余日成

【摘要】 目的：觀察加味腎氣丸聯合抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物治療脾腎兩虛型糖尿病視網膜病變（DR）的效果。方法：選取2018年4月-2019年10月本院收治的86例脾腎兩虛型DR患者作為研究對象，依據隨機數字表法分成試驗組和對照組，各43例。對照組患者采用抗VEGF藥物，試驗組在對照組基礎上加用加味腎氣丸。比較治療前及治療3個月后兩組患者中醫(yī)癥狀積分、視力、視網膜黃斑厚度和生化指標[血管內皮生長因子（VEGF）、中性粒細胞活化肽-78（ENA-78）、細胞間黏附分子-1（ICAM-1）]水平變化，比較治療3個月內兩組患者眼部不良事件發(fā)生情況。結果：治療3個月后，兩組患者的視物昏花、目睛干澀及倦怠乏力積分和視網膜黃斑厚度、VEGF、ENA-78和ICAM-1水平均較治療前顯著降低，且試驗組上述指標均明顯低于對照組（P<0.05）;兩組患者視力較治療前均顯著升高，且試驗組明顯高于對照組（P<0.05）。兩組眼部不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（字2=0.091，P=0.763）。結論：加味腎氣丸聯合抗VEGF藥物治療脾腎兩虛型DR可獲得良好效果，能有效改善患者視力，使視網膜黃斑厚度降低，患者血清生化指標水平隨之改善，且眼部不良事件發(fā)生率低，可于臨床普及應用。

【關鍵詞】 糖尿病視網膜病變 加味腎氣丸 血管內皮生長因子 眼部不良事件

[Abstract] Objective： To observe the effect of Jiawei Shenqi Pill combined with anti vascular endothelial growth factor （VEGF） in the treatment of diabetic retinopathy （DR） of spleen-kidney deficiency type. Method： A total of 86 cases of DR with deficiency of both spleen and kidney in our hospital from April 2018 to October 2019 were selected as the research objects， according to the method of random number table， they were divided into experimental group and control group， 43 cases in each group. Patients in the control group were given anti VEGF drugs， while those in the experimental group were given Jiawei Shenqi Pill on the basis of the control group. Before treatment and 3 months after the treatment， the symptom scores， visual acuity， macular thickness and biochemical indexes （VEGF， ENA-78， ICAM-1） of the two groups were observed， the occurrence of ocular adverse events within 3 months of treatment was compared between the two groups. Result： After 3 months of treatment， the scores of blurred vision， dry eye and fatigue， and the levels of macular thickness， VEGF， ENA-78 and ICAM-1 in both groups were significantly lower than those in the control group， and the experimental group above indicators were significantly lower than the control group （P<0.05）; visual acuity in both groups was significantly higher than that before treatment， and the experimental group was significantly higher than that of the control group （P<0.05）. There was no statistically significant difference in the incidence of ocular adverse events between the two groups （字2=0.091， P=0.763）. Conclusion： Jiawei Shenqi Pill combined with anti VEGF drug in the treatment of DR with spleen-kidney deficiency can achieve good results， effectively improve the patients vision， reduce the thickness of macular degeneration， and subsequently improve the level of serum biochemical indicators in patients， and the incidence of adverse events in the eyes is low， which can be widely used in clinical practice.

[Key words] Diabetic retinopathy Jiawei Shenqi Pill Vascular endothelial growth factor Ocular adverse events

First-authors address： Dongguan Traditional Chinese Medicine Hospital， Dongguan 523000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.23.018

糖尿病視網膜病變（DR）是糖尿?。―M）伴發(fā)的微血管病變疾病之一，屬于目前成人致盲的主要原因，其發(fā)病機制尚未明確，多數學者認為該病與患者長期處于高血糖狀態(tài)下可致多元酶旁路激活，加速周細胞和內皮細胞凋亡，使蛋白質糖基化等相關[1-2]。據統(tǒng)計，DM患者中DR發(fā)病率高達13%，其中DM病程長達20年的患者發(fā)病率為75%，對其生活質量造成嚴重影響并增加患者經濟負擔[3]。根據DR癥狀表現，在古籍中可將其納入“視瞻昏渺”“暴盲癥”等范疇，認為其患病之本在于氣陰兩虛或陰陽兩虛，以致血瘀氣滯，同時濕邪困脾，脾胃生化受阻可加重血虛，且久病患者腎精不足，均可致DR患者血虛血瘀[4-5]。目前，在玻璃體內注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物是較為有效的治療方法，但其價格昂貴，療效短暫需反復多次注射，給患者帶來巨大經濟負擔的同時亦增加患者眼內炎癥風險，使抗VEGF藥物臨床應用受限[6]。加味腎氣丸可補肝腎、益精血，利于消除視網膜黃斑水腫，兩者聯用，可鞏固療效，持久藥效，減少抗VEGF藥物注射次數[7]。對此，本研究在抗VEGF藥物治療基礎上聯合加味腎氣丸治療脾腎兩虛型DR患者，取得一定成果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年4月-2019年10月于本院治療的脾腎兩虛型DR患者86例，（1）納入標準：①符合DR診斷標準者[8];②符合中醫(yī)脾腎兩虛型證候診斷標準：主癥為視物昏花、目睛干澀、倦怠乏力[9];③熒光造影檢查為Ⅲ期DR患者，或糖尿病性黃斑水腫患者;④雙眼患病;⑤年齡18～70歲。（2）排除標準：①存在精神、智力等認知障礙患者;②合并嚴重的心、肝、腎等重要器質性病變;③合并糖尿病急性并發(fā)癥患者或急性感染患者;④糖尿病神經病變患者;⑤合并青光眼等其他眼病者。依據隨機數字表法將所有患者隨機分為試驗組和對照組，各43例。本研究通過倫理委員會審核，且所有患者均自愿參與調查試驗。

1.2 方法 所有患者均給予口服降糖藥治療，并控制患者飲食。對照組患者在此基礎上給予玻璃體腔一次性藥物注射治療，進行表面麻醉和常規(guī)眼部消毒后，使用開瞼器開瞼，在距角膜緣約4 mm處使用30號針頭向球心方向刺入眼內深約15 mm，注射雷珠單抗注射液（生產廠家：Novartis Pharma Stein AG，注冊證號：S20170003，規(guī)格：10 mg/mL，0.20 mL/瓶）0.5 mg/（眼·次），1次/月。試驗組患者在對照組基礎上加用本院自制的加味腎氣丸，組成成分：附子15 g，茯苓15 g，山藥15 g，車前子15 g，丹皮15 g，牛膝15 g，熟地黃15 g，澤瀉12 g，山茱萸12 g，官桂10 g。初始劑量為1次/d，1丸/次，10 d后無不適則增加用量，2次/d，1丸/次。兩組患者均治療3個月為1個療程。

1.3 觀察指標和評價標準 （1）比較視力、視網膜黃斑厚度和生化指標（VEGF、ENA-78、ICAM-1）水平。于治療前和治療3個月后，使用對數視力表測雙眼視力，利用光學相干斷層掃描技術（OCT）掃描患者黃斑部，記錄雙眼視網膜黃斑厚度，計算得患者雙眼視力、視網膜黃斑厚度平均值，并取患者隔夜空腹靜脈血，靜置凝血離心分離上層血清，利用酶聯免疫吸附法（ELISA）測得血管內皮生長因子（VEGF）、中性粒細胞活化肽-78（ENA-78）和細胞間黏附分子-1（ICAM-1）水平。（2）比較治療前及治療3個月后兩組患者中醫(yī)癥狀積分。中醫(yī)癥狀積分評估標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》中涉及脾腎兩虛相關中醫(yī)癥狀，對患者視物昏花、目睛干澀、倦怠乏力3類癥狀進行評價，積分評價標準如下，視物昏花（0分：無癥狀;1分：眼前有黑影，視物正常;2分：眼前有多個小黑影，存在輕度視物模糊或變形;3分：眼前有大塊黑影或存在嚴重視物模糊或變形），目睛干澀（0分：無癥狀;1分：偶爾出現目睛干澀;2分：時常出現明顯目睛干澀;3分：目睛干澀難忍，不停發(fā)作），倦怠乏力（0分：無癥狀;1分：精神不振，可堅持體力勞動;2分：精神疲乏，可勉強堅持日?；顒?3分：精神極度疲乏，無法堅持日?；顒樱10]。（3）比較治療3個月內兩組患者眼部不良事件發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理 用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件分析表中數據，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 試驗組中，男24例，女19例;年齡19～70歲，平均（50.48±7.86）歲;糖尿病程4～11年，平均（7.36±2.90）年。對照組中，男22例，女21例;年齡18～70歲，平均（51.97±7.44）歲;病程3～12年，平均（7.69±2.79）年。兩組性別、年齡、病程比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 治療前，兩組患者的中醫(yī)癥狀積分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療3個月后，兩組患者中醫(yī)癥狀包括視物昏花、目睛干澀及倦怠乏力積分均較治療前顯著降低，且試驗組均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后視力和視網膜黃斑厚度比較 治療前，兩組視力和黃斑厚度比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療3個月后，兩組患者視力較治療前均顯著升高，且試驗組明顯高于對照組（P<0.05），兩組患者視網膜黃斑厚度較治療前均顯著下降，且試驗組明顯低于對照組（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后生化指標比較 治療前，兩組患者的VEGF、ENA-78和ICAM-1水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療3個月后，兩組患者VEGF、ENA-78和ICAM-1水平均較治療前顯著下降，且試驗組均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組眼部不良事件發(fā)生情況比較 兩組眼部不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（字2=0.091，P=0.763），見表4。

3 討論

DR是人體內長期處于高血糖水平從而引發(fā)的一種眼部疾病，是DM患者常見的眼部并發(fā)癥之一，其病變發(fā)展至增殖期將于玻璃體形成新生血管，導致玻璃體積血從而引發(fā)視網膜脫離，DR患者致盲風險普遍較高，為健康人群的25倍[11-12]?，F代中醫(yī)學者稱DR為“消渴目病”，單純型患者以氣陰兩虛為主，進入增殖期則以陰陽兩虛為主，患者瘀血痹阻脈絡，從而引發(fā)糖尿病血管并發(fā)癥[13-14]。對此，進行早期診斷治療防止單純型DR患者發(fā)展至增殖型DR十分重要。

《黃帝內經》·《靈樞·大惑論》中闡述了“五臟六腑之精氣，皆上注于目而為之精，精血虧不能上承于目，則出現視物不明”的觀點，認為血虛是DR病機之一[15]。結合古今醫(yī)家觀點，發(fā)現“氣血虧虛、陽虛血瘀”是主要癥素組合，病位癥素主要在腎、脾、肝。DR屬于慢性病，久病及腎，腎精不足，致氣血生化無源，加重患者血虛，“目得血而能視”，精血不足則視物昏花，脾胃運化功能受阻致血液生化乏原，阻礙血行成瘀，眼部供血不足則出現目睛干澀等癥狀，另外，肝主藏血，《素問》中提出“肝受血而能視”的觀點，認為肝疏泄功能與目、血具有緊密聯系[16-17]。針對此病機，可在抗VEGF治療基礎上從氣陰兩虛、血瘀血虛入手治療，本研究給予加味腎氣丸探討其治療效果。本研究結果顯示，試驗組患者視物昏花、目睛干澀及倦怠乏力積分下降幅度明顯均較對照組更大（P<0.05），說明加味腎氣丸聯合抗VEGF藥物治療DR患者效果更佳，可明顯改善患者視物能力，緩解眼球干澀和機體乏力等癥狀。究其原因，加味腎氣丸中，附子溫陽補火為君藥，輔以官桂可溫通陽氣，兩者合用助命門以溫腎;熟地黃滋陰補腎;山茱萸補腎養(yǎng)肝而益精血，三藥兼補肝腎脾三臟，共為君藥;澤瀉利濕而瀉腎濁，茯苓利水，可協(xié)助山藥健脾，配桂枝祛痰，共行消腫之功效;丹皮清瀉虛熱，可活血化瘀，配以桂枝有化解血滯、滋陰之功用。全方功用為溫陽益氣、利水消腫，可協(xié)助抗VEGF藥物快速消除黃斑水腫，溫養(yǎng)肝腎脾三臟，對患者恢復有利。

有研究認為，DR主要機制是視網膜在高血糖狀態(tài)下缺血缺氧，致使線粒體受到氧化應激損傷，令VEGF水平上升，增加血管通透性，導致血管滲漏，從而引發(fā)黃斑水腫，視力下降[18]。本研究結果顯示，兩組患者在抗VEGF藥物作用下視力得到有效改善，且黃斑厚度明顯降低，其中試驗組效果更佳，說明加味腎氣丸可協(xié)助抗VEGF藥物消除水腫，有效減少黃斑厚度，從而提升患者視力。隨著研究深入，臨床資料顯示，單純型DR患者VEGF、ENA-78和ICAM-1等細胞因子水平均明顯高于DM患者和健康人群，并指出視網膜中眾多細胞因子被激活則是DR病變形成的直接機制，其中VEGF和ICAM-1異常聚集可損傷血管內皮細胞，從而造成組織水腫、滲漏，而ICAM-1可增強白細胞黏附性，并堆積于毛細血管內，血流阻滯，加重微循環(huán)障礙，致使眼部血供不足[19]。其中，ENA-78水平較正常變化最為顯著，研究證明其是炎癥反應的重要介質，并可調節(jié)VEGF活性[20]。本研究結果顯示，試驗組患者VEGF、ENA-78和ICAM-1水平下降趨勢均較對照組更為顯著（P<0.05），說明加味腎氣丸具有調節(jié)細胞因子表達作用，分析其原因，可能與加味腎氣丸溫養(yǎng)臟器，恢復臟器功能有關。兩組眼部不良事件發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），表明兩藥聯合治療安全性良好，利于預后恢復。由于本研究樣本數量有限，為確保試驗結果結論準確性，有待進一步擴大樣本量。

綜上所述，對脾腎兩虛型DR患者應用加味腎氣丸和抗VEGF聯合方案治療效果顯著，可有效改善患者癥狀，黃斑厚度隨之下降，起到提升視力功效，且安全性良好，具有一定的臨床應用價值。

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（收稿日期：2020-01-17） （本文編輯：張爽）