張紅陽 曾于珍 羅忠光 張會(huì)祿 陳堅(jiān)

摘 要 門靜脈血栓形成（portal vein thrombosis， PVT）是肝硬化較常見的并發(fā)癥，易使患者出現(xiàn)肝功能急性失代償，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。本文概要介紹PVT的流行病學(xué)、病因、臨床表現(xiàn)、診斷和治療（包括藥物治療和介入治療）的最新研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞 門靜脈血栓形成 肝硬化 抗凝治療

中圖分類號(hào)：R575.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2020）19-0007-05

Progress in the diagnosis and treatment of portal vein thrombosis with liver cirrhosis

ZHANG Hongyang， ZENG Yuzhen， LUO Zhongguang， ZHANG Huilu， CHEN Jian*

（Department of Gastroenterology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Portal vein thrombosis （PVT） is a common complication of liver cirrhosis， which can easily cause acute decompensation and seriously deteriorate the prognosis in these patients. The latest research progress in epidemiology， etiology， clinical manifestations， diagnosis and treatment （including medical treatment and interventional therapy） of PVT is outlined in the present paper.

KEY WORDS portal vein thrombosis； liver cirrhosis； anticoagulant therapy

門靜脈血栓形成（portal vein thrombosis， PVT）是肝硬化較常見的并發(fā)癥，其特征是在門靜脈主干或肝內(nèi)靜脈分支內(nèi)出現(xiàn)了血栓，可能與惡性腫瘤侵襲和壓迫以及感染所致炎癥和凝血功能障礙有關(guān)。PVT可分為原發(fā)性和繼發(fā)性2類[1]，其臨床表現(xiàn)與起病的急緩、阻塞部位及其程度等因素有關(guān)，需早診早治。不過，PVT往往起病隱匿，難以早期發(fā)現(xiàn)或僅為偶可發(fā)現(xiàn)。PVT易導(dǎo)致肝硬化患者肝功能急性失代償，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。本文概要介紹PVT的流行病學(xué)、病因、臨床表現(xiàn)、診斷和治療（包括藥物治療和介入治療）的最新研究進(jìn)展。

1 PVT的發(fā)病情況和病因

門靜脈負(fù)責(zé)肝臟75%的血供，故肝病患者較易發(fā)生PVT。慢性終末期肝病患者的PVT發(fā)生率為2% ～ 39%[2]，而肝硬化代償期患者的PVT發(fā)生率為0.6% ～ 16%[3]。門靜脈高壓外科手術(shù)后的PVT發(fā)生率為0.5% ～ 22%，與分流或斷流手術(shù)方案無關(guān)[4]。也有研究稱，斷流手術(shù)后的PVT發(fā)生率較高，而分流和斷流聯(lián)合手術(shù)后的PVT發(fā)生率較低[2]。

PVT可分為原發(fā)性和繼發(fā)性2類。繼發(fā)性PVT往往病因明確，病因不明的則被稱為原發(fā)性或特發(fā)性PVT，但其中多數(shù)仍與血液的高凝狀態(tài)有關(guān)。兒童PVT多為原發(fā)性，成人PVT多為繼發(fā)性。繼發(fā)性PVT的病因主要與門靜脈血流減慢或遺傳性疾病、或其他疾病所引起的血液高凝狀態(tài)有關(guān)，如門靜脈高壓患者因門靜脈血液淤滯，門靜脈系統(tǒng)處于高阻、低流速狀態(tài)，易發(fā)生PVT。而肝硬化患者由于肝臟合成蛋白質(zhì)的能力降低，各種凝血因子和抗凝血酶水平低下，加之清除組織纖溶酶原激活物的能力降低，血液處于高凝狀態(tài)，同樣易發(fā)生PVT[5]。PVT的發(fā)生也與肝臟結(jié)構(gòu)改變、門靜脈周圍淋巴管炎等有關(guān)。

腹部手術(shù)會(huì)誘發(fā)PVT。腹部手術(shù)包括脾切除術(shù)、結(jié)腸切除術(shù)、胃切除術(shù)和膽囊切除術(shù)，其中脾切除術(shù)可顯著影響PVT的進(jìn)展。有研究顯示，接受脾切除術(shù)的肝硬化失代償期患者發(fā)生PVT的風(fēng)險(xiǎn)是未接受手術(shù)者的6.63倍[6]。脾切除后的促血栓形成因素包括：①紅細(xì)胞凝集增加，血黏度增加；血小板計(jì)數(shù)升高，凝集性增加；手術(shù)創(chuàng)傷應(yīng)激、失血、補(bǔ)液不足和術(shù)后止血藥物的不當(dāng)使用等所導(dǎo)致的血液高凝狀態(tài)。②血管內(nèi)膜損傷、膠原纖維暴露、凝血系統(tǒng)活化也是促血栓形成因素。③脾靜脈殘端肓袋形成，導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)異常，易在脾靜脈首先形成血栓。④脾切除后門靜脈系統(tǒng)的血流量減少20% ～ 40%，門靜脈壓力下降，但斷流術(shù)后門靜脈血流更為緩慢，易發(fā)生PVT。此外，侵入性手術(shù)[包括經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門-體靜脈內(nèi)支架分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunts， TIPS）、內(nèi)鏡下硬化劑注射治療和部分脾栓塞術(shù)]也與PVT的發(fā)生有關(guān)，其中內(nèi)鏡下硬化劑注射治療是PVT的重要危險(xiǎn)因素。腹部感染、炎癥、惡性腫瘤等亦是PVT的危險(xiǎn)因素。

2 PVT的臨床表現(xiàn)

PVT的臨床表現(xiàn)與其起病的急緩、阻塞部位及其程度等因素有關(guān)。少數(shù)患者血栓形成后無明顯癥狀，此類患者多系血栓形成于門靜脈主干，且對(duì)門靜脈的阻塞呈不完全性，將來可能發(fā)展為門靜脈高壓癥。當(dāng)肝硬化患者發(fā)生下列情況時(shí)，應(yīng)警惕PVT的發(fā)生[7]：出現(xiàn)難治性腹水，而此與患者的原發(fā)病和肝功能狀況不符或不能用自發(fā)性腹膜炎來解釋；原因不明的血性腹水；原因不明的麻痹性腸梗阻；嚴(yán)重感染后原因不明的外周血血小板計(jì)數(shù)明顯下降；術(shù)中出血較多，且曾大量使用止血藥物或高血小板計(jì)數(shù)患者。

3 PVT的診斷

PVT起病隱匿，難以早期發(fā)現(xiàn)或僅為偶可發(fā)現(xiàn)。如不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)或治療失敗，PVT可能導(dǎo)致腸系膜缺血、慢性肝靜脈海綿樣變和門靜脈高壓癥等并發(fā)癥。關(guān)于肝硬化伴PVT的治療爭(zhēng)議較大，有證據(jù)支持對(duì)特定患者使用抗凝藥物治療。Intagliata等[8]回顧性地比較了有或沒有肝腫瘤、有或沒有肝硬化患者的PVT的不同特點(diǎn)，認(rèn)為肝硬化患者若存在門靜脈血流量減少、血液高凝狀態(tài)和內(nèi)皮損傷情況，則其PVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高。至于一級(jí)預(yù)防或治療，低分子量肝素、維生素K拮抗劑和直接口服抗凝藥物均有效。

彩色多普勒超聲檢查被認(rèn)為是PVT最經(jīng)濟(jì)、有效的無創(chuàng)性首選檢查方法，腹部體表超聲檢查可初步診斷無臨床癥狀的PVT[9]。多普勒超聲檢查能實(shí)時(shí)顯示長(zhǎng)段靜脈內(nèi)的情況，還可根據(jù)Yerdel分級(jí)方法判定血管腔狹窄的程度和血栓分布情況。多普勒超聲檢查的敏感度和特異性均>90%，但其對(duì)附壁的小血栓的診斷困難，也很難區(qū)分血管腔是重度狹窄還是完全阻塞。Ferreira等[10]進(jìn)行了一項(xiàng)研究，共納入65例血吸蟲病門靜脈高壓癥合并有既往消化道出血患者，他們均接受了賁門周圍血管離斷術(shù)（esophagogastric devascularization）。研究將患者分為A組（無PVT患者28例）和B組（術(shù)后PVT患者37例）2組，分析了2組患者術(shù)前門靜脈多普勒超聲檢查的參數(shù)，包括平均血管直徑、面積、血流速率、血流情況并計(jì)算充血指數(shù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，B組患者的門靜脈直徑、面積和血流量均較大（平均分別為1.52 cm、1.77 cm2和2 533.12 ml/min，A組患者平均分別為1.33 cm、1.44 cm2和1 609.03 ml/min，P均<0.05），但2組患者充血指數(shù)間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.07），表明術(shù)前充血指數(shù)不能用來預(yù)測(cè)術(shù)后PVT的發(fā)生。

腹部增強(qiáng)CT能用來評(píng)估門靜脈和腸系膜靜脈系統(tǒng)狀況。應(yīng)用CT可同時(shí)觀察門靜脈和肝臟的病變，小的血栓在CT影像上表現(xiàn)為充盈缺損，而完全阻塞的門靜脈在增強(qiáng)CT影像上表現(xiàn)為“雙軌征”。CT檢查的缺陷在于不能顯示門靜脈血栓的縱軸，也不能很好地顯示門靜脈肝內(nèi)段。放射科醫(yī)師應(yīng)了解PVT的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征及其相關(guān)原因等，這樣才能更好地作出診斷[11]。目前在美國(guó)，增強(qiáng)磁共振成像檢查已取代傳統(tǒng)的CT檢查而成為PVT的一線診斷方法[12]。

經(jīng)頸靜脈門靜脈造影檢查為有創(chuàng)檢查，其能精確地顯示PVT的延伸形態(tài)、所處部位和門靜脈的狹窄程度。Shah等[13]對(duì)118例PVT患者進(jìn)行了門靜脈超聲和脾靜脈造影檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有39例患者存在脾靜脈血栓形成，且相較于單純PVT患者，PVT伴脾靜脈血栓患者的PVT主要發(fā)生于肝門靜脈左支（分別為9%和74%， P<0.000 1），他們胃底靜脈曲張的發(fā)生率更高（分別為11%和28%， P=0.02），為控制靜脈曲張出血而需予以手術(shù)干預(yù)的比例也較高（分別為15%和33%， P=0.02）?？傮w而言，肝外門靜脈阻塞患者中有約1/3患者存在PVT伴脾靜脈血栓形成情況，他們的血流動(dòng)力學(xué)與單純PVT患者不同，且胃底靜脈曲張更常見，需進(jìn)行手術(shù)干預(yù)的需求也更大。

所有的門靜脈和肝靜脈的閉塞性病變都有肝硬化背景。門靜脈閉塞性病變一般是血栓形成，但肝靜脈閉塞性病變的發(fā)病機(jī)制尚未明晰。Wanless等[14]研究了61例肝硬化患者在肝移植手術(shù)時(shí)被切除的肝臟，結(jié)果發(fā)現(xiàn)>70%的肝臟門靜脈和>36%的肝臟肝靜脈存在血管內(nèi)膜纖維化，而內(nèi)膜纖維化高度提示此處血管曾發(fā)生血栓形成。肝靜脈內(nèi)血管內(nèi)膜纖維化病灶呈斑片狀分布，具有多灶起源的特點(diǎn)，且主要局限于直徑為0.1 ～ 3 mm的小靜脈。門靜脈內(nèi)血管內(nèi)膜纖維化病變則更均勻，提示多起源于大靜脈并向小靜脈傳播。肝靜脈內(nèi)血管內(nèi)膜纖維化病變與灶性肝實(shí)質(zhì)的消退有關(guān)；門靜脈內(nèi)血管內(nèi)膜纖維化病變與肝硬化結(jié)節(jié)大小和靜脈曲張出血史有關(guān)。上述發(fā)現(xiàn)表明，中到大的門靜脈和肝靜脈血栓形成在肝硬化患者中較常見，而這些并發(fā)癥又會(huì)反過來顯著地促進(jìn)肝硬化的進(jìn)展。

4 PVT的治療

4.1 藥物治療

抗凝、祛聚和溶栓治療被認(rèn)為是目前治療PVT的基本方法。一旦診斷明確，早期抗凝、溶栓治療能改善患者的預(yù)后，使部分患者免于手術(shù)。適合抗凝治療的PVT患者包括急性起病、近期曾接受TIPS和血液高凝狀態(tài)的PVT患者[15]。

對(duì)于急性PVT，低分子量肝素或普通肝素是首選治療藥物。回顧性研究肯定了抗凝治療對(duì)急性PVT的有效性，顯示門靜脈再通率為40% ～ 45%[8]。多元回歸分析顯示，肝硬化伴PVT患者接受低分子量肝素抗凝治療6個(gè)月后，有33%的患者可獲門靜脈完全再通[16]。低分子量肝素不僅具有抗凝作用，且可降低肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。低分子量右旋糖酐有祛聚效果，其經(jīng)靜脈給藥20 d后，再改用口服潘生丁、阿司匹林和（或）華法林繼續(xù)抗凝、祛聚治療3 ～ 6個(gè)月，同時(shí)給予患者足夠量的抗生素以預(yù)防繼發(fā)感染?！吨袊?guó)骨腫瘤大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥防治專家共識(shí)》[17]中指出，利伐沙班可預(yù)防靜脈血栓栓塞癥，此亦有借鑒意義。肝硬化背景下的慢性PVT的主要并發(fā)癥是食管-胃底靜脈曲張出血，其之抗凝治療更具挑戰(zhàn)性。目前，歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)的相關(guān)臨床指南和《門靜脈高壓治療——Baveno Ⅵ共識(shí)》[18]均支持對(duì)慢性PVT患者在預(yù)防其胃腸道出血的同時(shí)給予限制性抗凝治療（評(píng)估潛在的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)和血栓形成史）。建議對(duì)此類患者進(jìn)行胃腸道出血一級(jí)預(yù)防，如選用非選擇性β受體阻滯劑或進(jìn)行食管曲張靜脈套扎術(shù)。

一項(xiàng)意大利多中心研究共納入65例肝硬化伴PVT（72%為不完全阻塞的PVT）患者，評(píng)價(jià)了使用依諾肝素持續(xù)治療PVT的臨床效果。所有患者均接受凝血狀態(tài)評(píng)估和血栓篩選，抗凝治療的終點(diǎn)為門靜脈再通或持續(xù)抗凝治療12個(gè)月。結(jié)果顯示，在中位時(shí)間4.4個(gè)月時(shí)，總有效率為66%（43/65例），而6個(gè)月的總有效率為77%（33/43例）[19]。多因素分析顯示，抗凝治療的效果與患者肝硬化的嚴(yán)重程度、門靜脈是否完全阻塞、血栓形成時(shí)的年齡和血栓形成至開始治療的時(shí)間（<6個(gè)月）相關(guān)。對(duì)肝硬化伴PVT患者，早期診斷和干預(yù)是治療成功的關(guān)鍵，故應(yīng)加強(qiáng)對(duì)此類患者PVT的篩查并早期開始抗凝治療。

Pettinari等[20]觀察并分析了抗凝治療對(duì)肝硬化伴PVT患者的臨床效果和安全性。該研究共納入182例在首次被發(fā)現(xiàn)PVT后接受隨訪>3個(gè)月的肝硬化患者，其中81例患者接受了抗凝治療，余下101例患者未接受抗凝治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抗凝治療組中有46例（56.8%）患者的血栓范圍減少>50%，其中31例患者的門靜脈完全再通，而未治療組中僅有26例（25.7%）患者的血栓范圍減少>50%。盡管PVT存在自發(fā)性再通現(xiàn)象，但抗凝治療組的再通率顯著高于未治療組。在抗凝治療組46例再通患者中，有17例（37.0%）患者在停止抗凝治療后血栓復(fù)發(fā)。多因素分析顯示，抗凝治療是延長(zhǎng)肝硬化伴PVT患者生存期的獨(dú)立相關(guān)因素，Child-Pugh分級(jí)為B或C級(jí)則對(duì)生存期呈負(fù)面影響。未治療組中有22例（21.8%）患者發(fā)生出血并發(fā)癥；抗凝治療組中有16例（19.8%）患者發(fā)生出血并發(fā)癥，其中4例與抗凝治療相關(guān)，但無因此而死亡患者?？鼓委熓歉斡不颊逷VT的一種安全、有效的治療方法，可使56.8%的患者門靜脈部分或完全再通，顯著改善他們的生存預(yù)后。PVT的高復(fù)發(fā)率與過早停止抗凝治療相關(guān)。

4.2 介入治療

當(dāng)對(duì)PVT藥物治療無效時(shí)，可考慮進(jìn)行有創(chuàng)的介入治療。對(duì)于已機(jī)化的、難治性的導(dǎo)致門靜脈阻塞的血栓，可選擇進(jìn)行球囊成形術(shù)或支架置入治療。其他促進(jìn)門靜脈再通的機(jī)械療法包括血栓清除術(shù)、抽吸式血栓清除術(shù)和籃式血栓清除術(shù)等[21-23]。這些治療方法的優(yōu)點(diǎn)是能迅速解除門靜脈阻塞，減少致命并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，缺點(diǎn)在于會(huì)使門靜脈受到局部損傷，且血栓可復(fù)發(fā)。

凝血功能障礙是導(dǎo)致非肝硬化、非惡性腫瘤患者肝外PVT的主要原因，對(duì)此類PVT進(jìn)行抗凝治療是必要的，一般患者預(yù)后良好。骨髓增生性疾病是非肝硬化、非惡性腫瘤患者肝外PVT發(fā)生的最常見危險(xiǎn)因素。急性肝外PVT患者需接受≥3個(gè)月的抗凝治療。然而，由于肝外PVT患者存在凝血功能障礙，也可考慮給予終生抗凝治療。肝外PVT的最主要并發(fā)癥是食管-胃底靜脈曲張出血。內(nèi)鏡下治療是靜脈曲張出血的一線治療方法。Spaander等[24]報(bào)告了幾例肝外PVT相關(guān)膽道病變患者的經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)（endoscopic retrograde cholangiopancreatography， ERCP）的影像學(xué)表現(xiàn)。根據(jù)膽道梗阻的持續(xù)性，可選擇ERCP相關(guān)技術(shù)或肝-空腸吻合術(shù)等進(jìn)行治療。

PVT會(huì)影響肝硬化患者的預(yù)后，而抗凝治療可預(yù)防肝硬化患者PVT的發(fā)生，也可使肝硬化伴PVT患者的門靜脈再通。對(duì)既往無門靜脈高壓出血的肝硬化伴PVT患者，進(jìn)行早期抗凝治療可提高門靜脈再通率。然而，部分不完全型PVT可自發(fā)消退，同時(shí)完全型PVT經(jīng)抗凝治療后的再通率較低，這又質(zhì)疑了對(duì)PVT抗凝治療的必要性[15]。TIPS能用于難治性食管-胃底靜脈曲張出血患者的治療，成功的TIPS不僅可使阻塞的門靜脈再通，且可緩解門靜脈高壓癥癥狀，對(duì)抗凝治療引發(fā)的出血并發(fā)癥也有輔助治療作用。但TIPS的技術(shù)難度高，此可能會(huì)限制其在臨床上的廣泛應(yīng)用，而肝靜脈海綿樣變的存在亦會(huì)增加TIPS的難度，故須在術(shù)前充分評(píng)估和權(quán)衡TIPS的風(fēng)險(xiǎn)和獲益。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，TIPS治療的門靜脈再通率可達(dá)95%，并發(fā)癥發(fā)生率約為10%，79%的TIPS治療患者能獲得持續(xù)的門靜脈再通[22]。由于現(xiàn)有關(guān)于肝硬化伴PVT治療的循證證據(jù)質(zhì)量較差，所以目前相關(guān)臨床指南對(duì)肝硬化伴PVT處理的推薦或建議相對(duì)較少。經(jīng)頸靜脈途徑介入治療，通過TIPS進(jìn)行局部碎栓和溶栓球囊擴(kuò)張術(shù)治療雖操作相對(duì)復(fù)雜、成本高，但成功率較高[20]。

目前，對(duì)于肝硬化患者PVT的最佳治療時(shí)機(jī)和治療方法，相關(guān)臨床指南均未給出推薦。Huang等[25]研究了60例肝硬化患者在接受脾切除伴食管-胃周圍血管斷流術(shù)（splenectomy with periesophagogastric devascularization， SPD）后PVT的危險(xiǎn)因素和內(nèi)臟血流動(dòng)力學(xué)變化情況，并利用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve， ROC曲線）分析了診斷PVT的適合切點(diǎn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些患者的脾動(dòng)脈、脾靜脈和門靜脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)值均顯著高于健康志愿者。多因素分析表明，門靜脈血流量、門靜脈內(nèi)徑與PVT發(fā)生顯著相關(guān)。ROC曲線分析顯示，門靜脈血流量和脾靜脈、門靜脈內(nèi)徑的切點(diǎn)分別為≥1 822.32 ml/min和≥1.37、1.56 cm。SPD使得肝動(dòng)脈血流量增加、門靜脈血流量減少。門靜脈血流量大和脾靜脈、門靜脈內(nèi)徑增大是PVT的重要標(biāo)志和高危因素。因此，應(yīng)考慮對(duì)有癥狀的廣泛性或進(jìn)展性PVT患者和正等待肝移植的肝硬化患者進(jìn)行抗凝治療。

5 結(jié)語

隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)的發(fā)展，PVT的診斷率呈上升趨勢(shì)，治療方法也有所擴(kuò)展且技術(shù)日趨成熟。臨床醫(yī)師需提高對(duì)PVT的認(rèn)識(shí)。對(duì)PVT高危人群應(yīng)主動(dòng)予以監(jiān)測(cè)，并采取一定的預(yù)防措施。一旦發(fā)現(xiàn)PVT，應(yīng)根據(jù)具體情況，采用個(gè)體化的治療方案進(jìn)行治療。臨床上要不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，爭(zhēng)取早日制定出適合國(guó)人的PVT診治指南或規(guī)范[26-27]。

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