時蔡林 張微 陳幫明

摘 要 目的：探討托拉塞米聯(lián)合血液凈化治療腎病綜合征（nephrotic syndrome， NS）水腫患者的療效及安全性。方法：選取150例NS水腫住院患者隨機分為對照組、靜脈注射組和恒速泵靜脈滴注組各50例，靜脈注射組予托拉塞米2 min靜脈注射治療，恒速泵靜脈滴注組給予2 h恒速泵靜脈滴注治療，在應(yīng)用托拉塞米治療的同時均予以血液凈化治療，對照組給予單獨血液凈化治療。觀察各組治療效果和不良反應(yīng)情況。結(jié)果：與靜脈注射組比較，恒速泵靜脈滴注組結(jié)合態(tài)托拉塞米的量顯著減少（P<0.01），24 h尿量與24 h托拉塞米排泄總量的比值明顯升高（P<0.01）。恒速泵靜脈滴注組的AUC明顯高于靜脈注射組，且表觀容積（Vd）較低（P<0.01）。應(yīng)用托拉塞米的兩組臨床療效明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）。3組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論：托拉塞米聯(lián)合血液凈化治療NS水腫患者的療效顯著，安全性較高，且2 h恒速泵靜脈滴注給藥方案效果更優(yōu)。

關(guān)鍵詞 托拉塞米 血液凈化 腎病綜合征 水腫 療效 安全性

中圖分類號：R983.1； R692 文獻標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2020）19-0023-03

Efficacy and safety of torsemide combined with blood purification in patients with nephrotic syndrome edema*

SHI Cailin**， ZHANG Wei， CHEN Bangming

（Department of Nephrology， Jiujiang Hospital of Traditional Chinese Medicine， Jiangxi Jiujiang 332000， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the efficacy and safety of torsemide combined with blood purification in the treatment of nephrotic syndrome （NS） edema. Methods： One hundred and fifty cases of the hospitalized patients were randomly divided into a control group， an intravenous injection group and a constant speed pump intravenous drip group with 50 cases each. The patients were treated with torsemide for 2 min in the intravenous injection group and with torsemide for 2 h in the constant speed pump intravenous drip group when they were given blood purification treatment， and the control group was given only blood purification treatment. The therapeutic effect and adverse reaction were observed in each group. Results： The amount of torsemide was significantly decreased （P<0.01） and the ratio of 24 h urine output to 24 h total torsemide excretion was significantly increased （P<0.01） in the constant speed pump intravenous drip group compared with the intravenous injection group. AUC were significantly higher and the apparent volume was lower in the constant speed pump intravenous drip group than the intravenous injection group （P<0.01）. The clinical efficacy was significantly better in the two groups using torsemide than the control group （P<0.05）. No serious adverse reactions occurred in any of the 3 groups. Conclusion： Torsemide combined with blood purification is effective and safe in the treatment of NS patients with edema， and the infusion regimen of 2 h constant speed pump is more effective.

KEY WORDS tolasemide； blood purification； nephrotic syndrome； edema； therapeutic effect； safety

對于腎病綜合征（nephrotic syndrome， NS）水腫的臨床治療重點在于消腫，在臨床治療中需謹(jǐn)慎選擇治療藥物，部分NS水腫患者甚至需要接受血液凈化超濾治療才能達到理想的消腫作用[1]。尋求一種不良反應(yīng)較小的NS水腫治療方案有著重要的臨床意義。近年來，作為一種長效磺酰脲吡啶類利尿劑，托拉塞米被廣泛用于腎性水腫、心力衰竭等的治療，但關(guān)于托拉塞米聯(lián)合血液凈化治療NS水腫患者的療效及安全性的研究在國內(nèi)尚較罕見[2]。本研究主要探討了托拉塞米聯(lián)合血液凈化治療NS水腫患者的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2019年1月—2019年10月期間在我院腎內(nèi)科確診為NS水腫且均需要利尿治療的150例住院患者為觀察對象，采取呋塞米治療>200 mg/d，且水腫未明顯改善，尿量<400 ml/d，均已簽署知情同意書，排除有用藥禁忌的患者。將納入患者隨機分為對照組、靜脈注射組和恒速泵靜脈滴注組各50例。對照組：男25例，女25例，年齡37～45歲，平均年齡（41.04±3.27）歲；體質(zhì)量57～67 kg，平均（62.35±4.67）kg；靜脈注射組：男25例，女25例，年齡37～45歲，平均年齡（41.04±3.27）歲；體質(zhì)量57～67 kg，平均（62.35±4.67）kg；恒速泵靜脈滴注組：男25例，女25例，年齡37～45歲，平均年齡（41.04±3.27）歲；體質(zhì)量57～67 kg，平均（62.35±4.67）kg。3組患者一般資料無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

試驗前停止應(yīng)用靜脈利尿劑48 h。前1 d、前3 d分別為準(zhǔn)備期與洗脫期，常規(guī)給予維持水、電解質(zhì)平衡；患者均采用相同方案的呋塞米注射液（山東方明藥業(yè)集團股份有限公司）靜脈治療。試驗第2日患者隨機分配至對照組、靜脈注射組和恒速泵靜脈滴注組。

靜脈注射組予托拉塞米（南京海辰藥業(yè)股份有限公司）2 min靜脈注射治療，恒速泵靜脈滴注組給予2 h恒速泵靜脈滴注治療，均使用同一劑量托拉塞米（20 mg或40 mg）。每次治療24 h后采集患者尿標(biāo)本，避光儲存于4 ℃環(huán)境下，對比兩組患者24 h尿量、尿鈉、尿氯等指標(biāo)。兩組患者在給藥2、4、6、8 h采集血標(biāo)本并避光儲存于-80 ℃。兩組患者在應(yīng)用托拉塞米治療的同時均予以血液凈化連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析濾過（CVVHDF）模式治療，均采用費森尤斯multiFiltrate CRRT機、AV600s濾器、成都青山利康公司生產(chǎn)的血液濾過置換基礎(chǔ)液，以前稀釋方式輸入，輸入5%碳酸氫鈉125～150 ml/h，置換液流量為2 000 ml/h，血流量為200～250 ml/min，超濾量為250～400 ml/h，應(yīng)用普通肝素抗凝，有出血傾向的患者給予低分子肝素鈣抗凝或無肝素生理鹽水沖洗。每次治療8～10 h，隔日治療1次，治療4～6次。對照組給予單獨血液凈化治療。

比較3組臨床療效和不良反應(yīng)情況。療效評判標(biāo)準(zhǔn)為①完全緩解：癥狀消失，24 h尿蛋白定量<0.2 g，腎功能指標(biāo)復(fù)常，紅細胞及尿蛋白轉(zhuǎn)陰；②部分緩解：癥狀明顯改善，紅細胞和尿蛋白減少超過50%，腎功能指標(biāo)基本復(fù)常，24 h尿蛋白定量<1.0 g；③有效：癥狀好轉(zhuǎn)，紅細胞和尿蛋白減少超過25%，腎功能指標(biāo)有改善，24 h尿蛋白定量持續(xù)控制在1.0～2.0 g；④無效：未達上述標(biāo)準(zhǔn)者[3]。

1.3 觀察項目

檢測各組患者24 h尿量、紅細胞及尿蛋白、腎功能指標(biāo)；分析靜脈注射組和恒速泵靜脈滴注組尿結(jié)合態(tài)托拉塞米、尿量與托拉塞米總排泄量比值、血藥濃度-時間曲線的曲線下面積（AUC）的差異。觀察各組治療期間不良反應(yīng)情況。生化檢測應(yīng)用貝克曼庫爾特全自動生化儀。兩組患者血清與尿液中托拉塞米濃度的測定采用高效液相色譜、質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

與靜脈注射組組比較，恒速泵靜脈滴注組的總托拉塞米減少，但其差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），游離態(tài)托拉塞米在兩組之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），但恒速泵靜脈滴注組中結(jié)合態(tài)托拉塞米的量顯著減少（P<0.01），24 h尿量與24 h托拉塞米排泄總量的比值明顯升高（P<0.01，表1）。血清標(biāo)本的總托拉塞米濃度分析結(jié)果顯示，在血藥濃度-時間曲線中（圖1），恒速泵靜脈滴注組的AUC明顯高于靜脈注射組（P<0.01），且表觀容積（Vd）較低（P<0.01），兩組間t1/2和清除率（Cl）差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。與對照組相比，應(yīng)用托拉塞米的兩組臨床療效明顯更好，且恒速泵靜脈滴注組臨床療效最優(yōu)（P<0.05，表2）。各組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生（表3）。

3 討論

NS會導(dǎo)致的頑固性水腫的發(fā)生，臨床消腫治療往往選擇利尿藥物，其中呋塞米屬于排鉀利尿劑，其特點是主要作用于腎小管髓袢厚壁段，臨床應(yīng)用中劑量個體差異大、存在明顯的劑量-效應(yīng)關(guān)系、長期應(yīng)用（7～10 d）后利尿的作用會顯著減弱，而增加用量雖可提高治療效果，但對患者造成副作用較大[4]。這種情況下，可采取間隙用藥的治療方案（停止用藥3 d后再用藥），或選擇不同作用部位的利尿劑進行聯(lián)合交替應(yīng)用，一些患者尚需要接受血液凈化超濾治療才能達到理想的消腫作用[5]。

托拉塞米為高效髓袢利尿藥，作用于髓袢升支粗段，治療NS水腫具有以下優(yōu)勢：①托拉塞米在對于NS水腫的治療中不僅能夠抑制Na+、K+、Cl-的重吸收，還能夠抑制遠曲小管胞漿中醛固酮和受體的結(jié)合，促進保鉀排納等效應(yīng)，起到雙重的利尿的作用，l h即可達到血藥高峰，并能夠在患者體內(nèi)持續(xù)作用5～8 h[6-7]；②對K+、Mg2+、Ca2+的影響很小，長期應(yīng)用不會造成低鉀血癥、低鈣血癥、低鎂血癥等并發(fā)癥；③托拉塞米在人體中80%通過肝臟代謝、20%通過腎臟代謝，且主要代謝產(chǎn)物沒有活性，腎毒性極小[8]。

目前，關(guān)于托拉塞米聯(lián)合血液凈化治療NS水腫患者的療效及安全性相關(guān)的研究在國內(nèi)尚且較少[9]。本研究重點觀察了托拉塞米兩種給藥方案聯(lián)合血液凈化治療NS水腫患者的療效，并與單獨血液凈化治療者進行了療效的對比分析，同時探討了托拉塞米聯(lián)合血液凈化治療NS水腫患者的安全性。從結(jié)果來看，與靜脈注射組比較，恒速泵靜脈滴注組的結(jié)合態(tài)托拉塞米量顯著減少，24 h尿量與24 h托拉塞米排泄總量的比值明顯升高，血藥濃度-時間曲線AUC明顯升高，而Vd較低（P均<0.01），提示恒速泵靜脈滴注托拉塞米所發(fā)揮的利尿效率更高，原因可能是延長了輸液時間，從而避免了血藥濃度的短時升高，使結(jié)合態(tài)藥物濾出至腎小管的量減少，藥物暴露更多；而靜脈注射組Vd的增高提示了藥物更多地分布于組織間隙水腫區(qū)域，到達腎臟靶點的藥物量較少。從結(jié)果可看出，與對照組相比，應(yīng)用托拉塞米的兩組臨床療效明顯更好，且恒速泵靜脈滴注組臨床療效最優(yōu)（P<0.05）。

在治療期間，各組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，這表明托拉塞米的耐受良好，不良反應(yīng)常為一過性，對NS水腫患者的血鈉水平、血肌酐水平和血尿酸水平均無顯著影響，且在臨床應(yīng)用中未見耳毒性與腎毒性等副作用的發(fā)生，患者在應(yīng)用托拉塞米過程中心電圖亦無異常改變。

綜上所述，托拉塞米聯(lián)合血液凈化治療NS水腫患者的療效顯著，安全性較高，且2 h恒速泵靜脈滴注給藥方案效果更優(yōu)。

參考文獻

[1] 李杰峰， 禤曉燕， 周賽. 血液凈化治療利尿劑抵抗腎病綜合征水腫患者的療效及腎功能影響觀察[J]. 山西醫(yī)藥雜志， 2018， 47（9）： 1064-1066.

[2] 黃志敏， 龐國珍. 托拉塞米與呋塞米治療兒童腎病綜合征伴高度水腫的療效評價[J]. 兒科藥學(xué)雜志， 2017， 23（5）： 12-14.

[3] 賈瑩. 觀察利尿劑抵抗腎病綜合征水腫患者應(yīng)用血液凈化治療的療效[J]. 中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用， 2018， 12（14）： 103-104.

[4] 李靜. 托拉塞米不同給藥方式對腎病綜合征療效的隨機交叉研究[D]. 廣東： 南方醫(yī)科大學(xué)， 2017.

[5] 肖長長， 葛南海， 劉小娟， 等. 托拉塞米治療腎病頑固性水腫的療效與安全性觀察[J]. 中國處方藥， 2014， 12（8）： 57-58.

[6] 王敬東， 陳好利. 持續(xù)呋塞米泵入在腎病綜合征重度水腫中的應(yīng)用分析[J]. 世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘， 2018， 18（76）： 184-185.

[7] 吳澤成， 湯躍武， 李良志， 等. 血液凈化治療利尿劑抵抗腎病綜合征水腫患者的療效[J]. 實用醫(yī)學(xué)雜志， 2017， 33（3）： 402-404.

[8] 李杰峰， 禤曉燕， 周賽. 血液凈化治療利尿劑抵抗腎病綜合征水腫患者的療效及腎功能影響觀察[J]. 山西醫(yī)藥雜志， 2018， 47（9）： 1064-1066.

[9] 武劍. 托拉塞米治療伴利尿劑抵抗的糖尿病腎病療效與安全性評價[J]. 中國藥業(yè)， 2016， 25（13）： 43-45.