金 金，馬銀杰，何生奇

(中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院，北京 100102)

結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，已嚴(yán)重威脅到人類健康及生命安全。據(jù)國際癌癥研究中心最新報道，2018年全球結(jié)直腸癌新發(fā)病例180萬例，死亡88.1萬例，已成為世界范圍內(nèi)癌癥第二大死亡原因[1]。約有25%的結(jié)直腸癌患者發(fā)現(xiàn)時已為晚期，另有25%～50%的患者在確診后仍發(fā)生轉(zhuǎn)移進入晚期階段[2]。目前臨床常用的晚期結(jié)直腸癌一線化療方案為奧沙利鉑+卡培他濱(XELOX)方案和奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶(FOLFOX)方案[3]?；熆稍谝欢ǔ潭壬暇徑饧膊∵M展，延長患者生存期，但伴隨化療出現(xiàn)的毒副反應(yīng)，嚴(yán)重影響部分患者的生活質(zhì)量[4]，加上長期使用化療藥物易使患者產(chǎn)生耐藥性，進而導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[5]。近年來，隨著現(xiàn)代腫瘤治療觀的轉(zhuǎn)變，中醫(yī)藥在晚期結(jié)直腸癌的綜合治療中地位日益突出[6-8]。華蟾素為中藥制劑蟾皮的陰干提取物, 具有清熱解毒、消腫、止痛等作用[9]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，華蟾素可通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖及其血管生成、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、增強機體免疫功能等多種途徑發(fā)揮抗腫瘤活性作用[10]。在我國一些省份，華蟾素已成為治療肝癌和非小細(xì)胞肺癌的重要輔助治療藥物[11]，且在結(jié)直腸癌中的療效也越來越受到臨床醫(yī)生的重視。但尚無循證醫(yī)學(xué)依據(jù)證實華蟾素治療中晚期結(jié)直腸癌的有效性與安全性。本文旨在對華蟾素治療中晚期結(jié)直腸癌的RCTs進行嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腗eta分析，以期為臨床運用提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類型為RCTs，語種僅限中英文。研究對象符合中國臨床腫瘤學(xué)會頒布的2019年版《結(jié)直腸癌診療指南》標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)細(xì)胞學(xué)、病理學(xué)或影像學(xué)等診斷為結(jié)直腸癌患者。干預(yù)措施:試驗組為華蟾素膠囊聯(lián)合化療藥物，對照組單用化療藥物。至少觀察下列1項結(jié)局指標(biāo)，如近期療效有效率，標(biāo)準(zhǔn)參照世界衛(wèi)生組織(world health organization, WHO)療效評價標(biāo)準(zhǔn)或?qū)嶓w瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)，有效率為完全緩解(complete response, CR)與部分緩解(partial response, PR)的發(fā)生率；生活質(zhì)量穩(wěn)定率標(biāo)準(zhǔn)參照卡氏(karnofsky performance status, KPS)評分標(biāo)準(zhǔn)，KPS評分較治療前增加10分以上為改善，增加或減少均未超過10分為穩(wěn)定，降低10分以上為減退。穩(wěn)定率為KPS評分為改善與穩(wěn)定的發(fā)生率；疼痛緩解率標(biāo)準(zhǔn)參照數(shù)字評分法(numerical rating scale, NRS)，疼痛緩解率為CR+PR的發(fā)生率；不良反應(yīng)包括白細(xì)胞毒性、胃腸道不良反應(yīng)、肝功能異常及手足麻木發(fā)生率。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

無法獲取全文者；數(shù)據(jù)存在嚴(yán)重錯誤者；重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)重復(fù)的研究(前者保留第一篇，后者保留數(shù)據(jù)最全的1篇)；結(jié)局指標(biāo)中的KPS評分采用連續(xù)性變量數(shù)據(jù)者。

1.3 檢索策略

計算機檢索中文數(shù)據(jù)庫CNKI、WanFang、CBM、VIP，英文數(shù)據(jù)庫檢索Medline、Cochrane Library、Web of Science，檢索時間均為該數(shù)據(jù)庫建庫至2019年10月。

中文檢索詞采用“華蟾素膠囊”“福欣甘”“結(jié)直腸癌”“大腸癌”，英文檢索詞采用“cinobufacini capsule” “huachansu” “fuxingan” “colorectal neoplasms” “colorectal cancer”。

以CNKI和PubMed為例，CNKI檢索策略為#1 華蟾素膠囊；#2 福欣甘；#3 #10R#2；#4 結(jié)直腸癌；#5 大腸癌；#6 #4OR#5；#7 #3AND#6。Pubmed檢索策略為#1 cinobufacini capsule; #2 huchansu; #3 fuxingan; #4 #1OR#2OR#3; #5 colorectal neoplasms; #6 colorectal cancer;#7 #5OR#6; #8 #4AND#7。

1.4 評價方法

1.4.1 文獻篩選 2名研究者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻，并相互核對結(jié)果，如遇分歧討論解決。首先采用Note Express軟件進行文獻管理和查重，將獲得的文獻通過閱讀標(biāo)題、摘要進行初篩，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻；其次進一步查找、閱讀全文進行復(fù)篩，最終確定納入文獻。

1.4.2 文獻數(shù)據(jù)提取 將確定納入的文獻按照自行設(shè)計的資料提取表進行資料提取，內(nèi)容包括納入研究的一般資料，其中包括作者、發(fā)表時間；納入研究的特征包括樣本量、研究例數(shù)、干預(yù)措施、對照措施、療程、療效指標(biāo)等，如有必要對有缺失的相關(guān)數(shù)據(jù)與原作者聯(lián)系。

1.4.3 方法學(xué)質(zhì)量評價 2名研究者將納入的文獻依據(jù)《Cochrane評價手冊》[12]中關(guān)于RCTs的偏倚風(fēng)險評估工具進行質(zhì)量評價，包括納入研究的隨機方案、盲法的實施、試驗數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果和其他偏倚做出低偏倚風(fēng)險、高偏倚風(fēng)險或不清楚的評價，當(dāng)意見不一致時由第三者核查或討論解決，直到達(dá)成共識。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用RR為療效分析統(tǒng)計量，并以其95%CI表示，P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。試驗間異質(zhì)性采用χ2檢驗，若P>0.1，I2≤50%時采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，若P≤0.1，I2>50%時則采用隨機效應(yīng)模型，若各研究結(jié)果間異質(zhì)性過大采用描述性分析。本項研究根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)的不同進行亞組分析，若結(jié)局指標(biāo)所納入的文獻≥10篇采用倒漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

圖1示，初步篩選出相關(guān)文獻116篇，經(jīng)逐層篩選后最終納入9篇文獻。

圖1 文獻檢索流程

2.2 納入文獻的基本特征

表1示，共納入9項[13-21]研究，包括658例晚期結(jié)直腸癌患者，所有試驗均在國內(nèi)進行。納入研究的最小樣本量為35例，最大為157例。所有研究試驗組均為華蟾素膠囊聯(lián)合化療藥物，對照組則為各化療藥物。其中2項[15, 21]研究化療采用XELOX方案，6項[13-14, 16, 18-20]研究采用FOLFOX方案，1項[17]研究采用FOLFOX類方案(奧沙利鉑+替吉奧)，用藥療程從2周期到4周期不等。所有研究均采用近期有效率為療效評價指標(biāo)，其余指標(biāo)包括生活質(zhì)量評分、疼痛緩解率、不良反應(yīng)等。

表1 納入研究基本特征比較

2.3 納入研究的質(zhì)量評價

表2示，納入的9項研究均未提及研究方案及樣本量估算，其中3項[13, 16-17]研究報告了恰當(dāng)?shù)碾S機分配方法，2項[14, 20]研究依據(jù)治療方式分組，其余研究僅提及進行了隨機分組，但均未說明具體做法，僅有1項[17]研究進行了隨機分配方案隱藏。所有研究均未報告盲法的實施及是否存在病例脫落和失訪現(xiàn)象。

表2 納入文獻質(zhì)量評價表

2.4 療效分析

2.4.1 近期療效有效率 WHO療效評定標(biāo)準(zhǔn)：表3示，納入的研究中有5項[13, 15, 18, 20-21]研究采用世界衛(wèi)生組織(WHO)實體瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn)進行評價。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.63，I2=0%),故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，華蟾素膠囊聯(lián)合化療藥療效優(yōu)于單純使用化療藥[RR=1.32，95%CI=(1.03，1.69)，P=0.03]。RECIST標(biāo)準(zhǔn)：表3示，共有4項[14, 16-17, 19]研究采用RECIST標(biāo)準(zhǔn)進行評價。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.70，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，與對照組比較，華蟾素聯(lián)合化療對抑制腫瘤生長療效顯著[RR=1.32，95%CI=(1.10，1.59)，P=0.003]。

表3 華蟾素膠囊聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌不同療效評價標(biāo)準(zhǔn)Meta分析結(jié)果

2.4.2 生活質(zhì)量穩(wěn)定率

表4示，共有8項[13, 15-21]研究報道了患者生活質(zhì)量變化狀況。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.98，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，與對照組比較，華蟾素膠囊聯(lián)合化療可顯著提高患者生活質(zhì)量[RR=1.71，95%CI=(1.35，2.16)，P≤0.00001]。

2.4.3 疼痛緩解率 表4示，共有3項[15, 17, 19]研究對患者癌性疼痛緩解程度進行了評價。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=1.00，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，與對照組比較，華蟾素聯(lián)合化療可顯著緩解患者疼痛[RR=4.09，95%CI=(1.97，8.51)，P=0.0002]。

表4 華蟾素膠囊聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌結(jié)局指標(biāo)Meta分析結(jié)果

2.4.4 不良反應(yīng) 表5示，白細(xì)胞毒性共有8項[13-16, 18-21]研究報告了白細(xì)胞變化情況。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.50，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，與對照組比較，華蟾素聯(lián)合化療可降低白細(xì)胞毒性[RR=0.32，95%CI=(0.22，0.47)，P<0.00001]。胃腸道不良反應(yīng)：共有5項[14-15, 17-19]研究報告了發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)的病例數(shù)。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較小(P=0.17，I2=38%)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，與對照比較，華蟾素聯(lián)合化療可減少胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生[RR=0.83，95%CI=(0.70，0.99)，P=0.04]。肝功能損害：共有2項[15, 21]研究報告了肝功能損害的病例數(shù)。經(jīng)異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，兩研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較小(P=0.19，I2=42%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，與對照組比較，華蟾素膠囊聯(lián)合化療可減少肝功能損害的發(fā)生[RR=0.39，95%CI=(0.18，0.87)，P=0.04]。手足麻木：共有4項[15, 18-19, 21]研究報告了手足麻木發(fā)生情況。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=1.00，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，與對照組比較，華蟾素聯(lián)合化療可減少手足麻木的發(fā)生[RR=0.72，95%CI=(0.58，0.91)，P=0.005]。

表5 華蟾素膠囊聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌不良反應(yīng)Meta分析結(jié)果

3 討論

隨著人口老齡化進程的加快和人們生活方式的轉(zhuǎn)變，結(jié)直腸癌發(fā)病率呈上升趨勢，現(xiàn)已成為第三大最常見的男性癌癥和第二大最常見的女性癌癥，是世界范圍內(nèi)第二大癌癥死亡原因[22]。由于該病早期癥狀不明顯，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已進入晚期，失去了手術(shù)治療機會[23]。化療是晚期及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的主要治療手段，可延長患者生存期且相對經(jīng)濟簡便[24]。然而化療藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時也可殺傷正常細(xì)胞而造成胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等嚴(yán)重的副反應(yīng)，部分患者耐受性差，最終迫使其終止治療[25]。因此，如何在保證抗癌療效的同時降低化療藥物的毒副反應(yīng)，成為迫切需要解決的問題[17]。中醫(yī)藥是中華民族幾千年來對生命、健康和疾病認(rèn)識及實踐經(jīng)驗的積累，在惡性腫瘤的治療中發(fā)揮著不可替代的作用[26]。多項研究表明，中藥聯(lián)合放化療、靶向藥物治療等可顯著改善患者生存質(zhì)量、減輕化療毒副反應(yīng)等[27]。華蟾素作為我國自行研制和開發(fā)的二類新藥，其成分中的脂蟾毒配基、蟾毒靈、華蟾酥毒基等具有明顯的抗腫瘤活性作用[28]。有文獻總結(jié)，華蟾素可通過增強巨噬細(xì)胞的吞噬功能，抑制腫瘤細(xì)胞DNA和RNA的合成，誘導(dǎo)腫瘤組織細(xì)胞凋亡，影響細(xì)胞中癌基因的表達(dá)，抗腫瘤組織血管的生成等多種途徑抑制腫瘤生長，提高患者生活質(zhì)量[29]。

盡管多項研究表明，華蟾素膠囊聯(lián)合化療可用于治療晚期結(jié)直腸癌，但其療效和副作用尚存有爭議。本文通過對嚴(yán)格篩選出的9項相關(guān)研究進行Meta分析，結(jié)果表明，華蟾素膠囊聯(lián)合化療在近期疾病有效率、生活質(zhì)量穩(wěn)定率、疼痛緩解率上均高于單純使用化療藥，且在白細(xì)胞毒性、胃腸道不良反應(yīng)、肝功能異常、手足反應(yīng)的發(fā)生率低于對照組，表明華蟾素膠囊聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌是有效安全的。此外，盡管干預(yù)措施不完全相同，有研究采用FOLFOX化療方案，也有研究采用XELOX方案，但已有數(shù)據(jù)表明，XELOX方案與FOLFOX方案在腫瘤控制率、近期有效率、疾病進展時間等方面療效相當(dāng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[30]。

評價干預(yù)措施的療效及安全性需要高質(zhì)量的方法學(xué)輔助，方法學(xué)質(zhì)量低下的試驗在一定程度上會放大試驗的真實結(jié)果[ 31-33]。然而本次研究納入的文獻方法學(xué)質(zhì)量相對較低，具體表現(xiàn)如下:隨機化是將研究對象隨機分配到各組，包括隨機序列的產(chǎn)生和實施兩大要素，理想的結(jié)果是研究對象不知道該序列[34]。然而多數(shù)研究僅提及隨機二字，并未報道具體實施方案,僅有1項研究提及隨機分配方案的隱藏，其余研究均未進行報道。因此，無法對隨機分組的充分性作出判斷。盲法是指研究對象和(或)研究者或評估者不明確干預(yù)措施的分配，在臨床試驗中可控制多個階段的偏倚，是一個重要且獨特的方面[35]。本項研究所納入的試驗均未提及盲法，故納入的研究可能存在一定偏倚。由于臨床試驗尤其受試對象為腫瘤化療患者，會不可避免地出現(xiàn)受試者的退出和失訪，而完整的報告退出和失訪例數(shù)并進行意向性分析是對研究質(zhì)量的重要保證[33]。而納入的9項研究均未報道受試者退出和(或)失訪情況，故在一定程度上可能會影響對結(jié)果證據(jù)強度的評價。

由于本次研究納入的文獻數(shù)量較少，故存在一定的局限性。如納入的研究均為中文文獻，可能遺漏以往其他語種發(fā)表的文獻，故可能存在著一定語言偏倚，影響本次結(jié)果的外推性。由于未納入未檢索到的灰色文獻，故本研究存在一定的發(fā)表偏倚。各研究運用化療藥物療程各不相同，雖有對照組作為比較，但療程的不同可能會影響療效的判定和對結(jié)論的分析。本次研究納入研究均為小樣本、單中心進行，故存在一定的臨床異質(zhì)性。

綜上所述，本研究通過對9項隨機對照試驗進行分析，認(rèn)為華蟾素膠囊聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌是有效、安全的，可在提高近期有效率、生活質(zhì)量評分及疼痛緩解率的同時，降低白細(xì)胞減少率、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害及手足麻木等不良反應(yīng)的發(fā)生。但本次研究僅為初步評價，尚需大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機對照試驗進行驗證。