馬旭蘭 綜述 付鳳仙 審校

(航天中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100049)

卵巢癌的發(fā)生率位于婦科惡性腫瘤第2位，但致死率卻居婦科惡性腫瘤首位，嚴重危害女性健康[1]。上皮性卵巢癌是卵巢癌中最常見的組織學(xué)類型，分為漿液性、黏液性、子宮內(nèi)膜樣、透明細胞、移行細胞和漿黏液性腫瘤，但每種類型在流行病學(xué)、遺傳異質(zhì)性、病理分子改變和治療反應(yīng)等各方面都存在顯著差異，本質(zhì)上均為不同的疾病[2]。黏液性卵巢癌(mucinous ovarian carcinoma，MOC)是上皮性卵巢癌中相對少見的一種亞型，占3%～5%[3]，好發(fā)于20～40歲，腫瘤通常體積相對較大，可以占滿整個盆腔。病因尚不明確，吸煙可能是發(fā)病相關(guān)的危險因素之一[4]。多數(shù)MOC患者可早期診斷，預(yù)后良好，5年生存率80%～90%，但晚期MOC患者預(yù)后非常差，遠低于其他類型，可能與其對以鉑類為基礎(chǔ)的化療存在嚴重耐藥性有關(guān)[5]。本文從病理特征、基因組改變、診斷、治療進展以及未來研究方向等方面對MOC進行文獻總結(jié)。

1 病理特征

2014年WHO引入新版MOC分類[2]，建議根據(jù)生長方式將其分為膨脹型(融合型)和浸潤型。膨脹型無明顯間質(zhì)浸潤，表現(xiàn)為背靠背或復(fù)雜的惡性腺體增生；浸潤型的特征是間質(zhì)被明顯的小腺體、巢或單個細胞浸潤，且常伴有促進間質(zhì)結(jié)締組織增生反應(yīng)。檢測到間質(zhì)浸潤范圍最大直徑>5 mm或面積>10 mm2即可診斷為浸潤性癌。明確2種病理類型的區(qū)別對MOC患者的手術(shù)分期具有非常重要的臨床意義。膨脹型MOC具有較低的轉(zhuǎn)移潛力，超過95%的該型患者腫瘤分期均為Ⅰ期。

此外，MOC在免疫組化的分子表達中也存在特異性改變。Bassiouny等[6]報道36例MOC表現(xiàn)為CK7+++，CK20+和CDX2+，均為彌漫性陽性表達，而SABT2、WT1、雌激素和孕激素受體(通常在高級別漿液性卵巢癌中呈陽性)表達均為陰性。免疫組化在鑒別原發(fā)性與轉(zhuǎn)移性MOC起非常重要的作用，如CK7在結(jié)直腸癌來源的轉(zhuǎn)移性MOC通常不表達，但在MOC中卻多呈陽性表達(80%)。

2 基因組改變

MOC的基因組分子特征目前尚未完全闡明，明確MOC的基因組分子改變，有助于MOC的靶向治療研究。MOC存在典型的基因組改變特征[7]。KRAS突變是MOC中最常見的分子突變，約占43.6%。KRAS突變在MOC癌灶、周圍交界性和良性區(qū)域均可檢測到，說明在惡性轉(zhuǎn)化早期即可發(fā)生KRAS突變這一分子事件。此外，約有25%的MOC存在TP53突變，約有18.8%的MOC存在HER2擴增，但二者只可在癌灶中檢測到，說明TP53突變和HER2擴增常發(fā)生于惡性轉(zhuǎn)化的后期。

Polo樣激酶1(Polo-like kinase1，PLK1)是一類廣泛存在于真核細胞中的絲氨酸/蘇氨酸激酶，參與細胞的有絲分裂過程。Affatato等[8]在MOC細胞系中應(yīng)用PLK1 siRNA和2種特異性PLK1抑制劑(Onvansertib和Volasertib)均能抑制細胞生長，誘導(dǎo)細胞凋亡，并將細胞阻滯在G2/M期，第一次觀察到PLK1抑制在MOC中的有效性；該研究還通過體外和體內(nèi)實驗首次表明，PLK1抑制劑與抗有絲分裂藥物紫杉醇等聯(lián)合治療可能是MOC患者的一種潛在的治療方案。因此，PLK1有望成為MOC治療的新靶點。

此外，Zhang等[9]首次報道應(yīng)用加權(quán)基因共表達網(wǎng)絡(luò)檢測的MOC轉(zhuǎn)錄組圖譜，基于4917個基因和99個上皮性卵巢癌樣本檢測MOC相關(guān)基因共表達模塊，結(jié)果顯示10個HUB基因(LIPH、BCAS1、FUT3、ZG16B、PTPRH、SLC4A4、MUC13、TFF1、HNF4G和TFF2)在MOC中存在高表達，有望作為MOC潛在的特異性生物標志物，有助于MOC的早期診斷。由于MOC組織樣本數(shù)量較少，目前該研究結(jié)果尚未在臨床樣本中得到驗證。

3 診斷

MOC的臨床診斷標準尚未完全闡明，仍需進行深入研究。MOC具有特異性的臨床表現(xiàn)，多發(fā)生于單側(cè)卵巢，通常為一個體積較大、內(nèi)含黏性液體的多房囊性盆腔包塊，且常伴有腫塊壓迫導(dǎo)致的尿路梗阻和腸梗阻等癥狀。MOC的診斷檢查分為詳細的病史(了解家族史)及體格檢查、實驗室檢查(腫瘤標志物、免疫組化等)、消化道內(nèi)鏡檢查(食管、胃、十二指腸、結(jié)腸鏡等)和影像學(xué)檢查(超聲、CT、MRI、PET-CT等)，見圖1。MOC診斷最重要的一步就是必須結(jié)合臨床和病理特征對患者進行全面評估，以排除來源于胃腸道、子宮、胰腺的腫瘤或淋巴瘤等其他部位的轉(zhuǎn)移瘤。

此外，MOC是典型的異質(zhì)性腫瘤，良性、交界性、非浸潤性癌和浸潤性成分可以共存于單個腫瘤內(nèi)，表明MOC的發(fā)生是一個逐步惡化的漸進過程，從良性到交界性黏液性卵巢腫瘤，最后逐漸進展成為高度惡性MOC。Cheasley等[10]通過對良性、交界性黏液性卵巢腫瘤和MOC三者的基因組分子改變對比也得出相同結(jié)論。因此，活檢時需要對瘤體進行廣泛取樣以確保診斷的準確性。

3.1 原發(fā)性MOC與轉(zhuǎn)移性卵巢黏液性腫瘤的鑒別

過去，來源于卵巢外不同部位轉(zhuǎn)移至卵巢的黏液性腫瘤極易被誤診為原發(fā)性MOC，經(jīng)不斷修訂診斷標準之后，MOC的患病率從占上皮性卵巢癌的10%以上下降至3%～5%[3]。原發(fā)性MOC患病率較低，臨床常見的黏液性卵巢惡性腫瘤大約80%以上是轉(zhuǎn)移性的，其原發(fā)腫瘤部位最常來源于胃腸道(45%)、胰腺(20%)、宮頸和子宮內(nèi)膜(18%)、乳腺(8%)等[11]，所以對患者進行全面評估以排除來源于其他部位轉(zhuǎn)移至卵巢的黏液性腫瘤是原發(fā)性MOC診斷中最重要的一步。

原發(fā)性MOC通常表現(xiàn)為單側(cè)且體積較大，而轉(zhuǎn)移瘤多數(shù)較小且為雙側(cè)。對可疑患者必須進行全面檢查以排除其存在原發(fā)癌灶而形成卵巢轉(zhuǎn)移瘤，包括食管、胃、十二指腸鏡、結(jié)腸鏡、CT、MRI、PET-CT等。此外，前面病理特征中已介紹二者免疫組化存在的區(qū)別之處。區(qū)分原發(fā)性MOC與黏液性卵巢轉(zhuǎn)移性腫瘤對于MOC的診斷和治療至關(guān)重要，需引起重視。

3.2 腫瘤標記物

腫瘤標記物是可疑附件腫塊的常規(guī)檢查，主要包括CA125、CA199和CEA等。其中CEA是MOC最有價值的血清腫瘤標記物，有助于術(shù)前鑒別MOC及術(shù)后觀察MOC患者的病情進展。雖然CEA與胃腸道腫瘤密切相關(guān)，但在大約1/3的卵巢癌中也存在顯著升高，其中MOC患者占比高達88%，而非黏液性卵巢癌只占19%[12]。此外，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)公布的最新《2020 NCCN卵巢癌臨床實踐指南(第1版)》[13]首次指出，MOC患者檢查項目中應(yīng)增加檢測CA199，可見，CA199在MOC的診斷中也發(fā)揮著重要作用。值得注意的是，CA125在高級別漿液性卵巢癌中顯著升高，在MOC中表達無明顯意義。此外，如血清hCG等生物學(xué)標記物可能對MOC診斷也存在一定價值，但目前尚未完全闡明及應(yīng)用，需進一步探索研究[14]。

4 治療

手術(shù)是目前MOC的主要治療手段，與其他上皮性卵巢癌不同， MOC患者大多數(shù)在確診時為早期疾病，被歸類為FIGOⅠ期，單純手術(shù)治療預(yù)后良好[15]。但是復(fù)發(fā)和晚期MOC患者預(yù)后往往極差，接受化療的患者存活率略有提高[16]。值得注意的是，MOC患者對常規(guī)的以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案(紫杉醇/卡鉑等)存在耐藥性，反應(yīng)較差[17]。此外，靶向治療是目前MOC治療研究的熱點，但研究仍處于初級階段，需進一步大量的臨床前和臨床研究數(shù)據(jù)支持。原發(fā)性MOC的診療流程見圖1。

圖1 原發(fā)性MOC的診療流程[5]

4.1 手術(shù)治療

MOC患者的手術(shù)治療原則包括FIGOⅠ期患者可進行保留生育能力手術(shù)(fertility sparing surgery，F(xiàn)SS)或全面分期手術(shù)，ⅠA～ⅠB 期術(shù)后可觀察，ⅠC期術(shù)后可選擇觀察或輔助化療；FIGOⅡ、Ⅲ、Ⅳ期患者需進行根治性手術(shù)、腫瘤細胞減滅術(shù)、輔助化療等全身系統(tǒng)性治療[13]。

4.1.1 FSS 大多數(shù)MOC患者被確診時處于育齡期，F(xiàn)SS對有生育需求的女性仍是一種需要考慮的治療方案。FSS手術(shù)范圍應(yīng)包括患側(cè)附件切除和全面分期手術(shù)，可保留子宮及對側(cè)附件，這種手術(shù)比標準手術(shù)侵襲性小，既可滿足育齡期患者的生育需求，也可降低子宮切除術(shù)后相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險，但必須保證FSS術(shù)前診斷篩查和術(shù)中腹膜全分期。FSS可用于Ⅰ期希望保留生育能力的MOC患者。Yoshihara等[18]進行的一項區(qū)域性多機構(gòu)回顧性研究，納入1986年1月～2017年3月的全部MOC患者。在4730例惡性卵巢癌中，存在185例Ⅰ期原發(fā)性MOC患者，平均年齡為47.6歲(12～87歲)，其中56例(30.3%)接受FSS治療，F(xiàn)SS組和非FSS組之間的生存結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)差異。因此得出結(jié)論，F(xiàn)SS可作為Ⅰ期原發(fā)性MOC的一種治療選擇。

4.1.2 全面分期手術(shù)

MOC的全面分期手術(shù)包括子宮切除術(shù)、雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)，并根據(jù)術(shù)中病理診斷進行分期，對腹膜和淋巴結(jié)進行評估[13]。

腹膜分期包括徹底評估腹膜腔，取樣任何可疑區(qū)域、盆腔沖洗、腹膜活檢和腹膜下網(wǎng)膜切除術(shù)。存在交界性或侵襲性成分的MOC患者都應(yīng)該接受腹膜分期，以排除隱匿性卵巢外疾病的可能性，與患者預(yù)后和推薦輔助治療等密切相關(guān)[19]。

淋巴結(jié)評估包括淋巴結(jié)清掃、取樣、觸診及切除增大的淋巴結(jié)等。Ⅰ期膨脹型MOC患者淋巴結(jié)擴散率非常低(<2%)，幾乎沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此，不建議早期MOC患者進行常規(guī)淋巴結(jié)清掃。Ⅰ期浸潤型MOC中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高(17%～30%)，建議進行盆腔和腹主動脈淋巴結(jié)清掃。此外，任何增大的淋巴結(jié)均應(yīng)取樣檢測[13,20]。

關(guān)于MOC術(shù)中是否常規(guī)切除闌尾，一直存在爭議。Rosendahl等[21]從丹麥婦科癌癥數(shù)據(jù)庫中檢索269例MOC的數(shù)據(jù)，其中172例接受闌尾切除術(shù)。病理檢查顯示闌尾惡性受累10例(4%)，其中2例闌尾外觀正常。同時，所有闌尾受累的患者均有其他轉(zhuǎn)移。因此，Rosendahl等強烈建議對所有疑似MOC病例進行闌尾切除術(shù)，因為外觀正常的闌尾并不排除轉(zhuǎn)移。Cheng等[22]對164例MOC進行評估，建議術(shù)中必須仔細檢查闌尾，但外觀正常的闌尾不應(yīng)常規(guī)切除，而且闌尾切除術(shù)與發(fā)病率增加無關(guān)。《2020 NCCN卵巢癌臨床實踐指南(第1版)》[13]指出，懷疑或確診MOC的患者初次手術(shù)時闌尾外觀有異常才進行切除，正常闌尾無須切除。

腫瘤細胞減滅術(shù)即最大限度的切除腫瘤，盡可能切凈。如果無法切凈，需盡可能將殘留的腫瘤最大直徑縮小至1 cm以下。如果無法完全切除，對于有腸道梗阻患者可考慮進行腸切除等[13]。

因為MOC腫瘤體積較大，目前臨床上主要采取開腹手術(shù)，但隨著腹腔鏡手術(shù)水平的不斷提高和適應(yīng)證范圍的擴大，腹腔鏡手術(shù)在卵巢腫瘤中逐漸應(yīng)用，但需要由經(jīng)驗豐富的醫(yī)生施行，用于早期MOC，評估初治和復(fù)發(fā)患者能否達到滿意的腫瘤細胞減滅術(shù)等[23～25]。需要注意的是，MOC行腹腔鏡手術(shù)應(yīng)避免腫瘤破裂造成腫瘤播散或污染，術(shù)中操作不理想者必須中轉(zhuǎn)開腹手術(shù)。

4.2 化療

雖然化療是絕大多數(shù)上皮性卵巢癌治療中不可或缺的組成部分，但輔助化療對于MOC患者的益處目前尚不清楚，而且MOC患者對常規(guī)的以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案(紫杉醇/卡鉑等)存在耐藥性，反應(yīng)較差[17]，因此，相關(guān)研究較少。目前，《2020 NCCN卵巢癌臨床實踐指南(第1版)》[13]建議：ⅠC期術(shù)后進行觀察或考慮輔助化療；對于Ⅱ～Ⅳ期患者，傾向于采用胃腸型化療(即結(jié)腸癌)或卵巢癌方案進行化療(卡鉑和紫杉醇、奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶/卡培他濱)。

MOC患者對常規(guī)以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案(紫杉醇和卡鉑等)存在明顯耐藥性，反應(yīng)較差[26]。Nasioudis等[27]將美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫中4242例接受輔助化療的Ⅰ期MOC患者納入生存分析研究，在1322例接受化療和2920例未接受化療的患者中，總體生存率無統(tǒng)計學(xué)差異(5年總體生存率分別為86.8%和89.7%)。因此，輔助化療對早期MOC的益處目前尚不清楚。

鑒于原發(fā)性MOC與胃腸道的組織學(xué)特征具有相似性，胃腸型化療方案已被提出作為標準婦科方案的替代方案進行MOC的化療。近期美國一項回顧性隊列研究[28]納入1994年1月～2018年12月兩家大學(xué)癌癥中心接受初級手術(shù)治療和術(shù)后輔助化療的52例原發(fā)性MOC，根據(jù)化療方案不同分為2組，每組26例，化療方案中如包括5-氟尿嘧啶、卡培他濱、奧沙利鉑或伊立替康，則認為其接受過胃腸型化療方案；如接受了含有卡鉑或順鉑的方案，則被認為接受了婦科卵巢癌化療方案。2組患者均允許接受靶向抗血管生成抑制劑貝伐單抗的治療。此外，需排除接受腹腔熱灌注化療(hypertherm intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)作為主要治療的患者。與婦科化療方案相比，胃腸型化療方案可明顯改善MOC患者的無進展生存期和總生存期，建議新診斷的高危Ⅰ期和所有Ⅱ～Ⅳ期MOC患者可接受伴或不伴貝伐單抗的胃腸型化療方案。

HIPEC已成為治療不同原發(fā)部位腹膜癌的一種選擇，近年來在上皮性卵巢癌治療中的有益作用不斷顯現(xiàn)[29，30]，但在MOC治療中研究較少，且存在爭議[31，32]。

4.3 靶向治療

MOC對常規(guī)以鉑為基礎(chǔ)的化療方案存在較強的耐藥性，療效較差，迫切需要新的有效治療方案。多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑(poly adenosine diphosphate-ribose polymerase inhibitors，PARPi)是第1個被批準用于原發(fā)性和復(fù)發(fā)性卵巢癌治療的有效靶向藥物，但因MOC的分子改變與BRCA突變或同源重組缺陷無關(guān)，導(dǎo)致PARPi在MOC的治療中不起作用[33]。目前，MOC的基因組特征性分子改變已成為研究熱點，如KRAS突變、TP53突變、HER2擴增等[7]，有望為MOC的靶向治療提供新靶點。目前,MOC的靶向治療仍處于初級階段，是未來MOC治療的研究方向。

4.3.1 抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物治療 VEGF在卵巢癌腫瘤組織或血清中存在高表達，與患者的預(yù)后不良關(guān)系密切。以貝伐單抗為代表的抗VEGF藥物聯(lián)合一線化療常應(yīng)用于卵巢癌的治療。貝伐單抗單藥或聯(lián)合化療是復(fù)發(fā)患者的首選(特別是合并腹水者)，在鉑類敏感或鉑類耐藥的患者中均有效[34]。因此，貝伐單抗在卵巢癌的初始治療和復(fù)發(fā)治療中均發(fā)揮重要的作用。但在所有Ⅲ期臨床試驗中，MOC僅占卵巢癌患者中的一小部分[35]。關(guān)于抗VEGF藥物僅應(yīng)用于MOC的臨床試驗?zāi)壳皫缀跎形撮_展，有待進行深入研究。

4.3.2 抗表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)單克隆抗體治療 EGFR在上皮性卵巢癌中存在過表達，可促進腫瘤細胞的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移等，與患者不良預(yù)后關(guān)系密切。KRAS基因突變是MOC最常見的基因突變，在病變早期即可發(fā)生，該突變導(dǎo)致EGFR異常激活Ras/RAF/MAPK通路，該通路在調(diào)節(jié)細胞增殖方面起關(guān)鍵作用[36]。目前，KRAS突變已經(jīng)被確立為可靠的預(yù)測MOC患者生存的生物標志物，并通過使用抗EGFR單克隆抗體介導(dǎo)的治療而成為治療靶點。西妥昔單抗是一種針對EGFR的嵌合單克隆抗體。Sato等[37]分析5株MOC細胞株中EGFR蛋白表達和KRAS基因突變，并評價西妥昔單抗在MOC體內(nèi)外的作用，結(jié)果提示西妥昔單抗靶向治療缺乏KRAS基因突變MOC的可能性。目前，西妥昔單抗應(yīng)用于MOC的治療還處于體外試驗階段，尚無臨床試驗數(shù)據(jù)研究。

4.3.3 抗HER2治療 HER2基因擴增是在MOC中發(fā)現(xiàn)的另一種腫瘤特異性基因異常。值得注意的是，MOC中KRAS突變和HER2擴增幾乎都是互斥的，66%的腫瘤表達KRAS突變或HER2擴增，33%的腫瘤既不表達KRAS突變，也不表達HER2擴增[38]。曲妥珠單抗通過與HER2結(jié)合阻止表皮生長因子與HER2的結(jié)合，從而阻斷腫瘤細胞的增殖，還可介導(dǎo)抗體依賴的細胞毒作用從而直接殺傷腫瘤細胞。但是關(guān)于抗HER2治療MOC的臨床數(shù)據(jù)很少，僅限于病例報道。McAlpine等[39]對33例MOC和16例交界性上皮性卵巢癌的HER2狀態(tài)進行研究，其中6例MOC和3例交界性癌HER2陽性(分別為18%和19%)，3例HER2陽性復(fù)發(fā)性MOC患者接受曲妥珠單抗治療，其中1例對化療與曲妥珠單抗聯(lián)合治療有顯著反應(yīng)。因此，抗HER2藥物存在治療MOC的可能性，但還需要更多的研究支持。

4.3.4 其他 針對P53基因突變治療[40]、SRC信號通路抑制劑[41]、PI3K/Akt/mTOR信號通路抑制劑[42]、免疫檢查點抑制劑[43]等均有望用于MOC的分子靶向治療，但目前相關(guān)臨床前和臨床研究較少，需進一步深入研究。

5 總結(jié)與展望

MOC是一種特殊亞型的上皮性卵巢癌，具有獨特的臨床表現(xiàn)、病理、基因組特征以及生物學(xué)特性，導(dǎo)致與其他型上皮性卵巢癌的診斷和治療上存在較大差異。因此，需要對MOC進行獨立研究，制定針對性診療指南，以期更好地指導(dǎo)臨床工作。

由于MOC發(fā)病率很低，卵巢部位的黏液性腫瘤大多都源于其他器官腫瘤的轉(zhuǎn)移[11]，二者的治療方式存在很大差別。因此，原發(fā)性MOC的診斷至關(guān)重要，仍需進一步探究其分子生物學(xué)特性，提高診斷準確率。

手術(shù)是MOC治療的基礎(chǔ)，早期術(shù)后預(yù)后良好，但晚期MOC患者預(yù)后極差，存在以鉑類為基礎(chǔ)的化療耐藥性，給MOC的治療帶來了很大挑戰(zhàn)[15-17]。近年來研究顯示，MOC具有很多特征性的分子改變[7-9]，為MOC的靶向治療提供可能。考慮到MOC的罕見性，開展國內(nèi)外多中心聯(lián)合的研究，可以更好地開展MOC的科學(xué)研究及臨床試驗，是未來發(fā)展的方向。此外，也可考慮對MOC患者進行相關(guān)遺傳分子學(xué)檢測，有助于做到精準治療，以期提高患者的生存率，有效改善其預(yù)后。