陳海東，沈 皓，方 勇，吳金娜，龔旭初

(南通市中醫(yī)院，江蘇 南通 226001)

結(jié)節(jié)性甲狀腺腫是臨床常見的一種良性疾病，由于甲狀腺組織過度生長，濾泡上皮增生、退變反復(fù)交替，腺體內(nèi)出現(xiàn)不同發(fā)展階段結(jié)節(jié)的內(nèi)分泌疾病。該病多數(shù)有單純性甲狀腺腫病史,晚期形成多發(fā)結(jié)節(jié)，但上皮細(xì)胞過度增生也可形成胚胎性腺瘤或乳頭狀腺癌[1]。有報道 7%～14%的結(jié)甲患者存在惡變可能[2]，因此有學(xué)者認(rèn)為該病是甲狀腺癌的前病變[3]，當(dāng)早期診治。

近年來，隨著熱消融治療的發(fā)展，我院從上海長征醫(yī)院引進(jìn)微波消融技術(shù)治療結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，同時術(shù)后口服省名中醫(yī)倪毓生主任自創(chuàng)扶正消癭湯，療效滿意，現(xiàn)報告如下。

1 資料

1.1 一般資料

選擇南通市中南通市中醫(yī)院中醫(yī)外科2016年5月至2017年10月60例診斷為結(jié)節(jié)性甲狀腺腫住院患者納入本研究。按入院順序編號和隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和試驗組，2組均接受甲狀腺微波消融術(shù)，對照組給予術(shù)后口服左甲狀腺素片，試驗組給予口服扶正消癭湯，隨訪12個月。對照組30例，男12例，女18例，其中單側(cè)結(jié)節(jié)11例，雙側(cè)19，單發(fā)結(jié)節(jié)6例，多發(fā)結(jié)節(jié)24例，平均年齡(47.3±3.9)歲，平均病程(18.74±10.13)個月。甲狀腺分級Ⅰ級17例，Ⅱ級10例，Ⅲ級3例。試驗組30例，男14例，女16例，其中單側(cè)結(jié)節(jié)9例，雙側(cè)21例，單發(fā)結(jié)節(jié)5例，多發(fā)結(jié)節(jié)25例，平均年齡(45.4±4.1)歲，平均病程(20.13±9.76)個月。甲狀腺分級Ⅰ級15例，Ⅱ級13例，Ⅲ級2例。2組基本資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已經(jīng)南通市中醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，并簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《黃家駟外科學(xué)》[4]及美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會《甲狀腺結(jié)節(jié)診斷和治療臨床實踐醫(yī)學(xué)指南》[5]中甲狀腺結(jié)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)制定。體格檢查發(fā)現(xiàn)單側(cè)或者雙側(cè)甲狀腺腫大，結(jié)節(jié)生長緩慢，可觸及腫物，質(zhì)地韌，無紅腫熱痛，表面光滑，邊界清晰或不清，無觸痛及壓痛，可隨吞咽動作上下活動；甲狀腺彩超下示單個或多個甲狀腺囊性、實性或漏合性結(jié)節(jié)或瘤樣腫物，甲狀腺排除壓迫周圍組織器官及惡性腫瘤的可能；無飲水嗆咳、聲音嘶啞及吞咽困難等不良癥狀；甲狀腺激素水平正常。

甲狀腺腫大分級標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ級：外觀未見腫大，能觸及，腫大不超過胸鎖乳突肌內(nèi)緣；Ⅱ級：外觀可見腫大，能觸及，腫大范圍在胸鎖乳突肌內(nèi)緣及外緣之間；Ⅲ級：甲狀腺腫大外觀明顯可見，且超出胸鎖乳突肌外緣。

中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《實用中醫(yī)外科學(xué)》[6]及《現(xiàn)代中醫(yī)藥臨床內(nèi)分泌病學(xué)》[7]癭病之脾虛痰瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)制定。主證為頸前瘦腫，可觸及結(jié)節(jié)，質(zhì)軟不痛，頸部脹感，柔初如圓，如肉之團(tuán)，隨吞咽動作而上下移動，發(fā)展緩慢；苔薄或膩，舌質(zhì)紫暗或有瘀點(diǎn)、瘀斑，脈弦滑或弦澀。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡在18～70歲之間；單個甲狀腺結(jié)節(jié)直徑>10 mm且≤40 mm，如為多發(fā)結(jié)節(jié)則最大結(jié)節(jié)直徑≤40 mm。知情同意，志愿受試，獲得知情同意書過程應(yīng)符合GCP規(guī)定。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

合并有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病或者既往有甲狀腺手術(shù)史者；神志不清或有精神疾患者；哺乳期或妊娠患者；年齡不足18周歲或者超出70周歲患者；依從性差，言語交談?wù)系K者；凡未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全影響療效判斷者；甲狀腺功能水平異常者。

2 方法

2.1 治療方法

對照組甲狀腺結(jié)節(jié)消融術(shù)后給予左甲狀腺素片(優(yōu)甲樂MerckKgaA生產(chǎn))治療，起始25 μg，每日晨服1次，14 d后增加至50 μg，連服3個月；治療組甲狀腺結(jié)節(jié)消融術(shù)后給予培土消癭湯口服，藥物組成：黃芪20 g，茯苓15 g，白術(shù)10 g，陳皮10 g，柴胡12 g，醋香附10 g，法半夏10 g，夏枯草10 g，浙貝母10 g，莪術(shù)10 g，生牡蠣30 g，丹參15 g，桃仁10 g，水煎服，每袋150 mL，每次1袋口服，每日2次，早晚分服，連服3個月為1個療程。

2.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]制定標(biāo)準(zhǔn)。臨床痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，彩超示腫物直徑<0.3 cm，證候積分減少>90%；顯效：臨床癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，彩超示腫物直徑縮小≥60%，證候積分減少>70%；有效：臨床癥狀、體征有所好轉(zhuǎn)，彩超示腫物直徑縮小≥30%，證候積分減少>30%；無效：臨床癥狀、體征均無明顯變化甚或加重，彩超示腫物直徑縮小<30%，證候積分減少<30%。甲狀腺體積大小的計算方法：甲狀腺超聲測量結(jié)節(jié)最大直徑，多發(fā)結(jié)節(jié)者測量最大結(jié)節(jié)；甲狀腺體積超聲測算其最大長徑(a)、橫經(jīng)(b)以及甲狀腺腺體厚度(c)，按照v=a×b×c，兩葉甲狀腺體積相加。

2.3 觀察內(nèi)容

表1示， 觀察點(diǎn)為治療前，治療后最長至12個月，隨訪記錄相關(guān)指標(biāo)：中醫(yī)臨床療效積分。頸部刺痛程度，疼痛計分以視覺模擬評分法(VAS)：分別于觀察點(diǎn)進(jìn)行記錄，以0～10分表示消融術(shù)后頸部疼痛，0分表示無痛，10分表示難以忍受的劇烈疼痛并記錄分值情況。甲狀腺超聲檢測最大結(jié)節(jié)的最大直徑及甲狀腺體積情況，檢測相關(guān)細(xì)胞因子TGF-α、TGF-β1、IGF-1水平，檢測甲狀腺功能指標(biāo)FT3、FT4、TSH水平及治療后結(jié)節(jié)復(fù)發(fā)情況。

表1 中醫(yī)癥狀分級量化比較

2.4 統(tǒng)計學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 療效指標(biāo)

3.1.1 2組患者臨床療效比較 表2示，治療后治療組有效率(90%)明顯高于對照組(56.7%)(P<0.01)，癥狀、體征積分比較，治療后試驗組明顯低于對照組(P<0.01)。

表2 2組患者臨床療效比較

3.1.2 2組患者治療前后頸部疼痛程度比較 表3示，治療后試驗組從第3天開始疼痛已明顯緩解(P<0.01)，而對照組從第7天出現(xiàn)疼痛明顯緩解，2組比較觀察點(diǎn)試驗組緩解程度優(yōu)于對照組(P<0.01，P<0.01，P<0.05)。

表3 2組患者治療前后頸部疼痛比較

3.1.3 2組患者甲狀腺結(jié)節(jié)最大直徑、體積及相關(guān)細(xì)胞因子、甲狀腺功能指標(biāo)比較 試驗組治療3個月、6個月結(jié)節(jié)最大直徑較前縮小(P<0.05，P<0.01)，甲狀腺體積較前亦縮小(P<0.01)；對照組治療6個月后僅結(jié)節(jié)最大直徑較前縮小(P<0.05)，2組比較試驗組對于結(jié)節(jié)直徑及體積縮小均優(yōu)于對照組(P<0.01)。

表4示，治療后對照組3項細(xì)胞因子無明顯改變，試驗組治療后TGF-α、IGF-1較前明顯下降，TGF-β1明顯上升(P<0.01)，2組比較試驗組TGF-α、IGF-1下降較對照組下降明顯(P<0.05)，TGF-β1上升明顯(P<0.01)。

表4 2組患者甲狀腺結(jié)節(jié)最大直徑、體積及相關(guān)細(xì)胞因子、甲狀腺功能指標(biāo)比較

治療后試驗組甲狀腺功能無明顯改變，而對照組TSH治療后較前明顯下降(P<0.01)。

3.2 安全性比較

治療過程中，2組均未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，對照組出現(xiàn)1例惡心嘔吐，3例心悸，2例煩躁失眠，不良發(fā)生率20%，而治療組未有出現(xiàn)上述不良反應(yīng)，發(fā)生率明顯低于對照組(χ2*=5.455，P=0.02<0.05)。

3.3 2組復(fù)發(fā)率比較

表5示，2組在治療前6個月復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療12個月后試驗組復(fù)發(fā)例數(shù)明顯低于對照組(χ2*=6.667，P=0.01<0.05)。

表5 2組治療后隨訪期復(fù)發(fā)例數(shù)比較(例)

4 討論

結(jié)節(jié)性甲狀腺腫屬于中醫(yī)學(xué)“癭病”范疇，氣滯、痰凝、血瘀為其主要病機(jī)。西醫(yī)認(rèn)為本病可由缺碘、輻射、細(xì)胞因子、遺傳因素、甲狀腺炎癥、損傷等引起[9]，治療有口服抑制治療、手術(shù)治療及微創(chuàng)介入等。

目前手術(shù)以甲狀腺次全切除為主，但手術(shù)創(chuàng)傷大、結(jié)節(jié)復(fù)發(fā)或者再生可能較高，結(jié)合文獻(xiàn)報道術(shù)后復(fù)發(fā)率為18%～30%左右[10]，經(jīng)皮熱消融有創(chuàng)傷小、病人痛苦小等優(yōu)點(diǎn)。而相對于傳統(tǒng)手術(shù)，甲狀腺激素的影響及并發(fā)癥更小[11]，對于再次治療而言，與傳統(tǒng)手術(shù)相比更易接受，操作便捷，風(fēng)險大幅縮小[12]。因此我院從上海長征醫(yī)院引進(jìn)甲狀腺結(jié)節(jié)微波熱消融技術(shù)治療結(jié)節(jié)性甲狀腺腺腫，而術(shù)后對于患者臨床癥狀改善及甲狀腺結(jié)節(jié)復(fù)發(fā)的預(yù)防是后續(xù)治療的重點(diǎn)。盡管術(shù)后給予個體化的左甲狀腺素片口服治療，能降低術(shù)后復(fù)發(fā)概率，但1年復(fù)發(fā)率仍有16.67%左右[13]，對患者甲狀腺功能TSH有影響，長時間口服也易出現(xiàn)不良反應(yīng)。

中醫(yī)治療有其獨(dú)到優(yōu)勢，可以明顯縮小結(jié)節(jié)，預(yù)防復(fù)發(fā)，毒性反應(yīng)小，明顯緩解臨床癥狀和體征[14-15]。也有研究揭示，口服左甲狀腺片的基礎(chǔ)上加用中藥，可以減少西藥對甲狀腺功能的影響，更顯著地縮小甲狀腺結(jié)節(jié)直徑，減少諸如心悸、胸悶、汗出、惡心嘔吐、失眠煩躁等不良臨床反應(yīng)的發(fā)生，且能降低復(fù)發(fā)率[16-17]。

癭病的中醫(yī)證型主要分為氣滯痰凝證、肝郁脾虛證、氣陰兩虛證、痰瘀互結(jié)證、脾腎陽虛證，而其中氣滯痰凝證者最多[18]。許芝銀、陳如泉認(rèn)為，該病基本病機(jī)是氣機(jī)阻滯、痰瘀互結(jié)，臨床治療以化痰、破瘀為主，兼以溫陽、散結(jié)、疏肝、理氣、安神等方法綜合治療[19-20]。明·陳實功《外科正宗·癭病論》中提出：“夫人生癭瘤之癥，非陰陽正氣結(jié)腫，乃五臟瘀血、濁氣、痰滯而成”，并首創(chuàng)“海藻玉玉壺湯”治療癭病[21]。倪毓生為我院省名中醫(yī)，充分繼承并創(chuàng)新了陳實功學(xué)術(shù)思想，主張內(nèi)外治法并重，在內(nèi)治上尤重視脾胃[22]。通過臨床觀察，倪毓生發(fā)現(xiàn)癭病患者在主癥基礎(chǔ)上多伴有乏力、氣短、口中黏膩等脾虛濕滯癥狀，認(rèn)為癭病以脾胃氣虛為根本，肝郁氣滯為誘因，痰瘀為病理產(chǎn)物，并貫穿于癭病各種證型中。治療上注重標(biāo)本兼治，疏肝理氣，化痰散瘀，尤其重視健脾理氣。有學(xué)者治療癭病重在疏肝活血，采用活血消癭方治療，重用蜣螂蟲、土鱉蟲、莪術(shù)等破瘀藥[23]。倪毓生認(rèn)為此治法有失偏頗，痰瘀二者不可分割，且痰凝是癭病發(fā)病的早期基礎(chǔ)，貫穿于發(fā)病始終，痰不除瘀難盡。另有學(xué)者[24]在活血化瘀基礎(chǔ)上采用溫陽之法，重用淫羊藿、巴戟天、烏藥等溫腎助陽，以達(dá)溫通之功。但倪毓生臨證發(fā)現(xiàn)，癭病患者多肝氣不舒，郁而化火，有口干口苦、胸脅脹滿及易怒癥狀，而溫陽之法易助火加重上述癥狀，不可取。另有在活血化瘀基礎(chǔ)上重用生地黃、熟地黃滋補(bǔ)肝腎之法，以達(dá)“壯水之主以制陽光”的目的，制約肝火[25]。而倪毓生認(rèn)為滋陰亦助痰濕加重病情，亦不可取。且上述兩者多為后期表現(xiàn)，早期注意顧護(hù)脾胃之氣，可防止上述陰虛、陽虛癥狀。故創(chuàng)立培土消癭湯，方中黃芪、茯苓、白術(shù)、陳皮補(bǔ)氣健脾治其本，柴胡、香附疏肝理氣，法半夏、夏枯草、浙貝母、生牡蠣化痰軟堅聯(lián)合丹參、桃仁活血化瘀治其標(biāo)。同時囑患者需保持良好的心態(tài)，使身心安和、情志調(diào)暢，避免誘因，臨床治療效果良好。

基于中藥的優(yōu)勢及倪毓生治療癭病的經(jīng)驗，本研究旨在探討甲狀腺微波消融術(shù)后是否可以用中藥替代左甲狀腺片。本實驗加入了3項細(xì)胞因子的測定，研究發(fā)現(xiàn)IGF-1作為甲狀腺自、旁分泌的生長因子，調(diào)節(jié)甲狀腺上皮細(xì)胞(TEC)的生長，不僅能引起甲狀腺腫還能引發(fā)甲狀腺腺瘤[26]；而TGF-β抑制TEC的分化，抑制甲狀腺腫瘤的發(fā)生，甲狀腺增生時局部TGF-β1合成增加，以限制甲狀腺腫的進(jìn)一步增大[27]；TGF-α是參與細(xì)胞生長與轉(zhuǎn)化的一類細(xì)胞因子，通過與細(xì)胞膜上的EGFR結(jié)合，活化相關(guān)酪氨酸激酶，促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化，抑制細(xì)胞凋亡，在增生性甲狀腺疾病的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用[20]。因此若中藥對上述細(xì)胞因子有影響，則可從客觀角度佐證其治療效果。

本次臨床研究分析顯示，應(yīng)用培土消癭方治療在療效指標(biāo)、安全性指標(biāo)及術(shù)后復(fù)發(fā)率方面均有明顯優(yōu)勢，能夠調(diào)控相關(guān)細(xì)胞因子達(dá)到臨床治療效果。但本研究仍然存在不足之處，盡管對3項細(xì)胞因子有明確的影響，但具體作用于什么靶點(diǎn)尚不得而知，這也為以后的研究提供了方向。