王文權(quán)，朱永林，童 郁，黃 瑛，林銀鳳，夏雯麗

(溫州醫(yī)科大學(xué)溫州市第三臨床學(xué)院/溫州市人民醫(yī)院血液科，浙江 溫州 325000)

血友病A是表現(xiàn)為凝血因子Ⅷ缺乏或消失的X染色體連鎖隱性遺傳的出血性疾病?；純焊鶕?jù)凝血因子活性水平可分為輕型、中間型與重型，目前我國(guó)重型患兒居多，這與多數(shù)輕型、部分中間型患兒平時(shí)無(wú)明顯出血癥狀而未得到及時(shí)確診有關(guān)[1]。血友病A患兒主要臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)、肌肉、深部組織等自發(fā)性出血，出血與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)。重型患兒出血情況最嚴(yán)重，表現(xiàn)為自幼自發(fā)關(guān)節(jié)出血，而頻繁的出血會(huì)造成慢性關(guān)節(jié)病變，最終可導(dǎo)致殘疾[2-3]。血友病尚無(wú)治愈方法，凝血因子替代治療是目前唯一有效的措施，包括按需治療和預(yù)防治療，預(yù)防治療能夠預(yù)防出血，阻斷關(guān)節(jié)病變發(fā)生，降低致殘率[4]。重型患兒、有過(guò)關(guān)節(jié)出血和關(guān)節(jié)病變的患兒應(yīng)及早開(kāi)始預(yù)防治療。目前該病凝血因子替代治療首選基因重組FⅧ制劑或者病毒滅活的血源性FⅧ制劑，但不同劑量的治療方案存在療效差異，最佳治療方案還有待確定[5]。本研究分析不同劑量重組人凝血因子Ⅷ治療血友病A患兒的療效差異，供臨床參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取溫州市人民醫(yī)院2019年1月至12月收治的80例血友病A急性出血患兒為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)兒童血友病專家指導(dǎo)意見(jiàn)(2017年)》中血友病A診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②2～14歲；③分型為中間型及重型；④FⅧ抑制物檢測(cè)陰性；⑤患兒家長(zhǎng)對(duì)研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①血管性血友病或獲得性血友?。虎诖嬖谶z傳性凝血因子Ⅺ缺乏癥、維生素K依賴凝血因子缺乏癥等其他凝血功能障礙；③存在再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征等導(dǎo)致血小板計(jì)數(shù)和功能障礙的病癥；④有關(guān)節(jié)/滑膜手術(shù)病史；⑤入組前口服解熱鎮(zhèn)痛藥等影響血小板聚集藥物；⑥合并肝硬化失代償期、腎功能不全、心力衰竭、惡性腫瘤等其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾?。虎邔?duì)所用藥物過(guò)敏或不能配合治療。

研究患兒根據(jù)密封信封法隨機(jī)分組為小劑量組與中劑量組，每組40例?；咎卣鳛椋孩傩┝拷M患兒：均為男性；年齡2～12歲，平均(6.13±2.36)歲；體重12～52kg，平均(31.28±4.16)kg；分型：中間型16例，重型24例；入組前1個(gè)月出血次數(shù)：≤2次16例，>2次24例；②中劑量組患兒：均為男性；年齡2～13歲，平均(6.28±2.42)歲；體重12～48kg，平均(30.84±4.52)kg；分型：中間型18例，重型22例；入組前1個(gè)月出血次數(shù)：≤2次14例，>2次26例。兩組患兒性別、年齡、體重、分型、入組前1個(gè)月出血次數(shù)的基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

1.2研究方法

小劑量組患兒應(yīng)用注射用重組人凝血因子Ⅷ(Bayer HealthCare LLC，注冊(cè)證號(hào)S20160010，500U/瓶)，每次10U/kg，每3天1次；中劑量組患兒應(yīng)用注射用重組人凝血因子Ⅷ(同小劑量組)，每次15～30U/kg，每周3次。患兒均根據(jù)實(shí)際病情采取輔助治療，酌情應(yīng)用1-去氨基-8-D-精氨酸加壓素、止痛藥等?；純撼掷m(xù)治療4個(gè)月后評(píng)價(jià)療效。

1.3觀察指標(biāo)

①出血情況：評(píng)價(jià)患兒治療前后出血頻率、治療期間急診次數(shù)及出現(xiàn)的嚴(yán)重出血事件；②關(guān)節(jié)損害情況：采用血友病功能獨(dú)立性評(píng)分量表(functional independence score in hemophilia，F(xiàn)ISH)評(píng)價(jià)患兒治療前后關(guān)節(jié)損害情況[7]，F(xiàn)ISH量表包括自我照顧、活動(dòng)度、移動(dòng)3個(gè)維度，共7個(gè)條目，各條目按1～4分4級(jí)評(píng)分，分?jǐn)?shù)越低說(shuō)明關(guān)節(jié)損害越嚴(yán)重，患兒獨(dú)立能力越差；③生活質(zhì)量：采用加拿大血友病兒童生活質(zhì)量評(píng)估工具(Canadian hemophilia outcomes-kids life assessment tool，CHO-KLAT)評(píng)價(jià)患兒治療前后的生活質(zhì)量[8]，量表包括治療、身體健康、家庭、未來(lái)等8個(gè)維度，共35個(gè)條目，判定某件事過(guò)去4周內(nèi)發(fā)生頻率時(shí)采用5級(jí)評(píng)分，判定過(guò)去4周內(nèi)某種情況的適合程度采用6級(jí)評(píng)分，分?jǐn)?shù)越高即生活質(zhì)量越好；12歲以下兒童由家長(zhǎng)代填問(wèn)卷，13歲以上患兒自己填寫(xiě)(個(gè)別患兒因病情或受教育程度限制無(wú)法自評(píng)時(shí)由研究人員逐條詢問(wèn)后代為填寫(xiě))；④不良反應(yīng)與新增關(guān)節(jié)病變：記錄患兒治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況及新增關(guān)節(jié)病變情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩組患兒出血情況比較

經(jīng)治療，兩組患兒月出血頻率較治療前顯著降低，且中劑量組低于小劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.574，P<0.05)；中劑量組急診次數(shù)、嚴(yán)重出血事件少于小劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t/χ2值為4.986、3.914，均P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒出血情況比較

2.2兩組患兒關(guān)節(jié)損害情況比較

治療后，兩組患兒FISH量表自我照顧、轉(zhuǎn)移功能、移動(dòng)功能評(píng)分及總分較治療前均提高，且中劑量組高于小劑量組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為2.192、4.760、3.516、5.523，均P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒FISH評(píng)分比較分)

2.3兩組患兒生活質(zhì)量比較

治療后，兩組患兒CHO-KLAT評(píng)分較治療前均提高，且中劑量組高于小劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.496，P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒生活質(zhì)量比較分)

2.4兩組患兒不良反應(yīng)、新增關(guān)節(jié)病變情況比較

中劑量組和小劑量組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.125，P>0.05)，新增關(guān)節(jié)病變少于小劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.110，P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患兒不良反應(yīng)、新增關(guān)節(jié)病變情況比較(n)

3討論

血友病發(fā)病無(wú)種族或地域差異，所有血友病患者中，血友病A約占血友病人群總數(shù)的80%～85%，血友病A通常為男性發(fā)病，女性攜帶，男性發(fā)病率約1/5 000[9]。血友病主要臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)、肌肉、內(nèi)臟及深部組織自發(fā)性或輕微外傷后出血難止，目前尚無(wú)根治方法，臨床主要通過(guò)預(yù)防性應(yīng)用經(jīng)病毒滅活的血漿來(lái)源或基因重組的FⅧ制劑進(jìn)行終生替代治療，使患者血漿凝血因子Ⅷ長(zhǎng)期維持一定水平，從而盡量減少關(guān)節(jié)和重要器官的出血，改善患者的生活質(zhì)量，并延長(zhǎng)其壽命。

3.1凝血因子Ⅷ治療血友病現(xiàn)狀

世界血友病聯(lián)盟和世界衛(wèi)生組織已將預(yù)防治療確定為重型血友病患兒預(yù)防出血和關(guān)節(jié)損傷，從而達(dá)到保留正常肌肉骨骼功能這一最終治療目標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[10]。2005年國(guó)際血友病聯(lián)盟推薦血友病A使用25～40U/kg凝血因子Ⅷ的大劑量方案，而2017年中國(guó)兒童血友病專家指導(dǎo)意見(jiàn)中推薦了大劑量(25～40U/kg)、中等劑量(15～30U/kg)及小劑量(10U/kg)的不同治療方案，目前該病最佳預(yù)防治療方案仍有待確定[6]。有研究分析血友病A患兒治療中凝血因子Ⅷ劑量與療效的相關(guān)性，結(jié)果顯示，不同用藥劑量與患兒出血系數(shù)相關(guān)程度不同，劑量>15U/kg時(shí)有利于提高患兒遠(yuǎn)期預(yù)后、生活質(zhì)量、維持關(guān)節(jié)完整功能，但與出血次數(shù)相關(guān)性較弱，并指出發(fā)展中國(guó)家的治療目的是保持基本關(guān)節(jié)功能，避免嚴(yán)重殘疾，似乎將用藥劑量提高至15U/kg以上并不是必需的[11]。但數(shù)據(jù)顯示，小劑量凝血因子Ⅷ雖可有效降低患兒每年關(guān)節(jié)出血次數(shù)5～10次，但預(yù)計(jì)超過(guò)80%的患兒仍可能存在關(guān)節(jié)殘疾[12]。

3.2不同劑量凝血因子Ⅷ治療血友病對(duì)出血情況及關(guān)節(jié)損害的影響

兒童時(shí)期是骨關(guān)節(jié)生長(zhǎng)發(fā)育的重要階段，血友病A患者兒童時(shí)期也是關(guān)節(jié)出血的主要時(shí)期，針對(duì)血友病A患兒應(yīng)重視關(guān)節(jié)出血及關(guān)節(jié)損害，及時(shí)進(jìn)行有效治療，采取最佳方案預(yù)防甚至是杜絕關(guān)節(jié)病變尤為重要[13-14]。針對(duì)血友病A患兒，武躍芳等[15]研究指出，每次5～15U/kg劑量重組人凝血因子Ⅷ能夠減少患兒關(guān)節(jié)出血，保護(hù)關(guān)節(jié)功能，且FⅧ抑制物產(chǎn)生率及滴度低，推薦我國(guó)患兒應(yīng)用。但也有研究指出，中劑量重組人凝血因子Ⅷ較小劑量可獲得更好療效，更有利于減少患兒關(guān)節(jié)損害，提高生活質(zhì)量[16]。本研究分析不同劑量重組人凝血因子Ⅷ治療血友病A的療效差異，結(jié)果顯示，中劑量組患兒出血次數(shù)、急診次數(shù)、嚴(yán)重出血事件均少于小劑量組，F(xiàn)ISH評(píng)分改善優(yōu)于小劑量組，新增關(guān)節(jié)病變少于小劑量組，表明中劑量重組人凝血因子Ⅷ在血友病A患兒治療中較小劑量能夠獲得更好療效，且在延緩關(guān)節(jié)損害方面作用更為明顯，更有利于減少患兒出血，減少關(guān)節(jié)病變。

3.3不同劑量凝血因子Ⅷ治療血友病對(duì)生活質(zhì)量影響及用藥安全性

因目前血友病A尚無(wú)根治方法，疾病伴隨患兒終生，嚴(yán)重患兒會(huì)因反復(fù)關(guān)節(jié)出血導(dǎo)致慢性血友病性關(guān)節(jié)炎，長(zhǎng)期關(guān)節(jié)炎會(huì)造成關(guān)節(jié)畸形，最終導(dǎo)致患兒的殘疾，嚴(yán)重影響患兒生活質(zhì)量[17]。因此，通過(guò)有效的治療減少患兒關(guān)節(jié)出血、關(guān)節(jié)病變，延緩患兒殘疾進(jìn)程，降低患兒殘疾率是改善患兒生活質(zhì)量的關(guān)鍵。本研究中，中劑量組患兒CHO-KLAT評(píng)分改善優(yōu)于小劑量組，表明中劑量重組人凝血因子Ⅷ在血友病A患兒治療中較小劑量更有利于提高患兒質(zhì)量，這與中劑量治療具有更好的療效有關(guān)。此外，在保證療效的前提下，增加藥物用量時(shí)相對(duì)應(yīng)面對(duì)的毒副反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)是臨床研究的另一重點(diǎn)。本研究分析不同劑量凝血因子Ⅷ治療血友病的不良反應(yīng)，結(jié)果顯示，中劑量組與小劑量組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異，表明中劑量重組人凝血因子Ⅷ治療血友病在提高療效的同時(shí)并未明顯增加不良反應(yīng)。但值得注意的是，我國(guó)患者受經(jīng)濟(jì)、醫(yī)療水平限制，僅部分患者得到及時(shí)、有效的標(biāo)準(zhǔn)治療，其中還有部分患者因經(jīng)濟(jì)原因選擇按需治療及小劑量治療[18]。中劑量治療雖能夠獲得更好療效，延緩患兒關(guān)節(jié)損害，但仍需患兒家庭經(jīng)濟(jì)支持，故小劑量重組人凝血因子Ⅷ治療血友病A患兒比較符合我國(guó)國(guó)情，具有較高臨床應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述，小劑量與中劑量重組人凝血因子Ⅷ治療血友病A患兒均可減少患兒出血，延緩其關(guān)節(jié)損害，提高生活質(zhì)量，其中中劑量治療療效優(yōu)于小劑量治療?；谖覈?guó)國(guó)情，患兒家庭具備相應(yīng)治療條件時(shí)提倡采取中劑量治療方案。