張婉容，姚小芹，蔡偉偉△，梁健剛

(1. 廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院，廣州 511400； 2. 北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院，北京 102206)

神經(jīng)性耳鳴是一種感音神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙性疾病，患者在沒(méi)有任何外界聲源刺激的情況下，可主觀聽(tīng)到各種異響，時(shí)如蟬鳴，時(shí)如潮水，聲音或粗或細(xì)，音調(diào)或高或低，持續(xù)時(shí)間或長(zhǎng)或短，靜時(shí)尤甚，日久可伴有頭暈、失眠、注意力不集中、聽(tīng)力下降，嚴(yán)重影響工作、學(xué)習(xí)，降低生活質(zhì)量[1]。目前神經(jīng)性耳鳴的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，傳統(tǒng)普遍認(rèn)為耳鳴與耳部微循環(huán)障礙、外周聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)失養(yǎng)有關(guān)[2]，但卻無(wú)法解釋耳部血供改善后耳鳴持續(xù)的現(xiàn)象。新近研究發(fā)現(xiàn)，耳鳴源于耳蝸，其本質(zhì)在于聽(tīng)覺(jué)中樞可塑性[3]，即中樞在對(duì)外周不良刺激活動(dòng)產(chǎn)生適應(yīng)性變化過(guò)程中，其相應(yīng)的神經(jīng)元突觸異常活動(dòng)，最終引起大腦聽(tīng)皮層突觸超微結(jié)構(gòu)的改變并出現(xiàn)功能重組，這種可塑性變化使耳鳴持續(xù)存在?；凇爸袠锌伤苄浴崩碚?，本研究以臨床癥狀改善情況和中樞神經(jīng)遞質(zhì)變化為觀察指標(biāo)，采用針灸聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激治療神經(jīng)性耳鳴，以期恢復(fù)聽(tīng)覺(jué)中樞原有的結(jié)構(gòu)和功能，探索一條耳鳴治療的新途徑。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年5月至2018年4月在廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院耳鼻咽喉科就診的神經(jīng)性耳鳴患者106例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合治療組和對(duì)照組。聯(lián)合治療組53例(70耳)，男28例，女25例；年齡19～71歲，平均年齡(46.54±11.51)歲；病程0.5～25個(gè)月，平均病程(8.62±2.76)個(gè)月；單側(cè)36例，雙側(cè)17例；參照《耳鳴程度分級(jí)與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的探討》[4]分級(jí)，2級(jí)18例，3級(jí)20例，4級(jí)9例，5級(jí)6例。對(duì)照組53例(68耳)，男30例，女23例；年齡18～72歲，平均年齡(47.63±10.90)歲；病程0.5～27個(gè)月，平均病程(9.14±2.82)個(gè)月；單側(cè)38例，雙側(cè)15例；2級(jí)16例，3級(jí)21例，4級(jí)11例，5級(jí)5例。2組患者在性別、年齡、病程、患側(cè)和耳鳴分級(jí)方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究通過(guò)廣州市番禺中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(番醫(yī)倫審批2018第3號(hào))，患者及家屬簽署知情同意書(shū)并自愿參加本項(xiàng)研究。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合《耳鳴臨床應(yīng)用指南》[5]和《中醫(yī)耳鼻喉科學(xué)》[6]中神經(jīng)性耳鳴的診斷標(biāo)準(zhǔn)：周?chē)h(huán)境中無(wú)外在聲源刺激，但患者自覺(jué)單側(cè)或雙側(cè)耳中鳴響；電耳鏡、影像學(xué)等檢查排除耳內(nèi)器質(zhì)性病變、顱內(nèi)占位；持續(xù)或間歇性存在；伴有聽(tīng)力減退、頭暈、神煩易怒、焦慮等改變，嚴(yán)重干擾工作和生活。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

年齡在18～75周歲之間；以耳鳴為主觀癥狀且持續(xù)性存在5 d以上，或間歇性發(fā)作1個(gè)月以上；入組前至少2周未接受過(guò)針對(duì)神經(jīng)性耳鳴的治療。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

由外傷、腫瘤及全身性疾病引起的耳鳴，以及梅尼埃病、血管源性耳鳴、肌源性耳鳴、大前庭水管綜合癥等客觀性耳鳴；傳音障礙引起的耳鳴；經(jīng)顱磁刺激禁忌癥，包括頭顱內(nèi)置有金屬異物、帶心臟起搏器、有耳蝸植入物、腦外傷、顱內(nèi)壓增高、腦部異常跡象或有顱內(nèi)腫瘤、腦血管疾病、腦神經(jīng)退行性變、體內(nèi)或體周有不能移除的金屬物、有癲癇病史及癲癇病家族史者及孕婦；合并有嚴(yán)重心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)疾病者；畏懼針刺及經(jīng)顱磁刺激治療者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組

給予口服藥物治療，銀杏葉滴丸(萬(wàn)邦德制藥集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20040071)5丸，每日3次；鹽酸氟桂利嗪膠囊(西安楊森制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930003)5 mg，每日1次；甲鈷胺片(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)，國(guó)藥準(zhǔn)字HZ20052325)0.5 mg，每日3次，10 d為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。

2.2 聯(lián)合治療組

在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予針灸聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激治療。

2.2.1 針灸治療 局部取穴有聽(tīng)宮、聽(tīng)會(huì)、翳風(fēng)、耳門(mén)四穴，遠(yuǎn)端取穴有中渚、陽(yáng)陵泉、足臨泣、三陰交。風(fēng)邪外襲者加風(fēng)池、合谷；肝膽火盛加行間、丘墟；氣血虧虛者加氣海、血海、足三里；氣滯血瘀者加膈俞、血海；腎精虧損者加腎俞、太溪；痰火郁結(jié)者加豐隆、內(nèi)庭?；颊呷?cè)臥位或仰臥位，先針耳門(mén)、聽(tīng)會(huì)、聽(tīng)宮，囑患者張大口，以不銹鋼毫針垂直進(jìn)針20～30 mm，以耳內(nèi)重脹為得氣；翳風(fēng)直刺，以耳部酸脹為度；其余諸穴常規(guī)直刺，得氣為度，得氣后接G6805-Ⅱ電針儀，留針30 min，每日針刺1次，每周連續(xù)針刺5次，休息2 d，10次為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。

2.2.2 經(jīng)顱磁刺激治療 針灸治療后，在安靜環(huán)境中囑患者取坐位，全身保持放松狀態(tài)，于右手魚(yú)際處貼附電極，按照中央前回的軀體定位圖測(cè)量運(yùn)動(dòng)皮層閾值，在頭部運(yùn)動(dòng)區(qū)手指部位給一個(gè)脈沖刺激，以能誘發(fā)出20 μV左右運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位的最小頭部磁刺激強(qiáng)度(連續(xù)10次刺激運(yùn)動(dòng)皮層，至少5次引起目標(biāo)肌肉收縮的最小輸出強(qiáng)度)為閾值；治療時(shí)磁場(chǎng)強(qiáng)度為閾值的1.1倍，采用1Hz低頻脈沖刺激患者左側(cè)顳頂部，每次共1000次脈沖刺激(一次性連續(xù)給予)，脈沖間隔時(shí)間為10 s，每日治療1次，每周連續(xù)治療5次，10次為1個(gè)療程，所有患者均治療2個(gè)療程。

2.3 觀察指標(biāo)

2.3.1 純音聽(tīng)閾水平 2組患者于治療前后接受純音聽(tīng)閾測(cè)試，分別在1KHz、2KHz、4KHz3個(gè)頻率下進(jìn)行，以評(píng)估患者聽(tīng)力的改變。

2.3.2 耳鳴響度 采用匹配法進(jìn)行測(cè)試，通過(guò)逐步增加測(cè)試音強(qiáng)度，找出符合患者感覺(jué)等響度的聲音，該值即為耳鳴響度匹配值。

2.3.3 耳鳴嚴(yán)重程度 參照《耳鳴嚴(yán)重程度評(píng)估與療效評(píng)定參考標(biāo)準(zhǔn)》[7]，對(duì)2組患者治療前后耳鳴嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估，共分6個(gè)維度，每個(gè)維度根據(jù)癥狀由輕至重分別計(jì)0、1、2、3分。

2.3.4 臨床療效 參照《2012耳鳴專(zhuān)家共識(shí)及解讀》[8]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)2組患者臨床療效進(jìn)行判定。

2.3.5 中樞神經(jīng)遞質(zhì)水平 分別于治療前后抽取患者晨起空腹靜脈血5 mL分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清中5-羥色胺(5-hydroxy tryptamine, 5-HT)、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)含量。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 2組患者治療前后純音聽(tīng)閾水平和耳鳴響度比較

表1示，2組患者治療前純音聽(tīng)閾值和耳鳴響度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；經(jīng)治療后，2組患者各頻率純音聽(tīng)閾值、耳鳴響度均明顯下降(P<0.01)，且聯(lián)合治療組下降幅度高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

表1 2組患者治療前后純音聽(tīng)閾水平和耳鳴響度比較

3.2 2組患者治療前后耳鳴嚴(yán)重程度比較

表2示，2組患者治療前耳鳴嚴(yán)重程度6個(gè)維度的評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；經(jīng)治療后，2組患者耳鳴嚴(yán)重程度6個(gè)維度均顯著改善(P<0.01)，且聯(lián)合治療組改善程度優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。

表2 2組患者治療前后耳鳴嚴(yán)重程度比較 分)

3.3 2組患者臨床療效比較

表3示，聯(lián)合治療組總有效率90.57%，對(duì)照組總有效率79.25%，2組比較采用Ridit分析進(jìn)行u檢驗(yàn)(u=2.078，P<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 2組患者臨床療效比較 [例(%)]

3.4 2組患者血清中樞神經(jīng)遞質(zhì)水平比較

表4示，2組患者治療前血清中5-HT、GABA含量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；經(jīng)治療后，5-HT含量明顯降低(P<0.01)，而GABA含量明顯升高(P<0.01)，且聯(lián)合治療組變化幅度明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

表4 2組患者治療前后血清中樞神經(jīng)遞質(zhì)水平比較

4 討論

相關(guān)研究表明，聽(tīng)覺(jué)中樞(包括聽(tīng)覺(jué)腦干和聽(tīng)皮質(zhì))在人的一生中始終對(duì)外周感覺(jué)活性具有可塑性[9]。當(dāng)外周異常信號(hào)(如強(qiáng)聲暴露)輸入后，聽(tīng)覺(jué)中樞首先要對(duì)這些異常信號(hào)進(jìn)行適應(yīng)，使得相應(yīng)的神經(jīng)元突觸活動(dòng)改變，導(dǎo)致中樞神經(jīng)元發(fā)生一系列可塑性調(diào)整，引起大腦皮層某些區(qū)域(如聽(tīng)皮層)突觸超微結(jié)構(gòu)的改變并出現(xiàn)功能重組。這一可塑性改變可能使耳鳴被持續(xù)感知，即耳鳴源于外周而本質(zhì)在于中樞可塑性[10]。耳鳴的“中樞可塑性”機(jī)制可解析臨床上諸多耳鳴現(xiàn)象，也為耳鳴的臨床治療提供了新的思路。本研究以“中樞可塑性”理論為指導(dǎo)思想，嘗試采用針灸與經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合去中樞化，以期恢復(fù)聽(tīng)覺(jué)中樞原有的結(jié)構(gòu)和功能，達(dá)到改善臨床癥狀的目的。

針灸是中醫(yī)學(xué)的重要組成部分，在治療耳鳴方面歷史悠久，早在兩千年前的《黃帝內(nèi)經(jīng)》時(shí)代就有對(duì)耳鳴的詳細(xì)描述和認(rèn)識(shí)?！鹅`樞·口問(wèn)》載：“耳者，宗脈之所聚也……脈有所竭，故耳鳴”?！鹅`樞·終始》曰:“凡刺之道，氣調(diào)而止……耳目聰明，反此者血?dú)獠恍小薄，F(xiàn)代臨床和實(shí)驗(yàn)研究也證實(shí)，針刺耳周腧穴可改善局部血液循環(huán)，提高聽(tīng)中樞皮層誘發(fā)電位波幅[11]，促進(jìn)聽(tīng)覺(jué)中樞神經(jīng)損傷后神經(jīng)結(jié)構(gòu)的修復(fù)和功能的重建，對(duì)聽(tīng)覺(jué)中樞神經(jīng)的功能重組和代償起著重要作用。本研究施針取穴依據(jù)“經(jīng)脈所過(guò)，主治所及”的原則[12]，選取患側(cè)耳周聽(tīng)會(huì)、耳門(mén)、聽(tīng)宮、翳風(fēng)四穴以疏通局部經(jīng)絡(luò)氣血、開(kāi)竅益聰；遠(yuǎn)端取陽(yáng)陵泉、中渚、三陰交、足臨泣五穴以疏通少陽(yáng)經(jīng)氣，共奏宣通耳絡(luò)、開(kāi)竅益聰之功效。同時(shí)配穴的選取依據(jù)辨證結(jié)果而定，風(fēng)邪外襲者加風(fēng)池、合谷以扶正祛邪，疏散外風(fēng)；肝膽火盛加行間、丘墟以清瀉肝膽之火；氣血虧虛者加氣海、血海、足三里以益氣養(yǎng)血；氣滯血瘀者加膈俞、血海以活血化瘀；腎精虧損者加腎俞、太溪以補(bǔ)腎填精，上榮耳竅；痰火郁結(jié)者加豐隆、內(nèi)庭以豁痰瀉火。再輔以電針節(jié)律刺激穴位，加快耳蝸血液循環(huán)，促進(jìn)聽(tīng)覺(jué)中樞神經(jīng)的功能恢復(fù)。

經(jīng)顱磁刺激是一種無(wú)創(chuàng)的神經(jīng)調(diào)控治療新技術(shù)，其利用電磁感應(yīng)原理使大腦皮層產(chǎn)生感應(yīng)電流，改變皮層神經(jīng)細(xì)胞的動(dòng)作電位，從而發(fā)揮興奮或抑制神經(jīng)元活動(dòng)的作用[13]。目前，該技術(shù)已被用來(lái)治療抑郁癥、癲癇、帕金森病等神經(jīng)精神類(lèi)疾病，用于神經(jīng)性耳鳴的治療尚屬于探索階段。Landgrebe等[14]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)顱磁刺激可引起中樞神經(jīng)突觸抑制化及聽(tīng)覺(jué)皮層核團(tuán)可塑性變化，從而減輕聽(tīng)覺(jué)皮質(zhì)與耳鳴相關(guān)的過(guò)度活動(dòng)，實(shí)現(xiàn)皮質(zhì)功能區(qū)域性重建。本研究探索性地將經(jīng)顱磁刺激與針灸聯(lián)合用于神經(jīng)性耳鳴的治療，結(jié)果表明，聯(lián)合治療組無(wú)論在純音聽(tīng)閾值和耳鳴響度變化方面，還是在耳鳴嚴(yán)重程度改善方面均優(yōu)于對(duì)照組，臨床總有效率亦明顯高于對(duì)照組。

另外，本研究還對(duì)2組患者治療前后中樞神經(jīng)遞質(zhì)水平進(jìn)行了觀察。5-HT和GABA是聽(tīng)神經(jīng)系統(tǒng)中2種經(jīng)典的遞質(zhì)，二者的異常分泌及其相關(guān)受體的表達(dá)對(duì)神經(jīng)性耳鳴的發(fā)生發(fā)展起重要的調(diào)控作用。5-HT能神經(jīng)纖維末梢廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的大多數(shù)聽(tīng)覺(jué)核團(tuán)中，可對(duì)聲音進(jìn)行察覺(jué)和調(diào)控。5-HT對(duì)不同類(lèi)型的神經(jīng)元作用不同，或興奮或抑制，對(duì)聽(tīng)神經(jīng)元主要起興奮作用，患者體內(nèi)5-HT過(guò)度分泌，聽(tīng)神經(jīng)元異?；钴S，可激活RhoA/Rock信號(hào)通路[15]，進(jìn)而影響與耳鳴相關(guān)的聽(tīng)覺(jué)區(qū)域產(chǎn)生耳鳴感覺(jué)，而不直接影響耳蝸的功能。GABA也廣泛存在于聽(tīng)覺(jué)通路中的耳蝸、下丘和聽(tīng)覺(jué)皮質(zhì)中，在中樞神經(jīng)調(diào)控中起抑制作用。當(dāng)強(qiáng)聲暴露損傷耳蝸后，聽(tīng)覺(jué)中樞所接收的外界信號(hào)明顯減少，機(jī)體只能通過(guò)下調(diào)GABA及其受體以代償這一變化，而體內(nèi)GABA分泌減少，可引發(fā)聽(tīng)皮層神經(jīng)元異常興奮，從而導(dǎo)致神經(jīng)性耳鳴[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組患者血清中5-HT含量明顯降低，GABA含量明顯升高，提示針灸聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激治療神經(jīng)性耳鳴發(fā)揮療效可能與抑制5-HT過(guò)度分泌、促進(jìn)GAGA釋放有關(guān)。