李剛，劉月，余朝萍，許鋒成，龔厚文，趙紅薇，劉天虎，王宏宇

1成都市郫都區(qū)人民醫(yī)院，成都611730；2北京大學首鋼醫(yī)院血管醫(yī)學中心

血管內(nèi)皮細胞具有合成、分泌功能，在體內(nèi)參與各種生理活動，如血管舒縮、炎癥反應(yīng)、凝血等。血管內(nèi)皮功能障礙是多種心血管疾病的扳機點，能作為未來急性心血管事件發(fā)生的獨立預測因子[1,2]。外周動脈張力測定法通過美國FDA認證，是相對簡單、便捷的血管內(nèi)皮功能無創(chuàng)檢測技術(shù)，其通過對比阻斷血流前后血管的容積變化得出反應(yīng)性充血指數(shù)(RHI)，用來評價血管內(nèi)皮功能，檢測過程至少需15 min[3]。在一次心臟泵血中，血管內(nèi)壓力的升高不僅能推動血液流向外周還能改變該處的血管容積。通過分析血壓變化與血容積的關(guān)系，Hidehiko Komine利用采集到的數(shù)據(jù)擬合出一條壓力-容積曲線，根據(jù)這條“S”形曲線構(gòu)建了反映壓力-容積關(guān)系反正切函數(shù)，該函數(shù)的系數(shù)命名為動脈壓力容積指數(shù)(API)，其代表血管彈性。利用此技術(shù)PASESA便攜式檢測儀已通過多國的專利認證，此設(shè)備能在90 s內(nèi)完成API的測定[4]。由于測量API和RHI的過程中，二者均需阻斷上臂動脈血流，通過分析阻斷前和釋放后動脈容積的變化經(jīng)過計算得出結(jié)果，兩種測量具有相似流程，并均將血管容積作為重要的計算指標，由于血流介導的內(nèi)皮舒張功能亦會影響血管彈性，提示API具有評估內(nèi)皮功能的潛在作用。目前API的研究主要集中于動脈僵硬度方面，尚未關(guān)注內(nèi)皮功能的研究，本研究旨在分析API與RHI的關(guān)系，闡明API對血管功能的評估作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年1-12月于成都市郫都區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科就診的患者300例。納入標準：①年齡≥18歲；②自愿參加本研究項目，意識清楚且能理解和配合研究者。排除標準：①3個月內(nèi)發(fā)生過慢性心力衰竭急性加重、急性心力衰竭、急性心肌梗死；②年齡>80歲；③明確診斷有缺血性或出血性腦卒中；④上、下肢缺如且不能配合完成API、RHI及脈搏波傳導速度檢測設(shè)備的操作。本研究通過成都市郫都區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準(【2017】第005號),受試者均簽署知情同意書。

1.2 調(diào)查問卷 對符合納入研究標準患者，告知其相關(guān)情況，如患者自愿參加本項目研究并且依從性好的，填寫知情同意書，發(fā)放設(shè)計的調(diào)查問卷并由患者自己填寫，內(nèi)容包括患者年齡、性別、身高、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、吸煙情況(選項包括從不、偶爾、每周少于5支、經(jīng)常、已戒)、飲酒情況(選項包括從不、1～2次/周、3～5次/周、每天飲酒、已戒)、運動情況(選項包括幾乎無運動、1～3次/周、4～6次/周、6次以上/周)、每日攝入食鹽量(選項包括12 g/d以上、6 g/d～12 g/d、6 g/d以下)及高血壓、糖尿病的患病和用藥情況。之后專職護士負責問卷收集，并在基線表格中填入有關(guān)數(shù)據(jù)，如冠心病患者需行冠狀動脈血管造影(CAG)檢查明確，高血壓患者需動態(tài)血壓檢查明確等。

1.3 動脈功能指標測定 患者禁煙、禁酒、禁食、禁用咖啡至少8 h后，使用Endo-PAT2000無創(chuàng)血管內(nèi)皮功能診斷系統(tǒng)和便攜式動脈波檢測儀(PASESA檢測技術(shù))進行血管功能檢測。測量前20 min開啟Endo-PAT設(shè)備，保證室內(nèi)溫度適宜，光線溫和，周圍環(huán)境相對安靜。囑被檢者取平臥位或坐位安靜休息至少20 min。采用血壓計測量血壓，記錄血壓值。雙側(cè)手指戴上指套，確保指套固定且指腹能觸及指套內(nèi)的絲線。用固定器使五指分開，避免相互觸碰，調(diào)整姿勢，安靜測量基線5～10 min。將壓脈帶戴于非慣用手臂的上臂，加壓使遠端血流阻斷(施加的壓力值=收縮壓+60 mmHg)，安靜測量5 min。輕柔地打開放氣閥，迅速放氣并松開壓脈帶，安靜測量至少5 min。以上操作由訓練有素的項目參與者執(zhí)行，最終RHI檢測1次，記錄測得的RHI值。囑被檢者安靜休息2～5 min后，取坐位進行使用便攜式動脈波檢測儀(AVE-2000)測定API，至少進行2次測量，時間間隔2～5 min，2次結(jié)果的平均值作為最終的API檢測結(jié)果[3,5]。隨后使用血壓脈搏測量裝置VS-1500A檢測臂踝脈搏波傳導速度(Ba-PWV)，將袖帶捆綁于四肢，心音檢測器置于心前區(qū)，安靜測量5 min，記錄測量值。采用德國西門子SOMATOM Definition AS螺旋CT機進行冠狀動脈鈣化積分(CACS)檢查。通過CACS軟件進行定量分析，并由專業(yè)的放射科醫(yī)師進行積分統(tǒng)計。冠狀動脈狹窄程度的GEMINI積分通過CAG檢查測定，根據(jù)CAG Judkins法由心臟科介入醫(yī)師進行操作，兩名以上的資深介入醫(yī)師評估結(jié)果。

1.4 血生化檢查 抽取患者空腹肘正中靜脈血5 mL，使用自動分析儀檢測TC、HDL-C、LDL-C、空腹血糖(FPG)、血尿素氮(BUN)及血清肌酐(SCr)。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS26.0統(tǒng)計軟件包。利用單樣本Kolmogorov-Smirnov檢驗判斷計量資料是否服從正態(tài)分布。在數(shù)據(jù)描述中，正態(tài)分布的計量資料用表示，非正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)[M(QR) ]進行統(tǒng)計學描述，分類資料用構(gòu)成比進行統(tǒng)計學描述。正態(tài)分布的計量資料成組間比較采用成組設(shè)計資料的t檢驗，非正態(tài)分布的連續(xù)計量資料采用Mann-WhitneyU檢驗進行組間比較，分類變量資料采用四格表χ2檢驗進行組間比較。相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)性分析、多元線性回歸分析。使用ROC曲線評估API作為內(nèi)皮功能評價指標準確性。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 研究人群的基線特征 本研究發(fā)放并收回問卷300份。基線情況如表1所示，本研究共納入300例患者，男144例、女156例，高血壓的患病率為51%，糖尿病的患病率為13%，冠心病的患病率為54.33%。以RHI=1.67作為標準，RHI≤1.67者分為內(nèi)皮功能障礙組，RHI>1.67者分為內(nèi)皮功能正常組。內(nèi)皮功能障礙組和內(nèi)皮功能正常組各包括150例受試者。兩組在男女構(gòu)成比、BMI水平、吸煙率、每周飲酒至少3次者的占比、每日攝入食鹽量小于12 g的占比、TC、HDL-L、LDL-L、FPG、BUN水平以及Ba-PWV的差異均無統(tǒng)計學意義。兩組在平均年齡(t=-14.54,P<0.01)、每周至少參加1次運動的患者占比(χ2=21.28,P<0.01)及有無冠心病(χ2=92.55,P<0.01)、有無高血壓(χ2=63.51,P<0.01)、有無糖尿病(χ2=21.49,P<0.01)的差異有統(tǒng)計學意義。內(nèi)皮功能障礙組的年齡、冠心病、高血壓及糖尿病患病率較內(nèi)皮功能正常組更高，每周運動>4次者的占比(2.67%)較內(nèi)皮功能正常組低。雖然內(nèi)皮功能障礙組的SCr高于內(nèi)皮功能正常組但仍在正常范圍內(nèi)(Z=-2.22,P<0.05),GEMINI積分和CACS均高于內(nèi)皮功能正常組(Z分別為-10.42、-10.86,P均<0.01)。

表1 內(nèi)皮功能障礙組與內(nèi)皮功能正常組的臨床基線資料比較

2.2 兩組API比較 內(nèi)皮功能障礙組、內(nèi)皮功能正常組API分別為32.00(8.25)、24.00(8.00)，兩組API比較差異有統(tǒng)計學意義(Z=-10.93,P<0.01)?？刂颇挲g、高血壓、糖尿病、冠心病后，在不超過70歲的人群中，兩組間API差異有統(tǒng)計學意義，見表2。

2.3 RHI、API的相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示,API與年齡、高血壓、糖尿病、冠心病、Ba-PWV、GEMINI、CAG呈正相關(guān)(r分別為0.696、0.451、0.255、0.690、0.613、0.627、0.681，P均<0.01)，與每周運動量呈負相關(guān)(r=-0.262，P<0.01)；RHI與年齡、高血壓、糖尿病、冠心病、Ba-PWV、GEMINI、CAG呈負相關(guān)(r分別為-0.773、-0.520、-0.303、-0.675、-0.762、-0.710、-0.761，

表2 內(nèi)皮功能障礙組與內(nèi)皮功能正常組控制年齡、高血壓、糖尿病、冠心病后API比較[M(QR) ]

P均<0.01)，與每周運動量呈正相關(guān)(r=0.297，P<0.01)。API與RHI呈負相關(guān)(r=-0.799，P<0.01)。以RHI作為因變量，將API、冠心病、高血壓、糖尿病、GEMINI和CAG分別作為自變量進行多元線性回歸分析，并調(diào)整年齡、每周運動量及血肌酐的影響，發(fā)現(xiàn)API(t=-12.922,P<0.01)、高血壓(t=-4.892,P<0.01)、冠心病(t=-3.038,P<0.05)、糖尿病(t=-2.483,P<0.05)、GEMINI(t=-4.733,P<0.01)及CAG(t=-2.036,P<0.05)中API對RHI的變化影響最大，見表3。

表3 調(diào)整年齡、每周運動量、肌酐前后的RHI多元線性回歸分析

2.4 API診斷內(nèi)皮功能障礙的效能 繪制的ROC曲線分析顯示，API診斷血管內(nèi)皮功能障礙的ROC曲線下面積為0.864，API=27.5作為最佳截斷值時，診斷血管內(nèi)皮功能障礙的靈敏度為82.7%，特異度為70%。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，API與RHI有相關(guān)性，是內(nèi)皮功能障礙的獨立影響因素，具有診斷內(nèi)皮功能障礙的潛力。API是擬合袖口壓力與動脈容積變化用于評估血管彈性的指標。經(jīng)過東京大學岡本將輝的重復性測試，顯示API是值得信賴的非侵襲性動脈硬化指標。通過納入7 248例成年人進行橫斷面研究，API顯示出與目前已知的心血管疾病的危險因素存在關(guān)聯(lián)[6]。研究進一步分析了API與Framingham風險評分之間的關(guān)系，結(jié)果顯示API與Framingham評分有關(guān)，說明API是未來心血管事件的預測因子。而根據(jù)API指導健康的生活方式和藥物使用能有效預防心血管事件發(fā)生[7]。先前研究結(jié)果顯示，API與脈搏波傳導速度(PWV)、頸動脈順應(yīng)性具有顯著相關(guān)性，與本研究結(jié)果中關(guān)于Ba-PWV的分析結(jié)果一致[8]。在患有冠狀動脈疾病的108例患者中，冠狀動脈狹窄組API高于非冠狀動脈狹窄組，而Ba-PWV兩組間并無統(tǒng)計學差異，提示API除了與動脈的僵硬度相關(guān)外還具有顯示動脈結(jié)構(gòu)性病變程度的作用。進一步量化分析，研究結(jié)果顯示，將API=24作為診斷冠狀動脈狹窄標準的靈敏度是63.6%，特異度是66.7%[8]。在一項關(guān)于2809例年齡大于40歲受試者的橫斷面中，將API=31作為檢測亞臨床動脈粥樣硬化的標準具有較高的敏感性和特異性[9]。本研究結(jié)果顯示，API=27.5可作為診斷內(nèi)皮功能障礙的標準，其診斷的靈敏度為82.7%，特異度為70%。關(guān)于我們?nèi)巳旱难芯恐校芯空咭囹炞C了API能成功的區(qū)分出健康、早期動脈粥樣硬化和阻塞性冠狀動脈疾病三大人群[10]。在動脈粥樣硬化中，API與狹窄程度和狹窄血管的數(shù)量有關(guān)，建議進一步明確API的診斷標準[11]。研究者還分析了API與冠心病患者的最大耗氧量之間的關(guān)系，最大耗氧量是反映人體有氧運動的重要指標，說明API同樣具有預測冠心病患者運動耐力的作用[12]。

血管內(nèi)皮功能障礙不僅是血管疾病的早期表現(xiàn)，還是促進心腦血管疾病進展、惡化和多種并發(fā)癥發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[13]。RHI是一種外周血管內(nèi)皮功能的測量指標，是全因病死率的獨立預測因子能評估未來心血管事件發(fā)生風險[14]。在CHADS2評分為低血栓形成風險的非瓣膜導致的心房顫動患者中，RHI能預測該人群的血栓形成風險[15]。在臨床診療中，RHI具有預測1年內(nèi)不良心血管終末事件(全因死亡、非致死性的心肌梗死、需要住院治療的心絞痛或心力衰竭、腦卒中、冠狀動脈旁路移植術(shù)和經(jīng)皮冠狀動脈介入治療)發(fā)生風險的作用，還有輔助快速判斷冠狀動脈粥樣硬化病變的潛力，有利于臨床上急診部門快速分診患者[16]。對需進行心血管手術(shù)、髖或膝關(guān)節(jié)置換的患者來說，術(shù)前RHI水平還能提示切口感染、卒中、術(shù)后死亡等術(shù)后不良事件的發(fā)生情況[17]。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療是診斷急性心肌梗死的有效措施，能顯著延緩患者壽命，就算使用藥物洗脫支架，支架內(nèi)再狹窄仍是一個嚴峻的問題，而檢測術(shù)前術(shù)后患者的RHI變化能判斷支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生情況[18]。因此，血管內(nèi)皮功能的健康狀況在心血管疾病的診治中有重要意義。從內(nèi)皮功能障礙、動脈硬化至官腔狹窄是一個連續(xù)性的血管病變過程。API根據(jù)目前的研究顯示出與動脈硬化乃至動脈狹窄關(guān)系密切，本研究通過分析API與RHI的關(guān)系，結(jié)果表明API與RHI相關(guān)，ROC曲線顯示API診斷內(nèi)皮功能障礙的準確性達86.2%，說明API與內(nèi)皮功能關(guān)聯(lián)性強，具有診斷內(nèi)皮功能障礙的潛力。

針對心血管疾病最優(yōu)的應(yīng)對方式就是血管功能的早期監(jiān)控，為實現(xiàn)這一目標，簡便無創(chuàng)的內(nèi)皮功能檢測技術(shù)顯得尤為重要[19,20]。本研究中使用的便攜式PASESA檢測儀僅需捆綁一個袖帶能在90 s內(nèi)完成API的測定。如果該技術(shù)能普遍應(yīng)用于臨床，能極大節(jié)省時間、減少人力資源和場地的耗費，有助于早期內(nèi)皮功能的監(jiān)測，實現(xiàn)全生命周期的血管狀況監(jiān)測。但本研究有一定局限性，首先本研究為單中心、小樣本的橫斷面研究；其次，未分析降壓藥、降糖藥、冠心病二級預防措施在本研究中的影響；最后，未細分飲酒種類和每次飲用量的影響。因此，仍需進一步研究來評估API在血管內(nèi)皮功能檢測方面的應(yīng)用價值。