杜更勝

[摘要] 目的 探討阿爾茨海默?。ˋD）患者外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）、血清C反應(yīng)蛋白（CRP）及白介素6（IL-6）水平變化及其臨床意義。 方法 選取 2016年1月～2018年12月我院收治的AD患者68例作為研究對象（AD組），同期選取血管性癡呆患者30例作為對照組（VD組），同時選取在本院體檢健康老年人30例作為健康對照組。根據(jù)臨床癡呆量表將AD患者分為輕度組、中度組和重度組。比較各組NLR、CRP及IL-6水平，并對結(jié)果進(jìn)行Pearson相關(guān)性分析。 結(jié)果 AD組患者CRP及IL-6水平顯著高于VD組和健康對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），AD組與VD組患者外周血NLR水平顯著高于健康對照組（P<0.05），但兩組間NLR水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。不同病情的AD亞組CRP及IL-6水平比較，重度組>中度組>輕度組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;NLR各組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。Pearson相關(guān)性分析表明，AD患者NLR與CRP和IL-6呈正相關(guān)（r=0.457、0.762，P<0.05）。 結(jié)論 AD患者NLR、血清CRP及IL-6水平升高，且隨著疾病的發(fā)展血清CRP及IL-6水平出現(xiàn)異常升高，三者可能參與了AD的發(fā)病過程，檢測NLR與CRP和IL-6水平對評估及治療AD具有一定參考價值。

[關(guān)鍵詞] 阿爾茨海默病;中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值;C反應(yīng)蛋白質(zhì);白介素6

[中圖分類號] R743.3 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2020）26-0020-03

[Abstract] Objective To explore the changes of neutrophil/lymphocyte ratio（NLR）， serum C-reactive protein（CRP） and interleukin-6（IL-6） levels in peripheral blood of patients with Alzheimer's disease（AD） and their clinical significance. Methods A total of 68 patients with AD admitted to our hospital from January 2016 to December 2018 were selected as study subjects（AD group）， and 30 patients with vascular dementia were selected as control group（VD group）， and 30 healthy elderly patients in our hospital were selected as healthy control group. AD patients were divided into mild group， moderate group and severe group according to the clinical dementia scale. The levels of NLR， CRP and IL-6 in each group were compared. Pearson correlation analysis of the results was conducted. Results The levels of CRP and IL-6 in AD group were significantly higher than those in VD group and healthy control group（P<0.05）. The level of NLR in peripheral blood of patients in AD group and VD group was significantly higher than that of healthy control group（P<0.05）， but there was no statistically significant difference between the two groups（P>0.05）. The levels of CRP and IL-6 in the severe subgroup were higher than those in the moderate subgroup， and the levels in the moderate subgroup were higher than those of the mild subgroup， and the differences were statistically significant（P<0.05）. There were no statistically significant differences among the NLR groups（P>0.05）. Pearson correlation analysis showed that the NLR of AD patients was positively correlated with CRP and IL-6（r=0.457， 0.762， P<0.05）. Conclusion The levels of NLR， CRP and IL-6 in peripheral blood of AD patients increased， and with the development of the disease， serum CRP and IL-6 levels increased abnormally， which may participate in the pathogenesis of AD. detection of NLR， CRP and IL-6 levels has certain reference value for the evaluation and treatment of AD.

[Key words] Alzheimer's disease; Neutrophil/lymphocyte ratio; C-reactive protein; Interleukin-6

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是一種病因不明的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，主要發(fā)生于65歲以上老年人群。隨著人口老年化的加劇，其發(fā)生率顯著上升，由此也引起一系列的家庭、社會及經(jīng)濟(jì)問題[1，2]。雖然AD的發(fā)病機(jī)制不明確，但更多的證據(jù)提示炎癥反應(yīng)參與了疾病的發(fā)生過程。Bonotis等[3]研究顯示AD患者大腦中Aβ的沉積會引起一些免疫分子參與炎癥反應(yīng)，從而引起相關(guān)炎癥因子水平升高。目前對于AD的診斷，主要依靠美國國立神經(jīng)病語言交流障礙卒中研究所、精神疾病診斷統(tǒng)計(jì)手冊以及相關(guān)疾病學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，而通過有效的生物標(biāo)志物對AD的輔助診斷的研究較少，目前此項(xiàng)是臨床研究的重點(diǎn)[4]，本研究主要探討AD患者NLR、CRP、IL-6、水平變化及其臨床意義，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月～2018年12月我院收治的AD患者68例作為研究對象（AD組），其中男31例，女37例;年齡55～74歲，平均（65.42±11.31）歲。采用臨床癡呆量表對AD患者進(jìn)行病情評估，將AD患者分為輕度組（23例）、中度組（25例）和重度組（20例）。同期選取血管性癡呆（VD）患者30例作為對照組（VD組），其中男14例，女16例，年齡56～75歲，平均（64.33±10.95）歲。同時選取在本院體檢健康老年人30例作為健康對照組，其中男15例，女15例，年齡54～76歲，平均（64.75±10.88）歲。本研究得到醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，并與患者及家屬簽署知情同意書。三組研究對象的性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：由兩名神經(jīng)科醫(yī)師確診，診斷均符合美國國立神經(jīng)病語言交流障礙卒中研究所、精神疾病診斷統(tǒng)計(jì)手冊中相關(guān)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，并經(jīng)顱腦CT平掃或MRI平掃證實(shí)顳葉中部或海馬萎縮及不同程度的腦室擴(kuò)大、腦溝增寬和其他皮質(zhì)萎縮;排除標(biāo)準(zhǔn)：其他原因所致的癡呆、腦積水、顱內(nèi)腫瘤、腦卒中、慢性硬膜下血腫、精神疾病。

1.2 方法

三組研究對象于清晨空腹抽取患者靜脈血5 mL，一管3 mL置于促凝管中，3500 r/min離心后取血清采用貝克曼IMMAGE800全自動特定蛋白儀檢測CRP和IL-6;另一管2 mL置于EDTA抗凝采用Sysmex XN血液分析儀測定WBC（白細(xì)胞總數(shù)）、N（中性粒細(xì)胞絕對值）、L（淋巴細(xì)胞絕對值），并計(jì)算NLR值。采用免疫比濁法測定血清CRP水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清IL-6水平。所有操作嚴(yán)格按照試劑盒操作步驟進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間計(jì)量資料的比較采用方差分析;采用Pearson進(jìn)行相關(guān)性分析，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組研究對象NLR、CRP及IL-6水平比較

AD組患者CRP及IL-6水平顯著高于VD組和健康對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），VD組患者NLR、CRP及IL-6水平顯著高于健康對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;AD組與VD組患者外周血NLR水平顯著高于健康對照組（P<0.05），但兩組間NLR水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 AD患者不同亞組NLR、CRP及IL-6水平的比較

AD患者不同亞組NLR、CRP及IL-6水平進(jìn)行比較，其中CRP及IL-6水平重度組>中度組>輕度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;NLR各組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3 AD患者NLR與CRP和IL-6相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)性分析表明，NLR與CRP和IL-6呈正相關(guān)（r=0.457、0.762，P<0.05）。

3 討論

AD屬于神經(jīng)變性疾病，診斷比較困難，目前臨床上的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、影像學(xué)資料及心理學(xué)測試[6]。但由于AD患者早期的臨床癥狀出現(xiàn)較晚，且容易出現(xiàn)誤診和漏診，因此尋找可靠的生物標(biāo)志物對診斷AD的早期發(fā)生及積極采取臨床干預(yù)具有重要的臨床價值[7]。腦脊液中β淀粉樣蛋白（Aβ）及tau蛋白對AD的診斷價值已經(jīng)獲得臨床上的認(rèn)可[8]，但由于腦脊液取材及檢查的有創(chuàng)性和特殊性，尋找一種無創(chuàng)或微創(chuàng)的生物標(biāo)志物用來診斷AD，是臨床研究的焦點(diǎn)之一，而外周血生物標(biāo)志物指標(biāo)則成為了新的研究方向[9]。

目前研究發(fā)現(xiàn)，AD發(fā)病的主要原因是Aβ在大腦中的沉積和Tau蛋白的異常磷酸化，炎癥因素在其中發(fā)揮著重要的作用[10]。因此可以推測炎癥反應(yīng)與AD的發(fā)生具有一定的關(guān)系，是神經(jīng)退行性疾病可能發(fā)病機(jī)制。小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，促進(jìn)IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子等各種炎癥細(xì)胞標(biāo)志物的產(chǎn)生，這些標(biāo)志物在腦內(nèi)各個區(qū)域中發(fā)生作用，引起神經(jīng)發(fā)生變形，且改變著血-腦屏障的通透性，從而促進(jìn)更多的炎癥因子進(jìn)入，導(dǎo)致形成一種炎癥反應(yīng)與腦內(nèi)病變的惡性循環(huán)[11]。NLR最早是Ietomi提出并用于腫瘤預(yù)后的預(yù)測。它可反映炎癥激活因子中性粒細(xì)胞與炎癥調(diào)節(jié)因子淋巴細(xì)胞之間的平衡狀態(tài)，比值的高低反映著機(jī)體炎癥反應(yīng)或應(yīng)激反應(yīng)的程度[12]。目前NLR作為一種有效的炎癥指標(biāo)已廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)及心血管疾病中，但在AD的診治的研究較少。CRP是體內(nèi)炎癥反應(yīng)早期的一種重要標(biāo)志物，具有激活補(bǔ)體、促進(jìn)吞噬等調(diào)理作用[13]，能與細(xì)胞表面的Fc7受體結(jié)合從而與免疫細(xì)發(fā)生作用，為免疫系統(tǒng)及時有效地抵抗外來微生物建立橋梁。研究發(fā)現(xiàn)AD患者CRP的升高可能與紅細(xì)胞大量生產(chǎn)同型半胱氨酸并釋放入血有關(guān)，大量氧自由基的生成導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生炎癥并通過IL-6的誘導(dǎo)使得CRP大量釋放，因此CRP通過炎癥反應(yīng)的激活可能參與AD的發(fā)生發(fā)展[14]。IL-6是單核細(xì)胞分泌的細(xì)胞炎癥因子，它不僅可以通過氧化反應(yīng)加重腦的損害，同時可以通過促進(jìn)β-淀粉樣蛋白的沉淀影響神經(jīng)元軸的完整性，促進(jìn)自身免疫復(fù)合物沉積加重病情進(jìn)展，已有相關(guān)回顧性報道探討了IL-6在AD患者中異常升高[15]。

本次研究中，AD組患者CRP及IL-6水平顯著高于VD組和對照組，AD組與VD組患者外周血NLR水平顯著高于健康對照組（P<0.05），但兩組間NLR水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示NLR、CRP及IL-6三者可能參與到AD的發(fā)生發(fā)展過程中，AD和VD疾病與炎癥反應(yīng)都具有著一定的聯(lián)系。研究還發(fā)現(xiàn)不同病情的AD亞組CRP及IL-6水平比較，重度組>中度組>輕度組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明隨著病情的發(fā)展，CRP及IL-6水平顯著升高，提示CRP及IL-6水平與AD患者的病情密切相關(guān)，可能是CRP和IL-6水平升高導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞進(jìn)行性凋亡有關(guān)。同時Pearson相關(guān)性分析表明，NLR與CRP和IL-6呈正相關(guān)（r=0.457、0.762，P<0.05），表明NLR與CRP和IL-6不僅在AD的發(fā)病中起一定作用，同時也是AD疾病的危險因素，可為臨床評估及治療AD提供參考依據(jù)。

綜上所述，AD患者NLR、CRP及IL-6水平升高，并且隨著疾病的發(fā)展CRP及IL-6水平出現(xiàn)異常升高，三者可能參與了AD的發(fā)病過程，檢測NLR與CRP和IL-6水平對評估及治療AD具有一定臨床參考價值。

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（收稿日期：2020-03-20）