楊稀瑞，王繼雪，袁星星，孫河

干眼是指由多種原因所引起的淚液動(dòng)力學(xué)異常，導(dǎo)致淚膜不穩(wěn)定或眼表面異常的一類疾病的總稱，主要表現(xiàn)為眼部干澀不適、視力波動(dòng)、頻頻瞬目、視疲勞[1-2]。干眼的發(fā)生發(fā)展與眼表改變、免疫炎性反應(yīng)及激素水平紊亂等有關(guān)。據(jù)報(bào)道，全世界成年人口總數(shù)的5.5%～33.7%患有此病，尤以亞洲地區(qū)多發(fā)[3-4]。目前，西醫(yī)治療本病仍以人工淚液、抗炎、糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢菌素A、大環(huán)內(nèi)酯類等藥物治療為主[5]，短期療效明顯，但存在一定局限性[6]，如糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)孢菌素A類藥物長期應(yīng)用會(huì)出現(xiàn)毒副作用，并有誘發(fā)糖尿病的可能。中醫(yī)治療干眼從整體出發(fā)，病證結(jié)合，可改善干眼癥狀與體征，提高患者生活質(zhì)量[7]。杞菊地黃丸最早見于《醫(yī)級(jí)寶鑒》，是治療眼科諸疾的經(jīng)典方劑。近年來，在干眼的治療方面應(yīng)用較為廣泛。研究[8]發(fā)現(xiàn)，杞菊地黃丸能夠暢通眼部經(jīng)絡(luò)、調(diào)和氣血、滋腎養(yǎng)肝，療效好且不良反應(yīng)少。本Meta分析基于循證醫(yī)學(xué)理論，全面系統(tǒng)評(píng)價(jià)杞菊地黃丸治療干眼的療效及安全性，希望能夠?yàn)榕R床治療本病提供可靠的參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)（1）研究對(duì)象：參照《干眼臨床診療專家共識(shí)》（2013年）[9]臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為干眼的患者；（2）干預(yù)措施：治療組主要干預(yù)措施為杞菊地黃丸聯(lián)合聚乙二醇滴眼液或玻璃酸鈉滴眼液或羧甲基纖維素鈉滴眼液，對(duì)照組主要干預(yù)措施為聚乙二醇滴眼液或玻璃酸鈉滴眼液或羧甲基纖維素鈉滴眼液；（3）研究類型：均為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（clinical randomized controlled trial，RCTs）；（4）結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為總有效率，次要結(jié)局指標(biāo)為淚膜破裂時(shí)間（break-up time，BUT）、淚液分泌試驗(yàn)（schirmer I test，SIT）、干眼癥狀評(píng)分及不良反應(yīng)。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) （1）非干眼患者，或合并有嚴(yán)重的肝、腎及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；（2）非RCTs，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述類、學(xué)位論文、個(gè)案報(bào)道、灰色文獻(xiàn)（內(nèi)部報(bào)告、會(huì)議論文）及未設(shè)對(duì)照組的臨床試驗(yàn)研究；（3）以杞菊地黃丸作為次要治療手段的文獻(xiàn)；（4）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（5）數(shù)據(jù)有明顯問題，無法獲得有效結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫 （CBM）、PubMed、The Cochrane Library等中英文數(shù)據(jù)庫。時(shí)限為2010年7月—2019年7月；中英文主題詞及自由詞包括：“杞菊地黃丸”“杞菊地黃湯”“干眼病”“角結(jié)膜干燥癥”“干燥性角結(jié)膜炎”“眼干燥癥”“Qiju Dihuang pill”“Qiju Dihuang decoction”“dry eye”“xeroma”“xerophthalmia”。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

由2名研究員對(duì)文章進(jìn)行初篩，同時(shí)剔除重復(fù)文獻(xiàn)。進(jìn)一步通過題目和摘要獲取符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，對(duì)不確定的文獻(xiàn)進(jìn)行全文審查，并與第3研究人員進(jìn)行評(píng)判。通過Excel建立的標(biāo)準(zhǔn)化表格進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，所提取的數(shù)據(jù)包括第一作者姓名、發(fā)表年份、研究類型、樣本量、干預(yù)和對(duì)照措施、療程、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)。

1.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)及資料提取均采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) （randomized controlled trials,RCTs）偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)估[10]。該工具主要包括選擇偏倚、執(zhí)行偏倚、檢測(cè)偏倚、失訪偏倚、報(bào)告偏倚和其他6個(gè)條目，由2名研究人員進(jìn)行評(píng)估，每個(gè)條目的評(píng)價(jià)結(jié)果分為“高風(fēng)險(xiǎn)”“低風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”3個(gè)等級(jí)，如遇分歧，則請(qǐng)第3名研究人員評(píng)判并協(xié)商討論，最終達(dá)成共識(shí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata 15.1軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。其中，二分類變量資料采用比值比（odds ratio，OR），連續(xù)變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standard mean difference，SMD），以95%可信區(qū)間（confidience interval，CI）表示。對(duì)研究的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析，若P＞0.1，I2＜50%，則認(rèn)為各研究間不具有異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；若P＜0.1，I2＞50%，則認(rèn)為各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。并通過漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚的分析。通過敏感性分析對(duì)異質(zhì)性較大的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行分析，以此驗(yàn)證結(jié)果的穩(wěn)定性[11]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

按檢索策略下載文獻(xiàn)，通過閱讀題目及摘要初步檢索498篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)發(fā)表、綜述、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、不能提供有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，最終納入9篇文獻(xiàn)[12-20]，文獻(xiàn)來源均為中國（圖1）。

2.2 納入研究的基本特征

共納入9篇文獻(xiàn)，合計(jì)742例干眼患者，觀察組321例，對(duì)照組321例，共1484只眼，全部是RCTs。觀察組以杞菊地黃丸聯(lián)合西藥治療，對(duì)照組為單獨(dú)西藥治療。療程為15～90 d。常規(guī)西藥主要為聚乙二醇滴眼液、玻璃酸鈉滴眼液、羧甲基纖維素鈉滴眼液等（表1）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入9篇文獻(xiàn)基線指標(biāo)基本一致，但隨機(jī)分配方法的選擇尚不明確，均未提及盲法及分配隱藏，所有研究的結(jié)局指標(biāo)均與預(yù)期結(jié)果一致，未出現(xiàn)選擇性文獻(xiàn)，所納文獻(xiàn)均不存在其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)（表2）。

2.4 研究結(jié)果

2.4.1總有效率 共8篇文獻(xiàn)[13-20]以有效率為主要結(jié)局指標(biāo)，各研究間具有同質(zhì)性（P=0.963，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，杞菊地黃丸聯(lián)合西藥治療干眼有效率優(yōu)于單純西藥治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.27，95%CI[1.08，1.50]，Z=2.89，P=0.004）（圖2）。對(duì)納入的文獻(xiàn)總有效率做發(fā)表偏倚分析，由漏斗圖可見，兩邊散布的點(diǎn)（代表納入的）基本對(duì)稱，但不排除存在發(fā)表偏倚的可能（圖3）。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分情況

2.4.2BUT共9篇文獻(xiàn)[12-20]以淚膜破裂時(shí)間為結(jié)局指標(biāo)，各研究間具有異質(zhì)性（P=0.000，I2=94.8%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，杞菊地黃丸聯(lián)合西藥能夠延長BUT，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=1.73，95%CI[1.19，2.27]，Z=6.33，P=0.000）（圖4）。

2.4.3淚膜分泌量 共9篇文獻(xiàn)[12-20]以淚膜分泌量為結(jié)局指標(biāo)，各研究間具有同質(zhì)性（P=0.234，I2=23.6%），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，杞菊地黃丸聯(lián)合西藥治療后患者淚膜分泌量提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=0.95，95%CI[0.78，1.12]，Z=2.66，P=0.008）（圖5）。

圖2 總有效率森林圖

圖3 總有效率漏斗圖

圖4 淚膜破裂時(shí)間（BUT）森林圖

圖5 淚液分泌量森林圖

2.4.4干眼癥狀評(píng)分 共6篇文獻(xiàn)[12,14-15,17-18,20]以干眼癥狀評(píng)分為結(jié)局指標(biāo)，各研究間具有異質(zhì)性（P=0.000，I2=81.8%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，杞菊地黃丸聯(lián)合西藥組干眼癥狀評(píng)分提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-0.71，95%CI[-1.11，-0.30]，Z=5.40，P=0.000）（圖6）。

2.4.5不良反應(yīng)納入9篇文獻(xiàn)[12-20]，742例患者。僅蔡曉紅[19]報(bào)道出現(xiàn)不良反應(yīng)，對(duì)照組2例眼瞼皮膚炎癥（4.0%），2例充血（4.0%）；觀察組1例出現(xiàn)眼瞼皮膚炎癥（2.0%），2例充血（4.0%）。且不良反應(yīng)均輕微，患者能夠耐受且經(jīng)過治療均能消失。提示以杞菊地黃丸作為干預(yù)措施治療干眼的安全性較高，由于納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，有待于更多高質(zhì)量臨床RCTs進(jìn)行驗(yàn)證。

圖6 干眼癥狀評(píng)分森林圖

2.4.6敏感性分析 對(duì)BUT指標(biāo)進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性偏大（I2=94.8%）。采用Stata 15.1軟件進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果示，治療前后BUT無本質(zhì)性變化，證明本Meta分析結(jié)果可信（圖7）。

圖7 淚膜破裂時(shí)間（BUT）敏感性分析森林圖

3 討論

干眼中醫(yī)屬“白澀癥”“神水將枯”范疇?！秾徱暚幒ぐ淄础穂21]中已對(duì)其進(jìn)行詳細(xì)描述：“不腫不赤，爽快不得，名曰白澀”?！吨T病源候論·目澀候》[22]中提到：“目，肝之外候也，臟腑之精華，宗脈之所聚，上液之道，若悲哀內(nèi)動(dòng)腑臟，則液道開而泣下，其液竭者，則目干澀”。指出本病的病機(jī)與情志不舒，過勞傷目，目失所養(yǎng)有關(guān)。杞菊地黃丸出自清代《醫(yī)級(jí)寶鑒》，為六味地黃丸加枸杞、菊花聯(lián)合而成，功效為滋腎養(yǎng)肝、養(yǎng)陰明目。其中菊花平抑肝陽、清肝明目，配伍枸杞滋補(bǔ)肝腎，益精養(yǎng)血，明目退翳；為臨床治療眼科諸疾的經(jīng)典藥對(duì)。諸藥相合，具有滋補(bǔ)不戀邪，泄?jié)岵粋淖饔谩?/p>

本研究納入的9篇文獻(xiàn)可以證實(shí)杞菊地黃丸治療干眼療效確切，其臨床療效及安全性均優(yōu)于單純西藥治療。在文獻(xiàn)檢索過程中發(fā)現(xiàn)，已有一篇關(guān)于杞菊地黃丸治療干眼的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[23]，該報(bào)道已證實(shí)杞菊地黃丸聯(lián)合西藥可提高干眼臨床療效。但針對(duì)各項(xiàng)評(píng)判指標(biāo)異質(zhì)性偏大的原因，并未進(jìn)行過多解釋。本研究通過對(duì)納入的9篇文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，探究異質(zhì)性偏大的原因。通過Meta分析中的異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，BUT存在異質(zhì)性（I2=94.8%、P=0.000），為減少異質(zhì)性發(fā)生的可能，采用敏感性分析進(jìn)一步探討，依次排除王文美2019[12]、冷仲禹2018[13]、邰鵬超2018[14]、余勇軍2012[20]后，結(jié)果提示具有同質(zhì)性（I2=0%，P=0.480）。分析異質(zhì)性來源的原因時(shí)，并未發(fā)現(xiàn)與樣本量大小、發(fā)表年份、疾病的療程、不良反應(yīng)等有關(guān)。因此，推測(cè)異質(zhì)性的發(fā)生可能與治療過程中藥物劑量的選擇、使用方法、受試者自身體質(zhì)及生活習(xí)慣等相關(guān)。剔除4篇文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，與本研究分析結(jié)果相一致。本敏感性分析數(shù)據(jù)證明杞菊地黃丸治療干眼可延長BUT。

目前，臨床上已有較多關(guān)于杞菊地黃丸治療干眼的文獻(xiàn)研究，但因不符合本Meta分析的納入標(biāo)準(zhǔn)，未納入本次研究。相關(guān)研究[24]證明以六味地黃丸為基礎(chǔ)的杞菊地黃丸能夠調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸，對(duì)改善體內(nèi)微環(huán)境有一定的作用。此外，杞菊地黃丸還能夠提高機(jī)體免疫力、延緩衰老、促進(jìn)眼部細(xì)胞新生、降低眼部毛細(xì)血管通透性[25]。陶娜等[26]用杞菊地黃丸聯(lián)合人工淚液對(duì)白內(nèi)障術(shù)后引起的干眼癥狀進(jìn)行治療，評(píng)估臨床療效、BUT、SIT等指標(biāo)，均較治療前改善，提示杞菊地黃丸干預(yù)可提高淚膜穩(wěn)定性，修復(fù)受損的視覺功能。黎綺雯等[27]將中醫(yī)理論與現(xiàn)代生物學(xué)理論結(jié)合，用杞菊地黃丸聯(lián)合重組成纖維細(xì)胞生長因子凝膠治療干眼，充分發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合的優(yōu)勢(shì)，有效率91.7%，可減少單純西藥給患者帶來的毒副作用，起到“治病求本，標(biāo)本兼治”的作用。

以中醫(yī)經(jīng)典方劑杞菊地黃丸聯(lián)合西藥治療干眼作為主要干預(yù)措施，未見國外文獻(xiàn)的報(bào)道。本Meta分析尚存以下局限性：（1）納入文獻(xiàn)未提到陰性結(jié)果及負(fù)性影響，可能會(huì)導(dǎo)致偏倚風(fēng)險(xiǎn)漏斗圖出現(xiàn)發(fā)表上的偏倚；（2）納入文獻(xiàn)大部分未行分配隱藏、盲法、且未報(bào)道隨訪、失訪及其原因。

綜上所述，通過對(duì)杞菊地黃丸聯(lián)合西藥干預(yù)療法治療干眼的研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)傳統(tǒng)方劑結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的治療方法具有廣闊的研究前景，今后仍需繼續(xù)擴(kuò)大對(duì)樣本量的采集、采取多中心協(xié)作性研究，設(shè)計(jì)嚴(yán)格的RCTs試驗(yàn)，對(duì)杞菊地黃丸輔助干預(yù)治療干眼的療效及安全性做進(jìn)一步的研究，為指導(dǎo)臨床用藥及循證醫(yī)學(xué)提供更加可靠的科學(xué)依據(jù)。