徐婷婷 崔國良 馮小可 謝立群

摘要：目的? 基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法分析半夏瀉心湯的關(guān)鍵活性成分治療糖尿病胃輕癱（DGP）胃排空延遲的作用機(jī)制。方法? 利用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫和分析平臺（TCMSP）獲取半夏瀉心湯的主要活性成分及其對應(yīng)的作用靶點(diǎn)，在人類基因數(shù)據(jù)庫（GeneCards）中搜索DGP胃排空延遲相關(guān)的靶點(diǎn)，利用Cytoscape3.7.1軟件構(gòu)建中藥活性成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)，運(yùn)用STRING數(shù)據(jù)庫構(gòu)建蛋白相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)，利用DAVID6.8在線工具進(jìn)行靶點(diǎn)的GO功能富集和KEGG通路富集分析。結(jié)果? 篩選出半夏瀉心湯復(fù)方中的152個(gè)活性成分，作用于108個(gè)靶點(diǎn)，其中關(guān)鍵靶點(diǎn)21個(gè)，包括AKT1、ESR1和STAT3等。GO功能分析共獲得392條富集結(jié)果，其中，生物過程主要涉及對藥物的反應(yīng)，對凋亡、蛋白磷酸化和基因表達(dá)的調(diào)控等299條;分子功能涉及酶結(jié)合、蛋白結(jié)合、細(xì)胞因子活性等37條;細(xì)胞組分涉及細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞外區(qū)域、線粒體和細(xì)胞核等56條。KEGG分析結(jié)果顯示，TNF、HIF-1和PI3K-Akt等信號通路與半夏瀉心湯治療DGP胃排空延遲密切相關(guān)。結(jié)論? 本研究初步揭示半夏瀉心湯治療DGP胃排空延遲是多成分、多靶點(diǎn)和整體調(diào)節(jié)的復(fù)雜過程，為后續(xù)研究提供新的理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);半夏瀉心湯;糖尿病胃輕癱;信號通路;靶點(diǎn)

中圖分類號：R259;R285??? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A??? 文章編號：2095-5707（2020）05-0007-07

DOI： 10.3969/j.issn.2095-5707.2020.05.002

Abstract： Objective To explore the core active components and targets of Banxia Xiexin Decoction and the possible mechanism of treating delayed gastric emptying in diabetic gastroparesis based on network pharmacology. Methods Major active components and corresponding target genes of Banxia Xiexin Decoction were obtained by Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology （TCMSP）， and the target genes of diabetic gastroparesis were obtained by GeneCards. Cytoscape3.7.1 software was used to construct the active components-target network of TCM. The network of protein interaction （PPI） was constructed by using STRING database. The DAVID6.8 online tool was used for the gene ontology （GO） analysis and kyoto encyctopedia of genes and genomes （KEGG） pathway enrichment analysis of target genes. Results Totally 152 activecomponents of Banxia Xiexin Decoction were selected， which acted on 108 targets， 21 of which were key targets， involving AKT1， ESR1 and STAT3. GO functional analysis obtained a total of 392 enrichment results. Among them， the biological process mainly involved 299 items such as response to drugs， regulation of apoptosis， protein phosphorylation and gene expression， etc.; molecular functions involved 37 items such as enzyme binding， protein binding， and cytokine activity; cell components involved 56 items including cytoplasm， extracellular area， mitochondria and nucleus. KEGG results showed that signal pathways such as TNF， HIF-1 and PI3K-Akt were closely related to delayed gastric emptying in diabetic gastroparesis treated by Banxia Xiexin Decoction. Conclusion This study preliminarily reveals that Banxia Xiexin Decoction for delayed gastric emptying in diabetic gastroparesis is a complex process with multiple components， multiple targets and overall regulation， which provides a new theoretical basis for the follow-up studies.

Key words： network pharmacology; Banxia Xiexin Decoction; diabetic gastroparesis; signaling pathways; targets

糖尿?。―iabetes Mellitus，DM）是一種嚴(yán)重危害人類健康的代謝性疾病。資料顯示，5年以上糖尿病病史的患者中約有50%的患者會伴發(fā)糖尿病胃輕癱（Diabetic Gastroparesis，DGP）[1]。DGP屬于一種糖尿病胃腸植物神經(jīng)病變，主要以胃排空延遲為特點(diǎn)，表現(xiàn)為早飽、腹脹、惡心、嘔吐、上腹痛和體重減輕等，嚴(yán)重影響患者對食物和藥物的消化吸收，加重糖代謝異常，使患者的生活質(zhì)量明顯下降，加重家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，對于DGP的治療至關(guān)重要。

西醫(yī)治療DGP的主要方法包括控制血糖、使用促胃腸動力藥物，如新型選擇性5-羥色胺（5-HT）4受體激動劑及多巴胺D2受體阻滯劑，及維持水電解質(zhì)平衡等。但由于對DGP發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識尚不明確，目前臨床上尚無其他有效治療手段，且促胃腸動力藥物存在QT間期延長、增加心腦血管不良事件或錐體外系反應(yīng)等副作用，故需要探索新的治療途徑。近年來中醫(yī)治療DGP療效顯著，其中出自張仲景《傷寒論》的半夏瀉心湯是臨床治療DGP的常用方劑之一。半夏瀉心湯由半夏、黃芩、干姜、人參、黃連、大棗、炙甘草7味藥物組成，具有調(diào)和肝脾、寒熱平調(diào)、消痞散結(jié)之功。研究表明，半夏瀉心湯能明顯改善DGP患者的臨床癥狀[2-3]，其主要機(jī)制包括：增加胃竇Cajal間質(zhì)細(xì)胞（Interstitial Cells of Cajal，ICC）數(shù)量[4]，改善腸道菌群比例、抑制炎癥因子的釋放[5]，調(diào)節(jié)胃腸激素、降低血糖及改善胰島素抵抗[6]等。目前對于半夏瀉心湯改善DGP的主要活性成分、作用靶點(diǎn)及相關(guān)信號通路尚不明確，而網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)基于“藥物-靶點(diǎn)-疾病”相互作用網(wǎng)絡(luò)，能整體和系統(tǒng)研究中藥的復(fù)雜成分及其相互作用，為中醫(yī)藥研究提供新思路。故本研究采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究方法，對半夏瀉心湯治療DGP的作用機(jī)制進(jìn)行探討，為后期實(shí)驗(yàn)提供研究方向和理論依據(jù)。

1? 資料與方法

1.1? 半夏瀉心湯活性成分及靶點(diǎn)篩選

利用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫和分析平臺（TCMSP，http：//lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php）獲得各中藥的活性成分及其作用靶點(diǎn)。根據(jù)口服生物利用度（OB）≥30%和類藥性（DL）≥0.18，篩選出半夏瀉心湯的活性成分及其對應(yīng)的靶點(diǎn)。利用Uniprot數(shù)據(jù)庫（https：//www.uniprot.org）和美國國家生物技術(shù)信息中心數(shù)據(jù)庫（NCBI，https：//www.ncbi. nlm. nih.gov），限定物種為人，將靶點(diǎn)轉(zhuǎn)換為相應(yīng)的基因名稱。

1.2? DGP相關(guān)靶點(diǎn)篩選

在GeneCards數(shù)據(jù)庫（https：//www.genecards. org）中，以“diabetic gastroparesis”和“delayed gastric emptying”為關(guān)鍵詞，以關(guān)聯(lián)系數(shù)≥5作為篩選標(biāo)準(zhǔn)，獲得DGP疾病相關(guān)靶點(diǎn)。

1.3? 半夏瀉心湯治療DGP潛在靶點(diǎn)預(yù)測

將半夏瀉心湯活性成分對應(yīng)的靶點(diǎn)與DGP相關(guān)靶點(diǎn)取交集，交集靶點(diǎn)可能是半夏瀉心湯治療DGP的潛在作用靶點(diǎn)。使用Cytoscape3.7.1軟件構(gòu)建中藥活性成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)。

1.4? 蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

將“1.3”中篩選出的交集靶點(diǎn)導(dǎo)入STRING數(shù)據(jù)庫（https：//string-db.org），限定研究物種為“homo sapiens”，最低相互作用評分設(shè)置為最高置信度0.90，其余設(shè)置為默認(rèn)值，將數(shù)據(jù)導(dǎo)入Cytoscape3.7.1軟件，構(gòu)建半夏瀉心湯治療DGP的蛋白相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)圖。

1.5? GO功能富集和KEGG通路富集分析

在DAVID6.8數(shù)據(jù)庫（https：//david.ncifcrf.gov）中輸入“1.3”中篩選出的交集靶點(diǎn)，選擇物種為“homo sapiens”，設(shè)定閾值P<0.01，進(jìn)行GO功能富集和KEGG通路富集分析，并將富集分析結(jié)果進(jìn)行可視化處理。

2? 結(jié)果

2.1? 半夏瀉心湯主要活性成分及其靶點(diǎn)

在TCMSP數(shù)據(jù)庫中收集半夏瀉心湯活性成分，根據(jù)OB≥30%和DL≥0.18的條件篩選后，得到半夏13個(gè)、大棗29個(gè)、甘草85個(gè)、干姜5個(gè)、黃連14個(gè)、黃芩36個(gè)、人參22個(gè)，去除重復(fù)后，共獲得162個(gè)活性成分，對應(yīng)靶點(diǎn)273個(gè)。

2.2? DGP相關(guān)靶點(diǎn)及半夏瀉心湯活性成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)

從GeneCards數(shù)據(jù)庫中檢索到DGP相關(guān)靶點(diǎn)532個(gè)。將其與活性成分對應(yīng)的靶點(diǎn)取交集后，得到半夏瀉心湯治療DGP的預(yù)測靶點(diǎn)108個(gè)，對應(yīng)152個(gè)活性成分。利用Cytoscape3.7.1軟件構(gòu)建半夏瀉心湯活性成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)（見圖1）。該網(wǎng)絡(luò)中有260個(gè)節(jié)點(diǎn)，其中活性成分節(jié)點(diǎn)152個(gè)、靶點(diǎn)基因節(jié)點(diǎn)108個(gè)，成分與靶點(diǎn)之間存在1192條相互作用連線。從圖1可以看出，MOL000098（槲皮素）潛在靶點(diǎn)最多，為77個(gè)，其次分別為MOL000173（漢黃芩素）34個(gè)、MOL000422（山柰酚）25個(gè)。此外在網(wǎng)絡(luò)中，前列腺素G/H合成酶（Prostaglandin G/H Synthase，PTGS）2靶點(diǎn)對應(yīng)活性成分?jǐn)?shù)目最多，為134個(gè);其次為熱休克蛋白（Heat Shock Protein，HSP）90AA1和雌激素受體（Estrogen Receptor，ESR）1，分別有103和89個(gè)對應(yīng)活性成分。該網(wǎng)絡(luò)中約91.4%的活性成分至少與2個(gè)靶點(diǎn)相互作用，而64.2%的靶點(diǎn)同時(shí)接受≥2個(gè)活性成分的調(diào)控，說明半夏瀉心湯中的活性成分可能作用于整個(gè)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)中，不同的靶點(diǎn)可以接受1個(gè)或者多個(gè)活性成分的調(diào)控，形象地反映出中藥作用的整體性和復(fù)雜性，體現(xiàn)中藥“多成分-多靶點(diǎn)-多途徑”的綜合調(diào)節(jié)作用。

2.3? 半夏瀉心湯治療DGP蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)

將108個(gè)預(yù)測靶點(diǎn)導(dǎo)入STRING數(shù)據(jù)庫進(jìn)行PPI網(wǎng)絡(luò)分析，PPI網(wǎng)絡(luò)圖見圖2。網(wǎng)絡(luò)中發(fā)生相互作用的靶點(diǎn)有103個(gè)，共有926條邊，節(jié)點(diǎn)顏色越深，與其相連的邊越多，度值越大。網(wǎng)絡(luò)中各節(jié)點(diǎn)的平均度值為9.06，平均介數(shù)為0.016，平均中心度數(shù)為0.436。度、中心度數(shù)、介數(shù)均超過平均值的靶點(diǎn)有21個(gè)，詳情見表1。

2.4? GO功能富集和KEGG通路富集分析

以P<0.01為篩選條件，在DAVID6.8數(shù)據(jù)庫獲得392條GO功能富集分析結(jié)果。其中，生物過程相關(guān)條目299條，主要涉及對藥物的反應(yīng)，對凋亡過程的負(fù)調(diào)節(jié)，對RNA酶Ⅱ啟動子轉(zhuǎn)錄、蛋白磷酸化和基因表達(dá)的正向調(diào)控等方面;分子功能相關(guān)條目37條，主要涉及酶結(jié)合、蛋白結(jié)合、蛋白同源二聚化活性、細(xì)胞因子活性和蛋白異源二聚化活性等方面;細(xì)胞組分相關(guān)條目56條，主要涉及細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞外區(qū)域、線粒體和細(xì)胞核等方面。GO功能富集結(jié)果中-log10 P值居前20位的條目見圖3。

KEGG通路富集結(jié)果顯示，108個(gè)靶點(diǎn)顯著富集在121條通路上（P<0.01），有48條通路與DGP密切相關(guān)，前10條信號通路包括TNF信號通路、HIF-1信號通路、FoxO信號通路、PI3K-Akt信號通路、T細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR）信號通路、Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）信號通路、Prolactin信號通路、P53信號通路、NOD-like receptor信號通路、ErbB信號通路，提示半夏瀉心湯可能通過以上多條信號通路治療DGP。KEGG通路富集顯著性（P值）最強(qiáng)的20條通路見圖4。

3? 討論

祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為糖尿病胃輕癱屬“消渴”合并“痞滿”“嘔吐”“胃痛”等范疇，其病位在脾胃，多因消渴日久，耗傷氣陰，氣損血瘀，脾胃升降失和，納運(yùn)失權(quán)，以致痞滿不舒，濕熱內(nèi)蘊(yùn)，寒熱互結(jié)于心下。半夏瀉心湯全方寒熱互用以和陰陽，苦辛并進(jìn)以調(diào)其升降，補(bǔ)瀉兼施以顧其虛實(shí)，具有清熱除痞、健運(yùn)脾胃之功。

本次研究獲得半夏瀉心湯治療DGP對應(yīng)活性成分152個(gè)，其中具有潛在靶點(diǎn)較多的是槲皮素、漢黃芩素和山柰酚，都是天然黃酮類化合物，具有抗炎、抗氧化和降糖等作用[7]。糖尿病患者處于高氧化應(yīng)激狀態(tài)，正常的抗氧化調(diào)節(jié)機(jī)制受損，導(dǎo)致ICC數(shù)量減少、超微結(jié)構(gòu)異常，進(jìn)而加重胃排空延遲。同時(shí)高血糖會抑制神經(jīng)元，誘導(dǎo)細(xì)胞氧化損傷，從而影響激素水平[8]。另外，炎癥也是加重DGP患者胃排空延遲的重要原因之一，其中TNF-α、 IL-6、IL-10起著至關(guān)重要的作用[9]?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素能直接消除活性氧（ROS）自由基，起到抗氧化作用，改善胰島素抵抗和增強(qiáng)胰島素的敏感性[10-11]，降低炎癥因子分泌[12]。山柰酚能通過抗氧化，抑制醛糖還原酶減輕2型糖尿病大鼠的并發(fā)癥[13];同時(shí)降低血糖，改善胰島素敏感性和糖脂代謝紊亂[14]，并調(diào)節(jié)促炎酶的活性和炎癥相關(guān)基因的表達(dá)[15]。漢黃芩素能消除ROS自由基，抑制多種酶類活性和脂質(zhì)氧化過程[16]。故綜合此次分析預(yù)測及相關(guān)研究結(jié)果，推測半夏瀉心湯治療DGP胃排空延遲的作用機(jī)制可能為通過抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)胰島素敏感性和抗炎等途徑改善糖尿病患者狀態(tài)，恢復(fù)胃平滑肌的正常生理功能。

通過對靶點(diǎn)的進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，PTGS2、HSP90AA1和ESR1與DGP的發(fā)生、發(fā)展有著密切的關(guān)系。其中PTGS也稱環(huán)氧化酶（COX），是花生四烯酸合成前列腺素過程中的關(guān)鍵酶，催化合成的前列腺素可以保護(hù)胃腸道并調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動。研究發(fā)現(xiàn)，下調(diào)COX-2能減輕炎癥反應(yīng)且COX-2抑制劑能明顯改善DGP大鼠的胃排空延遲[17-18]。HSP90在多種應(yīng)激狀態(tài)下誘導(dǎo)產(chǎn)生，是真核細(xì)胞參與細(xì)胞保護(hù)作用的重要蛋白之一。有研究發(fā)現(xiàn)，DGP患者胃組織存在微血管病變，微血管管壁迂曲厚薄不一，甚至連續(xù)性中斷[19]，而HSP90能誘導(dǎo)一氧化氮合酶（NOS）合成一氧化氮（NO）[20]，從而發(fā)揮保護(hù)血管內(nèi)皮和擴(kuò)張血管的功能，并能抑制血小板聚集粘附和平滑肌細(xì)胞增殖，在糖尿病微血管病變中起到關(guān)鍵作用[21]。ESR1編碼的雌激素受體（ER）α既能調(diào)控雌激素的水平，也是激活配體的轉(zhuǎn)錄因子。糖尿病患者中超80%為女性，有明顯的性別差異[22]。相關(guān)研究表明，女性糖尿病患者發(fā)生胃輕癱時(shí)伴有體內(nèi)雌激素水平降低及胃NO新號通路受損[23]。另有研究表明，DGP大鼠幽門部ER水平上調(diào)，雌激素能通過抗氧化應(yīng)激保護(hù)自主神經(jīng)、維持NO信號通路，從而改善DGP引起的胃排空延遲[24]。綜合以上分析預(yù)測結(jié)果及相關(guān)研究結(jié)果，推測半夏瀉心湯可能通過作用于多個(gè)靶點(diǎn)來抑制COX-2、促進(jìn)NO合成和調(diào)控雌激素水平，從而促進(jìn)胃排空，改善DGP患者消化系統(tǒng)癥狀。

GO功能富集分析發(fā)現(xiàn)，半夏瀉心湯治療DGP主要體現(xiàn)在對藥物的反應(yīng)，對凋亡、蛋白磷酸化和基因表達(dá)等過程的調(diào)節(jié)，涉及酶結(jié)合、蛋白結(jié)合和細(xì)胞因子活性等方面，主要對細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞外區(qū)域、線粒體和細(xì)胞核等細(xì)胞組分起作用。研究發(fā)現(xiàn)，DGP患者胃竇平滑肌細(xì)胞出現(xiàn)細(xì)胞縮小、胞核不規(guī)則、線粒體腫脹、縫隙連接破壞和膜外基層增厚等病理改變[25]，經(jīng)半夏瀉心湯治療后能改善這種胃平滑肌受損的超微結(jié)構(gòu)，恢復(fù)其原有功能[26]，這與GO分析預(yù)測結(jié)果一致。

KEGG通路富集分析發(fā)現(xiàn)，48條通路與DGP發(fā)病密切相關(guān)。其中TNF和NF-κB信號通路是經(jīng)典的炎癥相關(guān)通路，動物實(shí)驗(yàn)顯示，半夏瀉心湯能抑制TNF和NF-κB信號通路的激活，顯著降低促炎因子TNF-α、IL-6、IL-8的表達(dá)和升高抑炎因子IL-10的表達(dá)，改善DGP大鼠胃動力障礙[27]。半夏瀉心湯的主要活性成分之一——槲皮素可減弱TNF-α對骨骼肌細(xì)胞的損傷，并通過Akt和MAPK等通路使骨骼肌細(xì)胞增加對葡萄糖的攝取及增強(qiáng)胰島素敏感性，從而改善2型糖尿病并發(fā)癥[28]。槲皮素和山柰酚能通過抑制NF-κB信號通路降低誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、COX-2蛋白和基因的表達(dá)，從而起到抗炎作用[29]。PI3K-Akt信號通路是胰島素信號傳導(dǎo)途徑之一，可調(diào)控葡萄糖穩(wěn)態(tài)和脂質(zhì)代謝[30]，漢黃芩素通過PI3K-Akt信號通路促進(jìn)胰島素分泌和骨骼肌對葡萄糖的攝取與利用，從而降低血糖[31]。TLR信號通路在高脂高糖條件下激活后會促進(jìn)炎癥因子的表達(dá)和加重胰島素抵抗[32]，槲皮素可通過上調(diào)TLR的負(fù)調(diào)節(jié)因子Tollip的表達(dá)來抑制由脂多糖誘導(dǎo)的細(xì)胞表面分子CD80、CD86等的表達(dá)和促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6的產(chǎn)生[33]。綜合以上分析預(yù)測結(jié)果及相關(guān)研究結(jié)果，推測半夏瀉心湯能通過作用于多個(gè)信號通路來發(fā)揮作用，其具體相關(guān)機(jī)制有待實(shí)驗(yàn)的進(jìn)一步驗(yàn)證。

參考文獻(xiàn)

[1] 常健菲，郭力，李顯筑，等.化濁理胃湯治療痰濕中阻型糖尿病胃輕癱的臨床觀察[J].中國中醫(yī)藥科技，2013，20（3）：299-300.

[2] 魏睦新，謝立群.糖尿病并發(fā)癥中醫(yī)防治對策[M].北京：人民軍醫(yī)出版社，2010.

[3] 殷貝，李佑生，陳玲玲，等.半夏瀉心湯治療糖尿病胃輕癱隨機(jī)對照試驗(yàn)的Meta分析[J].中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2018，26（9）：766-774.

[4] 張燕，劉換新，梁敏燕，等.ICC和Cx43參與半夏瀉心湯治療糖尿病胃輕癱的作用機(jī)制[J].江西中醫(yī)藥，2013，44（10）：62-65.

[5] 徐萌，岳仁宋，楊茂藝，等.半夏瀉心湯對糖尿病胃輕癱大鼠腸道菌群及炎癥因子的影響[J].中草藥，2018，49（13）：3056-3061.

[6] 徐萌，王吉娥，陳繼蘭，等.半夏瀉心湯對糖尿病胃輕癱大鼠胰島素抵抗的影響[J].中醫(yī)雜志，2015，56（17）：1502-1505.

[7] 駱明旭，羅丹，趙萬紅.槲皮素藥理作用研究進(jìn)展[J].中國民族民間醫(yī)藥，2014，23（17）：12-14.

[8] 白穎，叢佳林，田文楊，等.淺析糖尿病胃輕癱的發(fā)病機(jī)制[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2018，27（35）：3982-3986.

[9] 趙先群，張雪松，劉曉政，等.糖尿病胃輕癱患者腸道菌群分布及炎癥因子水平變化的觀察[J].中國糖尿病雜志，2017，25（8）：725-728.

[10] Sónia A， MIRA L， NOGUEIRA J M F， et al. Plant extracts with anti-inflammatory properties-a new approach for characterization of their bioactive compounds and establishment of structure-antioxidant activity relationships[J]. Bioorganic and Medicinal Chemistry， 2009，17（5）：1876-1883.

[11] SONG Y， MANSON J E， BURING J E， et al. Associations of dietary flavonoids with risk of type 2 diabetes， and markers of insulin resistance and systemic inflammation in women： a prospective study and cross-sectional analysis[J]. Journal of the American College of Nutrition， 2005，24（5）：376-384.

[12] 馬納，李亞靜，范吉平.槲皮素藥理作用研究進(jìn)展[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2018，20（8）：221-224.

[13] 吳巧敏，金雅美，倪海祥.山柰酚對2型糖尿病大鼠慢性并發(fā)癥相關(guān)因子的影響[J].中草藥，2015，46（12）：1806-1809.

[14] 劉貴波，劉躍光，孫成，等.山奈酚對2型糖尿病大鼠糖脂代謝及胰島素抵抗的影響[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2012，16（9）：1-3.

[15] DEVI K P， MALAR D S， NABAVI S F， et al. Kaempferol and inflammation： from chemistry to medicine[J]. Pharmacol Res， 2015（99）：1-10.

[16] TAI M C， TSANG S Y， CHANG L Y F， et al. Therapeutic potential of wogonin： a naturally occurring flavonoid[J]. CNS Drug Reviews， 2005，11（2）：141-150.

[17] 黃小華，孫永，沈能，等.雙親姜黃素衍生物減輕大鼠肝纖維化與抗炎抗氧化作用的研究[J].中國藥理學(xué)通報(bào)，2015，31（4）：470-475.

[18] 廖慶娟，劉純倫.塞來昔布對糖尿病胃輕癱大鼠胃排空的影響[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，40（7）：1032-1036.

[19] 沈春瑾，石哲群，饒穎臻，等.2型糖尿病胃輕癱與腫瘤壞死因子和微血管病變的關(guān)系[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，22（23）：2540-2541.

[20] SHI Y. Chronic Hypoxia Increases endothelial nitric oxide synthase generation of nitric oxide by increasing heat shock protein 90 association and serine phosphorylation[J]. Circulation Research， 2002，91（4）：300-306.

[21] 潘琦，郭立新.內(nèi)源性一氧化氮合酶抑制劑與糖尿病大血管病變的研究進(jìn)展[J].國外醫(yī)學(xué)（內(nèi)科學(xué)分冊），2005（3）：108-110，114.

[22] LAWAY B A， MALIK T S， KHAN S H， et al. Prevalence of abnormal gastric emptying in asymptomatic women with newly detected diabetes and its reversibility after glycemic control-A prospective case control study[J]. Journal of Diabetes and its Complications， 2013，27（1）：78-81.

[23] 許瑾瑾，劉倩琦.糖尿病胃輕癱發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述， 2017，23（18）：3680-3684.

[24] CRIMMINS S， SMILEY R， PRESTON K， et al. Increased expression of pyloric ERβ is associated with diabetic gastroparesis in streptozotocin-induced male diabetic rats[J]. Gastroenterology Research， 2016，9（2/3）：39-46.

[25] 王慶娥，朱瀅，王云，等.糖尿病患者胃平滑肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)變化以及收縮蛋白表達(dá)與糖基化終末產(chǎn)物的關(guān)系[J].胃腸病學(xué)，2014，19（12）： 719-724.

[26] 張燕，劉換新，邢德剛，等.半夏瀉心湯治療糖尿病胃輕癱的作用機(jī)制[J].天然產(chǎn)物研究與開發(fā)，2015，27（2）：350-354.

[27] 楊旭，岳仁宋，徐萌，等.探討糖尿病胃輕癱大鼠腸道菌群失衡致免疫功能失調(diào)的機(jī)制研究及半夏瀉心湯的干預(yù)作用[J].中藥藥理與臨床， 2019，35（2）：17-21.

[28] DAI X， DING Y， ZHANG Z， et al. Quercetin but not quercitrin ameliorates tumor necrosis factor alpha-Induced insulin resistance in C2C12 skeletal muscle cells[J]. Biological and Pharmaceutical Bulletin， 2013，36（5）：788-795.

[29] VICTORIA G M， CRESPO I， COLLADO P S， et al. The anti-inflammatory flavones quercetin and kaempferol cause inhibition of inducible nitric oxide synthase， cyclooxygenase-2 and reactive C-protein， and down-regulation of the nuclear factor kappaB pathway in Chang Liver cells[J]. European Journal of Pharmacology， 2007，557（2/3）：221-229.

[30] HUANG X J， LIU G H， GUO J， et al. The PI3K/Akt pathway in obesity and type 2 diabetes[J]. Int J Biol Sci， 2018，14（11）： 1483-1496.

[31] 侯亞莉，周文.漢黃芩素對高脂喂養(yǎng)加小劑量STZ誘導(dǎo)的2型糖尿病小鼠空腹血糖的影響[J].廣東醫(yī)學(xué)，2016，37（17）：2569-2572.

[32] KIM F， PHAM M， LUTTRELL I， et al. Toll like receptor-4 mediates vascular inflammation and insulin resistance in diet-induced obesity[J]. Circulation Research， 2007，100（11）： 1589-1596.

[33] BYUN E B， YANG M S， CHOI H G， et al. Quercetin negatively regulates TLR4 signaling induced by lipopolysaccharide through tollip expression[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications， 2013，431（4）：698-705.

（收稿日期：2020-07-08）

（修回日期：2020-07-24;編輯：鄭宏）