重要組成部分。細(xì)胞因子風(fēng)暴最初由FARQUHAR等[11]于1952年在家族性噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增生癥中提出，在之后的50年里研究并不是很多，直到2002年傳染性非典型肺炎(SARS)開(kāi)始，細(xì)胞因子風(fēng)暴引起患者多器官功能不全，導(dǎo)致極高的死亡率，才再次引起廣泛關(guān)注[12-13]。細(xì)胞因子風(fēng)暴是一種致命的失控的全身炎癥反應(yīng)，炎癥因子TNF、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ和IL-8等大量產(chǎn)生，觸發(fā)免疫系統(tǒng)對(duì)機(jī)體的猛烈攻擊，引起急性呼吸窘迫綜合征，進(jìn)一步可導(dǎo)致多器官功能衰竭。SARS以及中東呼吸綜合征(MERS)等發(fā)病過(guò)程當(dāng)中都有細(xì)胞因子風(fēng)暴的參與[14-15]。此次新冠病毒流行爆發(fā)后，多項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)在新冠肺炎患者中存在細(xì)胞因子風(fēng)暴，而且對(duì)病情的發(fā)展走向具有重要影響[16-18]。根據(jù)新冠肺炎診療方案試行第七版，本組部分患者我們嘗試使用IL-6拮抗劑妥株單抗進(jìn)行治療，初步效果比較滿(mǎn)意，進(jìn)一步證實(shí)細(xì)胞因子在新冠肺炎發(fā)病中確實(shí)有重要意義。

另外，低T3綜合征與患者心肌細(xì)胞受損密切相關(guān)。本研究結(jié)果提示，低T3組患者TNI和BNP水平明顯升高，而Cr水平與正常T3組相比無(wú)明顯差異，提示新冠病毒感染可能首先導(dǎo)致患者心功能損害，而非腎功能損害。近日，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)發(fā)布了一份臨床公告，概述了目前新冠病毒感染對(duì)患者心臟的影響，在138例新冠肺炎病例報(bào)告中，19.6%的患者出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征，16.7%的患者出現(xiàn)心律失常，7.2%的患者發(fā)生急性心臟損傷，8.7%的患者出現(xiàn)休克，3.6%的患者發(fā)生急性腎損傷。有學(xué)者通過(guò)臨床研究及Meta分析發(fā)現(xiàn)，重癥新冠肺炎患者TNI較輕癥患者明顯增高，監(jiān)測(cè)TNI有助于早期發(fā)現(xiàn)伴有心肌損害的新冠肺炎患者，進(jìn)而改善這部分患者預(yù)后[19-20]。以上結(jié)果和本研究結(jié)果是一致的。

最后，本研究結(jié)果還提示低T3綜合征是重癥新冠患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本組11例死亡患者無(wú)一例外都出現(xiàn)低T3血癥，提示低T3綜合征對(duì)患者的預(yù)后具有重要的影響。其實(shí)早在1963年OPPENHEIMER等[21]就首次提出非甲狀腺疾病患者的甲狀腺功能改變。其可能的發(fā)病機(jī)制很多，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其可能是機(jī)體的一種自我保護(hù)機(jī)制，嚴(yán)重疾病時(shí)血清T3水平降低，有利于減慢重要臟器組織的分解代謝。但是有一種可能的機(jī)制值得重視，既往研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子包括TNFα、IL-6等在人細(xì)胞株中可抑制甲狀腺激素的合成，從而引起低T3綜合征的發(fā)生[22-24]。如前所述，細(xì)胞因子風(fēng)暴是重癥新冠肺炎患者重要的病理基礎(chǔ)，活化的細(xì)胞因子是否直接影響新冠肺炎患者甲狀腺素的合成，還需要進(jìn)一步研究探討。

總之，低T3綜合征和重癥新冠肺炎病情進(jìn)展密切相關(guān)，從臨床觀察的角度看，監(jiān)測(cè)血清中T3水平可以預(yù)測(cè)患者病情走向，從而及時(shí)給予干預(yù)。從治療的角度，甲狀腺素可能是新冠肺炎一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)，進(jìn)一步深入的研究可能有助于人類(lèi)最終戰(zhàn)勝新冠病毒。