杜秀日 林栩

[專家介紹]林栩，教授、主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，臨床腎臟病學(xué)專家?，F(xiàn)任右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院黨委書記。主要從事腎小球疾病基礎(chǔ)與臨床相關(guān)研究，現(xiàn)為廣西醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)副主任委員、廣西血液凈化質(zhì)控中心副主任。共發(fā)表學(xué)術(shù)論文80余篇（SCI收錄4篇）。主持國(guó)家自然科學(xué)基金1項(xiàng)、廣西自然科學(xué)基金4項(xiàng)。2014年獲廣西科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)1項(xiàng)，2014年和2016年分別獲得廣西衛(wèi)生適宜技術(shù)推廣獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)和三等獎(jiǎng)各1項(xiàng)。主編《腎病臨床診治技巧》《現(xiàn)代實(shí)用臨床腎病學(xué)》《腎臟疾病臨床診治及血液凈化技術(shù)》等專著，參與《內(nèi)科學(xué)》（全國(guó)普通高等教育臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)“5+3”教材）編著。

【摘要】?特發(fā)性膜性腎?。╥diopathic membranous nephropathy，IMN）是目前導(dǎo)致成人腎病綜合征的主要病因，發(fā)病率逐年上升。IMN的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病程遷徙，反復(fù)發(fā)作，可發(fā)展為終末期腎臟病，早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)治療是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵措施。近年來國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)IMN相關(guān)診斷生物標(biāo)志物的研究取得了重大進(jìn)展，這對(duì)疾病的早期診斷有重要意義。

【關(guān)鍵詞】?特發(fā)性膜性腎病;診斷生物標(biāo)志物;抗原抗體;蛋白質(zhì);轉(zhuǎn)錄物;代謝物;免疫細(xì)胞

中圖分類號(hào)：R692.9?文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.09.001

【Abstract】?Idiopathic membranous nephropathy （IMN） is the main cause of adult nephrotic syndrome，and the incidence rate is increasing year by year.The pathogenesis of IMN is complex，and the course of disease repeatedly migrates，and it can develop into end-stage renal disease.Therefore，early detection and intervention are the key measures to improve the prognosis of patients.In recent years，domestic and foreign scholars have made significant progress in the research of IMN-related diagnostic biomarkers，which is of great significance for the early diagnosis of diseases.

【Key words】?IMN;diagnostic biomarkers;antigen antibody;protein;transcripts;metabolite;immune cells

特發(fā)性膜性腎?。╥diopathic membranous nephropathy，IMN）是一種自身免疫介導(dǎo)性疾病，該病在我國(guó)以13%的發(fā)病幅度逐年升高[1]。IMN患者臨床表現(xiàn)以腎病綜合征為主，余為無癥狀性蛋白尿，若未經(jīng)干預(yù)則30%～40%的患者5～10年內(nèi)可進(jìn)展為終末期腎臟?。╡nd stage renal disease，ESRD）[2]。因此，及早進(jìn)行診治，對(duì)改善IMN患者預(yù)后、降低病死率等都有著巨大的意義。長(zhǎng)期以來，診斷IMN很大程度上依賴腎活檢穿刺檢查，但其有出血、感染等潛在并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，且禁忌于孤立腎、明顯凝血功能障礙等患者，反復(fù)腎活檢可能性不大，可見積極尋找敏感和特異的實(shí)驗(yàn)室生物標(biāo)志物對(duì)診斷IMN意義重大?，F(xiàn)就IMN相關(guān)的診斷生物標(biāo)志物研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1?抗原抗體生物標(biāo)志物

目前認(rèn)為補(bǔ)體介導(dǎo)免疫反應(yīng)引起的足細(xì)胞損傷是IMN的主要發(fā)病機(jī)制。循環(huán)自身抗體識(shí)別腎小球足細(xì)胞上的靶抗原后，與其結(jié)合形成循環(huán)或原位免疫復(fù)合物，沉積在上皮細(xì)胞下。經(jīng)過累積的免疫復(fù)合物可激活足細(xì)胞表面補(bǔ)體，破壞足細(xì)胞結(jié)構(gòu)從而產(chǎn)生蛋白尿[3]。因此，對(duì)患者進(jìn)行足細(xì)胞靶抗原及其抗體的檢測(cè)將為IMN的診斷提供可靠的思路。

1.1?抗M型磷脂酶A2受體（PLA2R）

PLA2R是一種相對(duì)分子量為185 kDa的Ⅰ型跨膜糖蛋白，主要表達(dá)于人腎小球足細(xì)胞。約70%的IMN患者具有針對(duì)PLA2R的循環(huán)自身抗體[4]，該抗體被認(rèn)為是IMN的敏感和特異性生物標(biāo)志物，目前已被廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐中。研究發(fā)現(xiàn)，通過對(duì)血清和尿液進(jìn)行抗PLA2R水平的檢測(cè)，不僅有助于膜性腎病（MN）的臨床診斷，而且對(duì)疾病進(jìn)展、預(yù)后轉(zhuǎn)歸、治療均具有重要意義[5～6]。

1.2?抗1 型血小板反應(yīng)蛋白 7A 域（THSD7A）

THSD7A 是相對(duì)分子量約250 kDa的膜結(jié)合蛋白，主要分布于腎小球足細(xì)胞基底面、足細(xì)胞內(nèi)吞室、足突和裂隙膜[7]，是IMN 發(fā)病的第二靶抗原。作為針對(duì)該抗原的特異性抗體，抗THSD7A主要存在于PLA2R抗體呈陰性的IMN患者中，可作為該類患者敏感和特異的診斷生物標(biāo)志物[8]，且抗THSD7A滴度水平與疾病活動(dòng)和對(duì)治療的反應(yīng)相關(guān)[9]，對(duì)IMN的進(jìn)展和治療期的監(jiān)測(cè)具有重要意義，但其檢出率不高。在一項(xiàng)對(duì)578 名中國(guó)IMN患者的大批隊(duì)列研究中[10]，僅8例患者血清檢測(cè)到抗THSD7A，進(jìn)一步驗(yàn)證了其檢出率較低的臨床特點(diǎn)，具體作用機(jī)制還有待進(jìn)一步深入研究。

1.3?抗 Nel樣分子Ⅰ型（NELL-1）

NELL-1是一種外分泌型糖蛋白，可在人類胚胎腎細(xì)胞中表達(dá)，充當(dāng)細(xì)胞外基質(zhì)成分[11]。SETHI等[12]最新研究發(fā)現(xiàn)，NELL-1在經(jīng)腎臟活檢明確的PLA2R陰性MN患者血清和腎小球中過表達(dá)，IF共聚焦顯微鏡顯示NELL-1和IgG共定位于腎小球基底膜，同時(shí)檢測(cè)到NELL-1循環(huán)抗體的存在，表明 NELL-1可能是IgG的靶抗原，并由此推測(cè)NELL-1和抗NELL-1與MN密切相關(guān)。盡管NELL-1超微結(jié)構(gòu)足細(xì)胞的定位以及抗NELL-1在足細(xì)胞黏附和縫隙隔膜穩(wěn)定中的潛在作用尚未確定，但NELL-1和抗NELL-1的發(fā)現(xiàn)為原發(fā)性 MN的診斷和研究指明了新的方向。

1.4?抗中性肽鏈內(nèi)切酶（NEP）

NEP是一種能夠消化具有生物活性肽的膜結(jié)合酶，是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的足細(xì)胞抗原。胎兒足細(xì)胞上該抗原能夠結(jié)合抗NEP抗體（IgG4或IgG1，由NEP缺陷的妊娠母體產(chǎn)生后通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)）形成免疫復(fù)合物，進(jìn)一步激發(fā)補(bǔ)體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)引起新生兒MN[13]。通過檢測(cè)尿液中的抗NEP和NEP能夠確定存在抗NEP導(dǎo)致的同種免疫產(chǎn)前MN風(fēng)險(xiǎn)的家庭，且抗NEP IgG1比抗NEP IgG4 在該病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著更為重要的作用[14]。

2?蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物

患者尿液中的異常蛋白質(zhì)能夠反映腎臟內(nèi)發(fā)生的多種病理過程，可能是腎臟疾病的潛在非侵入性生物標(biāo)志物。近年來在IMN患者中檢測(cè)到的新型尿蛋白候選物為IMN的診斷開拓了新的領(lǐng)域。

2.1?中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL）

NGAL是一種在中性粒細(xì)胞及炎癥狀態(tài)的上皮細(xì)胞（包括腎小管上皮）表達(dá)的小分子蛋白。與健康對(duì)照組相比，IMN患者尿NGAL排泄率升高，且與蛋白尿和腎小球?yàn)V過率（eGFR）顯著相關(guān)，能夠反映腎小管損傷的嚴(yán)重性，可作為IMN中腎小管損傷的尿標(biāo)記物[15]。此外，其在IMN早期階段可能存在預(yù)后價(jià)值，但當(dāng)與已建立的標(biāo)志物如α-1-微球蛋白或β-2-微球蛋白比較或組合時(shí)，不能提高預(yù)后準(zhǔn)確性[16]。

2.2?足細(xì)胞糖萼蛋白（PCX）

PCX是一種位于足細(xì)胞頂表面，有著維持足細(xì)胞的形狀和裂隙膜作用的跨膜蛋白。IMAIZUMI等[17]使用蛋白質(zhì)印跡和ELISA發(fā)現(xiàn)MN患者尿液PCX（u-PCX）水平上升，隨后通過構(gòu)建基于u-PCX和臨床參數(shù)（包括年齡、eGFR和糖尿病病史等）的組合模型，證明u-PCX可作為MN的診斷標(biāo)志物和該診斷模型在抗PLA2R敏感性較低的群體（如日本）中的臨床實(shí)用性。通過驗(yàn)證，該診斷模型靈敏度為80.5%，特異性為截止值的73.5%。

2.3?α-1-抗胰蛋白酶（A1AT）

A1AT是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，在先前的研究中被認(rèn)為是足細(xì)胞應(yīng)激的標(biāo)志之一，與局灶性節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）的發(fā)展有關(guān)[18]。PANG等[19]使用串聯(lián)質(zhì)譜標(biāo)簽（TMT）技術(shù)結(jié)合納米級(jí)液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜分析（LC-MS/MS）對(duì)原發(fā)性膜性腎病（PMN）患者進(jìn)行尿液蛋白質(zhì)組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)A1AT表達(dá)上調(diào)，并通過Western blot驗(yàn)證了其過表達(dá)的有效性。在該研究中，PANG等認(rèn)為 A1AT主要是參與免疫應(yīng)答和凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，在PMN的發(fā)病機(jī)理中發(fā)揮作用并可作為PMN候選生物標(biāo)志物。

3?轉(zhuǎn)錄物生物標(biāo)志物

轉(zhuǎn)錄組是由信使RNA（mRNA）、轉(zhuǎn)運(yùn)RNA（tRNA）、核糖體RNA（rRNA）和其他的調(diào)節(jié)非編碼RNAs組成的一系列RNA分子。在腎臟疾病的研究中，通過定量實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)和基因測(cè)序等技術(shù)對(duì)轉(zhuǎn)錄物的分析可為疾病的遺傳學(xué)研究提供重要信息，對(duì)疾病的診斷有著不可或缺的意義。

3.1?主要組織相容性復(fù)合體-I類分子-C（HLA-C）和鐵蛋白重鏈（FTH1）

HLA-C是人類白細(xì)胞抗原的一個(gè)基因座，主要參與外源抗原向免疫系統(tǒng)的表達(dá)。FTH1則是一種重亞基鐵蛋白編碼基因，能保護(hù)近端腎小管上皮細(xì)胞和腎臟免受活性氧生成過程中游離鐵活性的影響[20]。WAN等[21]對(duì)IMN和健康對(duì)照組患者的外周血細(xì)胞進(jìn)行了RNA-seq測(cè)序，發(fā)現(xiàn)HLA-C基因表達(dá)上調(diào)，F(xiàn)TH1表達(dá)下調(diào)，同時(shí)用qRT-PCR進(jìn)行了驗(yàn)證，結(jié)果表明HLA-C及FTH1與IMN相關(guān)的可能性很高，對(duì)IMN有潛在的臨床診斷價(jià)值。然而，它們?cè)贗MN患者血清中的水平及具體的發(fā)病機(jī)制需繼續(xù)深入探究闡明。

3.2?黏蛋白3A（MUC3A）基因

MUC3A是一種膜相關(guān)黏蛋白，有證據(jù)顯示其與局部透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌的預(yù)后不良有關(guān)[22]，但尚未發(fā)現(xiàn)在其他腎臟疾病中報(bào)道。MA等[23]對(duì)IMN患者血清和尿液外泌體進(jìn)行circRNA基因測(cè)序的研究發(fā)現(xiàn)MUC3A基因表達(dá)上調(diào)并認(rèn)為其可能是一種潛在的IMN診斷生物標(biāo)志物。IMN發(fā)病過程中的主要補(bǔ)體激活途徑是甘露糖結(jié)合凝集素通路，而MUC3A基因編碼的大部分氨基酸是絲氨酸/蘇氨酸[4，24]，因此MUC3A基因可能編碼相關(guān)的氨基酸，進(jìn)而通過甘露糖結(jié)合凝集素途徑在IMN的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。

3.3?miR-193a

miRNA是一種參與轉(zhuǎn)錄后基因沉默的非編碼RNA，近年來逐漸在腎臟疾病中檢測(cè)到并可作為潛在的非侵入性診斷生物標(biāo)志物。ZHANG等[25]通過RT-PCR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)miR-193a在IMN患者尿液中高表達(dá)，且隨IMN嚴(yán)重程度的增加而明顯升高，可見其能夠提示IMN活動(dòng)的進(jìn)展。此研究中他們還發(fā)現(xiàn)IMN患者組織中Wilms腫瘤1型足細(xì)胞 （WT1）/尿液中足細(xì)胞裂解素（PODXL）表達(dá)下調(diào)，并推測(cè)miR-193a與WT1和PODXL的組合可能是評(píng)估IMN發(fā)病和預(yù)后的理想方法，且這種聯(lián)合診斷還能夠區(qū)分IMN患者在各個(gè)階段的預(yù)后。

4?代謝物生物標(biāo)志物

代謝物是可通過核磁共振（NMR）、氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（GC-MS）、液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（LC-MS）等代謝組學(xué)技術(shù)檢測(cè)的小分子化合物，與疾病表型的相關(guān)性更高[26]。尿代謝物反映了腎臟受損分子水平，對(duì)MN患者尿代謝物的檢測(cè)有助于了解潛在的生物標(biāo)志物和致病機(jī)制。

4.1?肌肽

肌肽是一種天然的活性氧（ROS）清除劑，具有腎臟保護(hù)作用[27]。2018年TAHERKHANI等[28]使用質(zhì)子核磁共振（1 H-NMR） 和GC-MS技術(shù)分析了原發(fā)性膜性腎小球腎炎（MGN）患者和健康志愿者的尿液代謝產(chǎn)物，并通過構(gòu)建MGN相關(guān)的代謝網(wǎng)絡(luò)，鑒定了包括肌肽在內(nèi)的13種差異代謝產(chǎn)物，推測(cè)它們是MGN的潛在診斷生物標(biāo)志物。該實(shí)驗(yàn)中，與健康對(duì)照組相比，MGN患者的尿肌肽增加，TAHERKHANI等認(rèn)為是腎臟組織中ROS水平升高所致。肌肽具有抗氧化、抗炎、抗糖化等特性，可參與腎臟中的不同代謝途徑，而慢性腎臟病會(huì)發(fā)生氧代謝異常[29～30]，不排除肌肽水平的升高是通過一種適應(yīng)性機(jī)制來抵消MGN中炎癥和氧化應(yīng)激的增加，可見進(jìn)一步研究其在MN中的作用可能為疾病的診斷和治療提供創(chuàng)新和有效的策略。

4.2?煙酰胺

煙酰胺是一種具有生物活性的維生素B3吡啶衍生物，研究指出其參與合成的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氫-氧化酶復(fù)合4（NOX4）可能通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和線粒體異常引起早期多囊腎疾病[31]。結(jié)合NMR和氣相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（GC-MS/MS）對(duì)MGN患者進(jìn)行尿代謝組學(xué)分析后，TAHERKHANI等[32]發(fā)現(xiàn)尿液中煙酰胺含量表達(dá)降低，認(rèn)為其可以作為MGN潛在生物標(biāo)志物，但單個(gè)生物標(biāo)志物可能對(duì)診斷不具有足夠的敏感性和特異性。此外，研究中還發(fā)現(xiàn)氮源（尿囊酸）、嘧啶代謝成分和DNA成分（脫氧尿苷）、燃料和能量?jī)?chǔ)存（5a-膽甾酮、L-棕櫚酰肉堿、表觀甾醇和棕櫚酸）等尿代謝產(chǎn)物均可能對(duì)MGN的診斷有一定的幫助。

5?免疫細(xì)胞生物標(biāo)志物

IMN被認(rèn)為是一種特異性自身免疫性疾病，因此評(píng)估免疫細(xì)胞可能是一個(gè)很好的疾病診斷工具，但是目前針對(duì)IMN免疫細(xì)胞的診斷研究較少，多為評(píng)估IMN病情進(jìn)展或研究治療效果。

5.1?ICOS+ 濾泡輔助性T（Tfh）細(xì)胞和PD-1+ Tfh細(xì)胞

Tfh是一種獨(dú)立的CD4+效應(yīng)細(xì)胞亞群，主要功能是輔助B細(xì)胞增殖和參與體液免疫。ICOS+和PD-1+是Tfh細(xì)胞表達(dá)的兩個(gè)主要細(xì)胞外標(biāo)志物。SHI等[33]在IMN患者外周血細(xì)胞中，觀察到高比例的ICOS+/PD-1+ Tfh細(xì)胞以及IL-21+Tfh細(xì)胞（Tfh細(xì)胞中的IL-21）水平上調(diào)，這兩個(gè)參數(shù)與IMN患者的24小時(shí)尿蛋白呈正相關(guān)，表明它們可能是判斷IMN發(fā)展的潛在生物標(biāo)志物，但其診斷價(jià)值需進(jìn)一步研究評(píng)估。

5.2?CD14+ CD163+ CD206+ M2樣單核細(xì)胞

M2單核細(xì)胞是一種可以分泌IL-10等抗炎介質(zhì)以觸發(fā)Th2免疫反應(yīng)的細(xì)胞， HOU等[34]發(fā)現(xiàn)，IMN早期患者外周血循環(huán)中的CD14+ CD163+ CD206+ M2樣單核細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，并和細(xì)胞內(nèi)IL-10濃度、蛋白尿及血清PLA2R值呈正相關(guān)，可見該細(xì)胞具有對(duì)IMN嚴(yán)重程度的評(píng)估作用及在早期IMN病理過程的潛在作用。

6?小結(jié)與展望

IMN是腎病綜合征的主要病理類型之一，也是ERSD的主要原因，對(duì)患者經(jīng)濟(jì)及醫(yī)療保健系統(tǒng)增加了巨大負(fù)擔(dān)。目前腎活檢是診斷IMN的金標(biāo)準(zhǔn)，由于其侵入性的限制使探索新型的診斷生物標(biāo)志物成為診斷IMN的一個(gè)熱點(diǎn)。除抗PLA2R和抗THSD7A外，上述基于抗原抗體、蛋白組學(xué)等IMN相關(guān)診斷生物標(biāo)志物尚未得到充分驗(yàn)證，仍需要進(jìn)一步深入研究來證實(shí)其作為日常實(shí)踐中診斷IMN的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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（收稿日期：2020-04-14?修回日期：2020-05-17）

（編輯：梁明佩）