遲輝 李新龍 高穎

辨證論治是中醫(yī)學(xué)的基本特征，是以醫(yī)師為主體、個(gè)體化的診療過程[1]，多以一種隱性的形式存在于醫(yī)師的思維里，體現(xiàn)于診療實(shí)踐中，這種隱性知識的充分發(fā)掘是中醫(yī)傳承和發(fā)展的關(guān)鍵[2]。目前中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)傳承研究多以數(shù)據(jù)挖掘?yàn)橹?，可視化方法的?yīng)用探索較為缺乏。知識圖譜技術(shù)能夠從海量文本和圖像中抽取結(jié)構(gòu)化的知識，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥概念或知識資源之間的潛在聯(lián)系[3]，為中醫(yī)師辨證論治體系中隱性知識的可視化提供了可能[4]。因此，本研究引入知識圖譜技術(shù)，以失眠為例，運(yùn)用社區(qū)探測算法和模塊劃分功能，對中醫(yī)師辨證論治失眠的規(guī)律進(jìn)行初步的可視化分析，為中醫(yī)臨證規(guī)律研究探索新的方法，并為臨床診治失眠提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采集2015年5月至2019年4月期間北京中醫(yī)大學(xué)東直門醫(yī)院高穎教授門診病例數(shù)據(jù)庫中失眠患者的診療信息，最終納入204例共349診次數(shù)據(jù)，其中女性135例(66.2%)，236診次(67.6%)；患者年齡(51.2±14.1)[19，86]歲；患者就診次數(shù)最少1次，最多13次，中位就診次數(shù)1次；病程最短1月，最長48年，平均6.99年。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)參照相關(guān)指南[5]，以失眠為主訴且第一診斷為失眠的患者；(2)年齡在18周歲以上；(3)患者病案書寫完整，包括人口學(xué)特征、主訴與病史、四診信息(主癥、次癥、舌脈等)、處方等。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷或病史記錄中，合并尚未得到有效控制或者嚴(yán)重疾病，如惡性腫瘤、各種原因引起的持續(xù)疼痛、皮膚瘙癢、神經(jīng)肌肉疾病、嚴(yán)重精神障礙等；(2)孕期或哺乳期患者。

1.3 數(shù)據(jù)采集與質(zhì)控

全部數(shù)據(jù)由雙人分別錄入數(shù)據(jù)庫，并對原始的病歷及處方以影像資料形式在數(shù)據(jù)庫中存檔，錄入完成后，并庫檢查，核對錄入數(shù)據(jù)的完整性和正確性。數(shù)據(jù)錄入出現(xiàn)異?；虼嬉蓵r(shí)，通過原始資料進(jìn)行核對。

1.4 數(shù)據(jù)預(yù)處理

參照業(yè)內(nèi)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和共識[6-8]制定預(yù)處理規(guī)則，參考團(tuán)隊(duì)前期“人機(jī)結(jié)合，以人為主” 的數(shù)據(jù)預(yù)處理策略[9]，采用“統(tǒng)一、拆分、修正”三種預(yù)處理方法。處理規(guī)則先由專家審定，根據(jù)專家反饋意見，確認(rèn)或再修訂后執(zhí)行批處理。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，對采集信息進(jìn)行一般描述統(tǒng)計(jì)，正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(M±SD)描述，非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)和四分位數(shù)描述。以患者就診診次為依據(jù)，構(gòu)建失眠的癥狀、中藥的同質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，采用Liquorice(V1.1.0)軟件對其進(jìn)行共現(xiàn)分析，并將共現(xiàn)矩陣數(shù)據(jù)導(dǎo)入Gephi(V0.9.2)軟件，進(jìn)行可視化分析及展示。在Gephi中，采用社區(qū)探測算法分別對癥狀、藥物數(shù)據(jù)進(jìn)行模塊劃分，解析度設(shè)為0.93。

2 結(jié)果

2.1 癥狀共現(xiàn)分析

納入的失眠患者共涵蓋139種癥狀，其中失眠主癥6種，次癥107種，舌象16種，脈象10種。主癥出現(xiàn)頻次依次為“入睡困難(279次，以下單位略)、易醒(202)、睡眠表淺(117)、多夢(112)、醒后難入睡(81)、早醒(34)”，出現(xiàn)頻次前10位的次癥分別為：煩躁(108)、口干(92)、多汗(73)、便溏(71)、心悸(68)、頭昏沉(59)、頭暈(56)、疲倦(54)、耳鳴(51)、口苦(48)。出現(xiàn)頻次前10位的舌脈分別為：脈弦(210)、舌暗(188)、舌紅(160)、脈細(xì)(157)、苔黃(142)、苔白(141)、苔膩(121)、脈沉(116)、舌淡(104)、脈滑(88)。依據(jù)病例序號及診次，對同時(shí)出現(xiàn)于某一診次的兩個(gè)癥狀進(jìn)行共現(xiàn)分析，頻次分布前20位的共現(xiàn)癥狀見表1。

表1 門診癥狀共現(xiàn)頻次表

以癥狀為點(diǎn)，點(diǎn)與點(diǎn)間的連線表示各癥狀間的共現(xiàn)關(guān)系，構(gòu)建癥狀共現(xiàn)圖譜。見圖1。點(diǎn)的權(quán)重為某癥狀的出現(xiàn)頻率，頻率越高，則點(diǎn)的直徑越大；邊的權(quán)重為兩癥狀的共現(xiàn)頻率，頻率越高，則連線越粗。社區(qū)探測共形成4個(gè)模塊。見圖2。模塊間區(qū)分度(Modularity)0.0795。

圖1 癥狀共現(xiàn)分析圖譜

圖2 癥狀模塊劃分圖譜

2.2 中藥共現(xiàn)分析

本研究共涵蓋中藥186種，其中出現(xiàn)頻次前20位(頻數(shù)>70且頻率>20%)的中藥依次為：酸棗仁(317次，以下藥物單位皆為次，省略)、合歡皮(294)、生龍骨(251)、生牡蠣(242)、丹參(238)、柴胡(209)、五味子(175)、夜交藤(151)、當(dāng)歸(148)、白芍(145)、珍珠粉(124)、黃芩(114)、茯神(104)、知母(104)、清半夏(94)、郁金(85)、炒白術(shù)(75)、陳皮(75)、蓮子心(75)、百合(72)。對出現(xiàn)于同一處方的兩種藥物進(jìn)行共現(xiàn)分析。見圖3。前20位共現(xiàn)中藥頻次分布見表2。運(yùn)用社區(qū)探測算法對藥物進(jìn)行模塊劃分，共形成4個(gè)模塊。模塊間區(qū)分度(Modularity)0.0793。見圖4。

表2 中藥共現(xiàn)頻次表

圖3 中藥共現(xiàn)分析圖譜

圖4 中藥模塊劃分圖譜

3 討論

3.1 共現(xiàn)分析

失眠基本病機(jī)是臟腑氣血功能失調(diào)，陰不納陽或陽不入陰，故心神不安。病位主要在心，與肝(膽)、脾(胃)、腎等均相關(guān)。就其病性，《景岳全書·不寐》云：“有邪者多實(shí)證,無邪者皆虛證”。

癥狀共現(xiàn)分析可見失眠主癥以入睡困難、睡眠表淺、易醒最為多見，且共同出現(xiàn)頻率最高，早醒頻次最低，提示臨床患者3種主癥同時(shí)存在居多。藥物共現(xiàn)分析可見高頻藥物以入心經(jīng)為主，因心藏神，主神明，“神不安則不寐”，故安神藥物首選入心經(jīng)藥物。在心經(jīng)藥物中，按具體功效劃分又有四類不同應(yīng)用：養(yǎng)心安神之酸棗仁、合歡皮、夜交藤；重鎮(zhèn)安神之生龍骨、生牡蠣、珍珠粉；清心安神之蓮子心、百合、知母；寧心安神之茯苓、茯神等。藥物共現(xiàn)中，丹參、酸棗仁、生龍骨、生牡蠣、合歡皮、夜交藤之間的相互組合共同出現(xiàn)頻次最多，反映出6味藥物相互之間關(guān)聯(lián)強(qiáng)度很高；同時(shí)該組合中各單味藥物的使用頻次均明顯高于其他藥物，綜合提示該藥物組成可能為醫(yī)師常用經(jīng)驗(yàn)方。通過進(jìn)一步的文獻(xiàn)研究[10]驗(yàn)證了該組方與董建華院士治療失眠的經(jīng)驗(yàn)用方丹參棗仁飲高度相似，高穎教授師承其精髓，在臨證中靈活加減運(yùn)用，療效頗佳。

3.2 模塊分析

基于社區(qū)探測算法的模塊劃分是知識圖譜中的一項(xiàng)分析技術(shù)，已在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有所應(yīng)用[11]。該算法通過研究網(wǎng)絡(luò)中的社區(qū)來理解整個(gè)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)和功能，從而分析及預(yù)測網(wǎng)絡(luò)中各元素間的交互關(guān)系。在中醫(yī)藥研究中，利用社區(qū)探測法可以將藥物(癥狀)之間交互關(guān)系密切的元素歸納出來，這種關(guān)系可以反映藥物(癥狀)所隱含的病機(jī)、治法、方藥等知識。

3.2.1 癥狀模塊分析 在癥狀模塊中，模塊一的癥狀特征集中體現(xiàn)在舌脈表現(xiàn)，以苔黃、苔厚、苔膩與脈滑為辨證核心，反映了以痰濕、痰熱為主的病機(jī)。痰濕壅滯，易見脘悶、惡心、咳痰、咽部堵塞感；濕邪黏膩，津不上承，可見口黏、舌干；熱邪上擾清竅，則見口臭、頭目疼痛；氣機(jī)受阻，熱邪傷津，易見舌干、便秘；濕邪困脾，運(yùn)化失常，則見困倦、排便無力、面色萎黃等。痰熱擾神是失眠的常見病機(jī)，病位以脾胃為中心，正如《張氏醫(yī)通》云：“脈滑數(shù)有力不得臥者，中有宿滯痰、火，此為胃不和則臥不安也”。

模塊二涵蓋了失眠最多種類的主訴癥狀，反映了以脾虛、氣虛為主的病機(jī)特點(diǎn)。脾氣虛弱，故見乏力、氣短、脈細(xì)、脈沉、舌淡、腹瀉、便溏、疲倦；脾虛易為濕困，故見頭昏沉、身重、舌體胖大、舌邊齒痕、苔水滑等癥。思慮易于傷脾，反之脾弱易致思慮繁多；木郁土壅，故常伴情緒低落、善太息；脾主升清，脾弱清氣不升則見頭暈、耳鳴，臨床可見患者伴有血壓偏低的情況。

模塊三反映了以陰虛、內(nèi)熱、心腎不交為主的病機(jī)。心腎相交，水火既濟(jì)，則陰平陽秘，心寧神安；水火失濟(jì)，心火獨(dú)亢，可見失眠伴心慌等癥。內(nèi)熱者，實(shí)火內(nèi)生，多現(xiàn)舌紅、煩躁、多汗、脈數(shù)等熱象證候。陰虛者，或因陰津不足無以制陽，虛陽上擾，則見盜汗、手足心熱、頭面烘熱、腦鳴等癥；或因熱盛灼傷陰液，無以濡養(yǎng)，易見口干、口苦、咽干、咽癢、少苔、舌面點(diǎn)刺、大便干。肝開竅于目，肝腎同源，腎陰不足可致肝竅失養(yǎng)，故可見雙目干澀、視物模糊；腎虛日久，陰陽俱虛，氣化不利，故見夜尿頻數(shù)、腰酸、肢冷、排便不凈、小便澀等；肝失所養(yǎng)，條達(dá)之性難以舒發(fā)，可見口苦、焦慮、抑郁、乳房脹痛。

模塊四體現(xiàn)了以肝郁、氣滯、血瘀為主的病機(jī)。肝郁氣滯，氣機(jī)不暢，多見噯氣、胸悶、胃脹、腹脹；肝氣橫逆?zhèn)?，可見呃逆、反酸、納差；肝郁化火則見易怒；血宜暢而易滯，氣滯易致血瘀，瘀則脈澀。文獻(xiàn)研究亦提示頑固性失眠多與血瘀證關(guān)系密切[12-13]，本模塊中血瘀證表現(xiàn)為口唇紫暗、舌紫、舌暗、舌下脈絡(luò)青紫、痛經(jīng)、經(jīng)暗或挾血塊、痤瘡等；肢冷畏寒和紫舌亦多為郁滯之表現(xiàn)。

3.2.2 藥物模塊分析 模塊一中生白術(shù)、炒白術(shù)、炙甘草、茯苓、大棗補(bǔ)中健脾，茯苓、茯神安神健脾，集中體現(xiàn)了健脾的治法；荷梗、荷葉升提清氣，旋覆花降逆下氣，白梅花、合歡花疏肝行氣，陳皮、砂仁、枳殼、青皮寬中理氣，諸藥共同調(diào)暢氣機(jī)，氣機(jī)升降出入流轉(zhuǎn)正常則心神自安，以上用藥也反映了醫(yī)師對“調(diào)氣”的重視。浮小麥、柏子仁養(yǎng)心安神，浮小麥與炙甘草、大棗常合用，為治療臟躁癥之經(jīng)方甘麥大棗湯，對悲傷欲哭、心中煩亂之失眠卓有療效。此外，梔子、丹皮清熱，功勞葉、仙鶴草補(bǔ)虛清熱，皆為醫(yī)師常用藥對，以防氣郁化熱；三七活血，茜草、生地榆涼血活血，以防久病夾瘀。

模塊二以清熱養(yǎng)陰、滋補(bǔ)肝腎藥物為主，輔以重鎮(zhèn)安神。生地、熟地、百合、知母、北沙參、女貞子、旱蓮草、枸杞子、何首烏、山茱萸、龜板等滋養(yǎng)肝腎陰精，石斛、玄參、麥冬滋補(bǔ)陰津，肉桂、制附子、淫羊藿、菟絲子、烏藥溫陽補(bǔ)腎，并助氣化；羚羊角、川楝子、黃連、蓮子心、熟大黃清熱瀉火，茺蔚子活血調(diào)經(jīng)，琥珀、珍珠母、煅龍骨、煅牡蠣重鎮(zhèn)安神。藥物共現(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)生地、百合、知母共同出現(xiàn)頻率較高，提示醫(yī)師百合地黃湯、百合知母湯多合方使用。

模塊三藥物綜合涵蓋了安神、定驚、平肝、化痰、活血、祛風(fēng)、通絡(luò)、明目等多項(xiàng)功效，反映了醫(yī)師針對失眠多種兼癥的加減用藥，其特點(diǎn)為風(fēng)藥和通絡(luò)藥物應(yīng)用較多。一是安神，合歡皮解郁安神，夜交藤交通心腎、養(yǎng)心安神，煅磁石、珍珠粉定驚安神；二是平肝陽，如天麻、鉤藤、白蒺藜、石決明、菊花等，對于肝陽上亢或肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)者多用；四是升清陽，如升麻、蔓荊子、蟬蛻、葛根等，常與生黃芪、黨參等補(bǔ)氣藥合用以升陽益氣；五是通絡(luò)，如羌活、獨(dú)活、威靈仙、絲瓜絡(luò)、忍冬藤、秦艽祛風(fēng)通絡(luò)，木瓜和胃化濕通絡(luò)，雞血藤養(yǎng)血活血通絡(luò)，對肢體各種無名疼痛、麻木、拘攣等癥適用；六是明目，如夏枯草、密蒙花祛風(fēng)明目，菊花、石決明清肝明目；七是化痰，石菖蒲、遠(yuǎn)志為常用藥對；八是活血，如赤芍、川芎、桃仁、紅花、地龍，活血同時(shí)亦重視解毒，如漏蘆、豨薟草；九是祛濕，黃柏、蒼術(shù)燥濕；薏苡仁、豬苓、澤瀉滲濕，萆薢化濁利濕。此外，川芎、僵蠶、全蝎以療頭痛，根據(jù)部位不同，常用蒿本、白芷、細(xì)辛等作引經(jīng)藥。醫(yī)師在遣方用藥中亦有專癥專藥之法，如常用葛根改善頸椎病之頸部不適，實(shí)驗(yàn)研究[14]表明葛根素能夠有效地抑制大鼠頸椎間盤纖維環(huán)細(xì)胞的凋亡，一項(xiàng)Meta分析[15]和臨床研究[16]也顯示了葛根湯治療頸椎病的有效性。

模塊四的核心治法以和解、化痰為主，輔以重鎮(zhèn)、行氣、平喘、止咳等治法。一是和解少陽，柴胡、黃芩、清半夏、太子參取小柴胡湯之意；二是和解表里，化裁后的柴胡加龍骨牡蠣湯，對往來寒熱，胸脅苦滿，煩躁不安之失眠療效頗佳；三是和胃利膽，枳實(shí)、竹茹為溫膽湯代表藥物，取其清膽和胃之效；四是調(diào)和營衛(wèi)，桂枝與白芍配伍取桂枝湯調(diào)和營衛(wèi)之意；香附、郁金、佛手、香櫞、柴胡疏肝行氣解郁，狗脊、續(xù)斷、桑葚補(bǔ)腎；紫菀、蘇子、蛤殼止咳平喘，橘紅、枳實(shí)、清半夏、膽南星、竹茹，太子參等藥，化裁于導(dǎo)痰湯、滌痰湯，加以萊菔子、炒芥子、蘇梗、厚樸、薤白共奏理氣、寬中、化痰之效。

藥物模塊中，高頻藥物集中體現(xiàn)了醫(yī)師治療失眠的主要方法，低頻藥物主要反映了醫(yī)師對于各類兼癥的針對治療。行氣、理氣藥在各個(gè)模塊均使用較多，體現(xiàn)了醫(yī)師對調(diào)暢氣機(jī)的重視，其中疏肝解郁藥物應(yīng)用廣泛，出現(xiàn)在各模塊中，反映了醫(yī)師對肝郁病機(jī)的著重把握，模塊分析對醫(yī)師疏肝法應(yīng)用的具體體現(xiàn)也與文獻(xiàn)研究[17-18]相一致。

綜合上述模塊分析，發(fā)現(xiàn)癥狀模塊與藥物模塊具有一定的對應(yīng)關(guān)系，如癥狀模塊一→藥物模塊四，癥狀模塊二→藥物模塊一，癥狀模塊三→藥物模塊二，癥狀模塊四→藥物模塊三，這種對應(yīng)關(guān)系源于藥癥之間所隱含的“病機(jī)—治法—方藥”的思維邏輯，反映了醫(yī)師整體的辨治規(guī)律和特點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)了對證治理法等隱性知識的揭示。通過以上方法，總體反映出醫(yī)師辨治失眠以郁、熱(火)、痰(濕)為實(shí)邪擾心核心致病因素，解郁、清熱、化痰是實(shí)證的主要治法；正虛失養(yǎng)以氣虛、血虛、陰虛為主要病機(jī)，補(bǔ)氣、養(yǎng)血、滋陰是虛證的核心治法。

3.3 知識圖譜

知識圖譜是在大數(shù)據(jù)的時(shí)代背景下產(chǎn)生的一種新型的知識管理與服務(wù)模式[19]，可以將不同種類的信息連接形成關(guān)系網(wǎng)絡(luò)，提供了一種從“關(guān)系”的角度去分析事物的方法。作為一種能夠從海量數(shù)據(jù)中抽取結(jié)構(gòu)化知識并利用圖譜分析技術(shù)進(jìn)行關(guān)系挖掘的手段[20],知識圖譜可以幫助研究者有效、快速地獲取所需知識以及知識之間的邏輯關(guān)系，并轉(zhuǎn)換成可視化形式表達(dá)出來。中醫(yī)藥知識圖譜能夠增強(qiáng)中醫(yī)藥知識資源的聯(lián)通性[3]，對中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)傳承和智能應(yīng)用具有較高價(jià)值。目前，知識圖譜技術(shù)主要停留在中醫(yī)文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析研究，對臨床診療經(jīng)驗(yàn)的挖掘應(yīng)用較少[21-22]，有學(xué)者[23]探索了中醫(yī)藥知識圖譜自動(dòng)化構(gòu)建方法與標(biāo)準(zhǔn)化流程，初步實(shí)現(xiàn)了中醫(yī)藥知識圖譜的智能應(yīng)用，包括知識問答和推理輔助開藥；亦有研究者[24]設(shè)計(jì)并開發(fā)了基于知識圖譜的中醫(yī)智能問答模型，但目前尚未推廣。知識圖譜在中醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用方才起步，其強(qiáng)大的潛能和先進(jìn)的優(yōu)勢有待未來進(jìn)一步研究和發(fā)揮。

綜上，本研究利用知識圖譜可視化技術(shù)，對中醫(yī)師辨治失眠的基本癥狀特征和用藥特點(diǎn)進(jìn)行了分析和展示，梳理出了醫(yī)師辨證論治失眠的整體規(guī)律與個(gè)體經(jīng)驗(yàn)，該方法能夠初步實(shí)現(xiàn)對中醫(yī)臨床復(fù)雜數(shù)據(jù)中證治理法等隱性知識的抽取，可以為中醫(yī)臨證規(guī)律的研究提供方法學(xué)參考；本研究的結(jié)果和經(jīng)驗(yàn)分析可以為失眠的臨床診治提供借鑒。