冷玉琳，朱建偉，徐 剛，周秀娟，唐詩韻，劉曉可，楊 嬋，富曉旭，謝春光

(成都中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院/附屬醫(yī)院，成都 610075)

糖尿病腎病(diabetic kidney disease，DKD)是糖尿病常見并發(fā)癥之一，以蛋白尿、高血壓、水腫、慢性腎功能不全等為主要臨床表現(xiàn)，已成為發(fā)展中國家終末期腎病的第二大病因，僅次于腎小球腎炎[1]。DKD發(fā)生發(fā)展與腎臟血流動力學(xué)及血液流變學(xué)改變、糖脂代謝異常、血管活性因子、生長因子、氧化應(yīng)激、遺傳等因素密切相關(guān)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)采用控制血糖、血壓、血脂、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等方法雖然有一定效果，但遠(yuǎn)期療效不甚理想。謝春光教授從事糖尿病及其并發(fā)癥的科研、臨床工作數(shù)十年，對中醫(yī)藥防治糖尿病腎病有著豐富的經(jīng)驗。本文從個體化診療數(shù)據(jù)出發(fā)，采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)以期系統(tǒng)科學(xué)地分析其治療糖尿病腎病組方規(guī)律并總結(jié)其學(xué)術(shù)思想。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以謝春光于成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院名醫(yī)堂及內(nèi)分泌科門診治療糖尿病腎病的臨床處方(2017年7月至2018年7月)作為來源進(jìn)行篩選。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會發(fā)布的《中國成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專家共識》(2015年)[2]，經(jīng)臨床確診為糖尿病腎??；以中藥口服為主要治療；均為就診2次及以上且臨床療效顯效者，選擇首次處方進(jìn)行納入。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

伴其他糖尿病并發(fā)癥；方藥不全或者藥物劑量不清楚；含中藥熏洗、針灸等中醫(yī)外治法。

1.4 建立數(shù)據(jù)庫

采用Microsoft office Excel 2007進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入，通過對131首有效處方進(jìn)行數(shù)據(jù)預(yù)處理后共得92味中藥，總頻數(shù)為2062次。

1.5 數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計分析

將數(shù)據(jù)庫中數(shù)據(jù)導(dǎo)入SPSS Statistics 23，對處方所有藥物的使用頻數(shù)、頻率、累計頻率進(jìn)行描述統(tǒng)計。對高頻藥物進(jìn)行雙變量相關(guān)分析，根據(jù)數(shù)據(jù)特點(diǎn)選擇Kendall's tau-b(肯德爾相關(guān)系數(shù))進(jìn)行相關(guān)系數(shù)分析，顯著性檢驗選擇雙尾，分析藥物兩兩間相關(guān)性。對高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類以分析組方配伍規(guī)律，方法采用Between-groups linkage(組間連接)，度量標(biāo)準(zhǔn)采用二元簡單匹配并將結(jié)果導(dǎo)出。

2 結(jié)果

2.1 處方藥物頻數(shù)分析

表1示，本研究納入131首處方中共涉及中藥92味2062頻次，用藥頻次>10的共有31味，累計頻率達(dá)83%，其中黃芪頻次最高，是唯一的每首處方均含的藥物。從頻數(shù)分布情況可知，處方藥物主要為益氣養(yǎng)陰類(黃芪、白術(shù)、山藥、山茱萸、麥冬)、活血化瘀類(紅花、丹參、川芎、益母草、雞血藤)、補(bǔ)益腎元類(杜仲、菟絲子、淫羊藿、熟地)、淡滲利水類(車前子、澤瀉、茯苓)、清熱生津類(生地、黃連、知母、石膏、玄參)、清熱解毒類(白花蛇舌草、大黃)、收澀固腎類(金櫻子、五味子、五倍子、桑螵蛸)。

表1 謝春光治療糖尿病腎病常用藥物頻數(shù)統(tǒng)計(頻數(shù)>10)

2.2 處方藥物相關(guān)性分析

表2示，Kendall's tau-b相關(guān)系數(shù)(r值)>0證明兩變量正相關(guān)，│r│=1提示完全相關(guān)， 0.8≤│r│<1提示強(qiáng)相關(guān)；0.5≤│r│<0.8提示中度相關(guān)；0.3<│r│<0.5提示弱相關(guān)；顯著性水平(sig)小于0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。本研究以處方中累積頻率達(dá)85%的中藥(共34味)進(jìn)行相關(guān)性分析，以探討藥對配伍規(guī)律。當(dāng)r>0.5，sig<0.05時，得到兩兩藥物組合15對，按r降序依次為<山藥,山茱萸>、<石膏,知母>、<生地,黃連>、<金櫻子,五倍子>、<茯苓,熟地>、<玄參,生地>、<澤瀉,桂枝>、<麥冬,知母>、<菟絲子,熟地>、<杜仲,菟絲子>、<熟地,白花蛇舌草>、<桂枝,熟地>、<地骨皮,玄參>、<澤瀉,茯苓>、<白術(shù),桂枝>。

表2 謝春光治療糖尿病腎病常見藥對比較(r:Kendall's tau-b相關(guān)系數(shù))

2.3 處方藥物核心組合分析

圖1示，對累計頻率達(dá)85%的中藥(共34味)作為統(tǒng)計分類指標(biāo)進(jìn)行系統(tǒng)聚類，將譜系圖以“5，10”截斷可得5個藥物核心組合：聚類1<山藥-山茱萸-紅花-黃芪>，聚類2<知母-石膏-生地-黃連>，聚類3<芡實-肉蓯蓉-石榴皮-大黃>，聚類4<茯苓-熟地-白花蛇舌草-桑螵蛸>，聚類5<澤瀉-桂枝-杜仲>。

3 討論

表1示，本研究統(tǒng)計131診次處方中藥物頻數(shù)，其中黃芪出現(xiàn)頻次131次，為每方必用藥物。黃芪甘溫補(bǔ)氣，固護(hù)中州，研究證實黃芪可改善糖耐量，促進(jìn)胰島素釋放從而降糖，并抑制腎小球足細(xì)胞損害，延緩GBM增厚從而保護(hù)腎小球濾過功能[3-5]。謝春光認(rèn)為黃芪生品偏于利水，宜用于水腫為甚者；蜜炙之品偏于補(bǔ)益，能助腎氣化、助脾散精，宜用于后期脾腎不足、氣化不能者；黃芪對血管有收縮、舒張雙向調(diào)節(jié)作用，臨證伴見高血壓時用量需至30 g以上。紅花、丹參、川芎、益母草、雞血藤等和絡(luò)活血藥為高頻藥物，腎臟富含血管，氣血運(yùn)行有賴腎臟氣化，腎絡(luò)通暢是氣血流通的重要條件。謝春光從張仲景“血不利則為水”學(xué)說出發(fā)，認(rèn)為腎絡(luò)瘀滯是疾病主要病理狀態(tài)，絡(luò)瘀則氣滯，氣滯則水停，故見水濕痰濁停聚?；凇饵S帝內(nèi)經(jīng)》“去菀陳莝”治療水腫的法則，謝春光臨證常以活血通經(jīng)藥緩解血液高凝狀態(tài)，改善微循環(huán)，阻止血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)一步損傷，從而緩解蛋白尿、防止腎功能進(jìn)行性減退[6]。其中益母草既可活血化瘀又可利水消腫，可通過改善血液流變學(xué)、腎內(nèi)血流動力學(xué)、減輕氧自由基的腎損性，從而延緩疾病進(jìn)程[7-8]。謝春光尤善用其治療糖尿病腎病之水腫、少尿。此外，本病為本虛標(biāo)實之證，一味降濁活血則恐腎元虧虛更甚，故針對腎虛血瘀的主要病機(jī)擬定活血補(bǔ)腎治法。腎雖水臟，然“天之大寶，只此一丸紅日；人之大寶，只此一息真陽”[9]，故臨證常以杜仲、淫羊藿、菟絲子等補(bǔ)陽之品為重，固護(hù)命門之火；稍佐熟地等補(bǔ)益腎精之品，使陽得陰助而生化無窮。其中杜仲性甘溫，《神農(nóng)本草經(jīng)》言其能除“小便余瀝”[10]。研究發(fā)現(xiàn)，杜仲能降糖、降壓，并通過清除自由基、抗脂質(zhì)過氧化從而抑制GBM通透性增加，減少血漿蛋白漏出[11-12]，有降糖、降壓、護(hù)腎三重功效，故為治療DKD要藥。

表2示，本研究采用Kendall's tau-b相關(guān)系數(shù)分析挖掘謝春光臨證常用藥對15對，其中山藥、山茱萸相關(guān)系數(shù)為1，提示兩藥完全相關(guān)，該藥有養(yǎng)陰益氣之功，為其從張錫純所創(chuàng)“滋膵飲”中提取的核心藥對，切合消渴氣陰兩虛的基本病機(jī)。澤瀉甘淡滲利，有“利水之主藥”之稱?！睹t(yī)別錄》載其有“止泄精，消渴，淋瀝，逐膀胱、三焦停水”[13]之功?！端幮哉摗贩Q其能“主腎虛精自出”[14]，配伍茯苓滲濕健脾，固護(hù)中州，以利水道。謝春光尤為重視利水法的適度運(yùn)用，即使腫勢較甚亦不使用攻伐逐水之品，每每以輕藥重投，即選用藥味清淡藥性平和之品，酌情加大劑量，如茯苓30 g、澤瀉25 g、車前子30 g等，則腫退水消，正氣不傷。

圖1示，本研究通過系統(tǒng)聚類提取五類藥物組合。聚類1為山藥、山茱萸、紅花、黃芪；聚類2為知母、石膏、生地、黃連，此乃謝春光以《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》所載“玉液湯”為基礎(chǔ)方化裁而來，有益氣、活血、養(yǎng)陰、生津之功；聚類3為芡實、肉蓯蓉、石榴皮、大黃；聚類4為茯苓、熟地、白花蛇舌草、桑螵蛸。謝春光認(rèn)為濁毒瘀積、損傷腎絡(luò)是本病病機(jī)關(guān)鍵，不可單見精微外泄則徒用收澀之法，治療應(yīng)利水泄?jié)?、通腑解毒，使?jié)岫镜靡苑掷?，此為“通因通用”，輔以收澀固腎之品，有散有收，腎關(guān)得固。其善用澤瀉、茯苓、車前子等利水之品以泄腎濁，金櫻子、五倍子、桑螵蛸、芡實、石榴皮等收澀之品以固精微，配伍大黃、白花蛇舌草等解毒之品以除濁毒，其中大黃兼通腑之功，使邪有出路，為祛濁之要藥；聚類5為澤瀉、桂枝、杜仲，杜仲、澤瀉相伍可補(bǔ)腎利水，有補(bǔ)瀉兼施、利中有滋之意，加上桂枝溫陽化氣，以助腎臟氣化得復(fù)。

謝春光認(rèn)為消渴早期基本病機(jī)為氣陰兩虛，日久既因“久病及腎”致陰損及陽、腎陰陽俱虛，又因“久病入絡(luò)”致腎絡(luò)瘀阻，導(dǎo)致糖尿病腎病發(fā)生。腎虛則固攝無權(quán)，精微不循常道形成尿濁；臟腑功能紊亂、氣血運(yùn)行失調(diào)致代謝濁物滲入脈中。血為之濁，化生成毒，聚集于腎而進(jìn)一步損傷腎臟，加重精微物質(zhì)從尿中流失。日久痰濁瘀等病理產(chǎn)物漸積成毒，膠著難解，形成有形痼結(jié)持續(xù)損傷腎絡(luò)；終末期氣血陰陽俱損，脾腎衰敗，濁毒泛濫，充斥三焦，發(fā)展成腎虛血瘀夾濁之證；若氣機(jī)逆亂，腎關(guān)不通，上逆犯胃，格拒不暢，即見關(guān)格之癥[15]，即尿毒癥期。綜上，基于“氣陰兩虛為本、早期腎虛絡(luò)滯、后期腎虛血瘀夾濁”的辨治思路，謝春光提出“養(yǎng)陰益氣、活血補(bǔ)腎、利水蕩濁、通腑解毒、收澀固腎、散收相合”的治療大法。本研究基于客觀的臨床醫(yī)案，運(yùn)用多種數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)將名醫(yī)主觀經(jīng)驗總結(jié)為客觀規(guī)律，以探討謝春光治療糖尿病腎病的組方配伍規(guī)律，為總結(jié)其臨證診療思路、傳承其學(xué)術(shù)思想提供了重要的數(shù)據(jù)支撐和參考。