任雪雯 李元文 胡博

摘要 目的：通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法探討加味過(guò)敏煎治療蕁麻疹的作用機(jī)制。方法：檢索中藥系統(tǒng)藥理學(xué)平臺(tái)（TCMSP）選取加味過(guò)敏煎君藥中的有效元素和作用靶點(diǎn);通過(guò)檢索人類基因信息數(shù)據(jù)庫(kù)選取蕁麻疹的疾病靶點(diǎn);應(yīng)用R語(yǔ)言篩選藥物與疾病共同靶點(diǎn)，應(yīng)用Cytoscape軟件構(gòu)建藥物-化合物-作用靶點(diǎn)-疾病互作網(wǎng)絡(luò);運(yùn)用STRING平臺(tái)構(gòu)建蛋白質(zhì)間相互作用網(wǎng)絡(luò)（PPI），并將結(jié)果進(jìn)行可視化展示;使用Bioconductor生物信息軟件包進(jìn)行GO功能富集分析和KEGG通路分析。結(jié)果：包含了45個(gè)化合物和相應(yīng)靶點(diǎn)409個(gè)，并得到61個(gè)疾病相關(guān)作用靶點(diǎn)。富集分析得到84個(gè)GO功能條目和126條KEGG信號(hào)通路。結(jié)論：加味過(guò)敏煎作用于蕁麻疹的PPI網(wǎng)絡(luò)中IL-6、AKT1、VEGFA等靶點(diǎn)起著關(guān)鍵作用，這些靶點(diǎn)主要涉及細(xì)胞因子受體結(jié)合、細(xì)胞因子及受體配體活性等生物學(xué)過(guò)程，并主要富集在AGE-RAGE、PI3K/Akt等多條信號(hào)通路上，發(fā)揮抗炎和免疫調(diào)節(jié)等作用，這可能是加味過(guò)敏煎治療蕁麻疹的關(guān)鍵作用機(jī)制。

關(guān)鍵詞 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);加味過(guò)敏煎;蕁麻疹;靶點(diǎn);信號(hào)通路

Abstract Objective：To explore the mechanism of modified allergic Decoction in the treatment of urticaria based on network pharmacology theory. Methods：Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform（TCMSP） was used to select the effective constituents and action targets of Jiawei allergic Decoction. Human gene information database was used to select the disease targets of urticaria. R language software was used to screen the common targets of drugs and diseases， Cytoscape software was used to build drug-ingredient-action target-disease interaction network. Protein protein interaction network（PPI） was constructed by using the STRING platform， and the results were visualized. Bioconductor bioinformatics software package was used to perform Gene Ontology （GO） function enrichment and Kyoto pathway analysis. Results：A total of 45 compounds and 409 corresponding targets were included， and 61 disease-related targets were obtained. Enrichment analysis yielded 84 GO function entries and 126 KEGG signal pathways. Conclusion：Jiawei allergic Decoction plays a key role in IL-6， AKT1， VEGFA and other targets in the PPI network of urticaria. These targets mainly involve the biological processes of cytokine receptor binding， cytokine and receptor ligand activity， etc. It is mainly enriched in multiple signal pathways such as AGE-RAGE， PI3K/Akt， and exerts anti-inflammatory and immunomodulatory effects. This may be the key mechanism of Jiawei allergic Decoction in the treatment of urticaria.

Keywords Network pharmacology; Jawei allergic Decoction; Urticaria; Targets; Signaling pathway

中圖分類號(hào)：R285文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.18.002

蕁麻疹是由肥大細(xì)胞介導(dǎo)的一種局限性的水腫反應(yīng)，具體病理表現(xiàn)為皮膚、黏膜小血管擴(kuò)張及滲透性增加。臨床表現(xiàn)可見(jiàn)基本皮損為鮮紅色或蒼白色風(fēng)團(tuán)，大小不等，發(fā)無(wú)定處，能相互融合，一般24 h內(nèi)即可消褪，消褪后不留痕跡，急性蕁麻疹病程短，超過(guò)6周則為慢性蕁麻疹，且反復(fù)發(fā)作，甚者可長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年。急性蕁麻疹具有較為明確的病因，如食物、藥物或病毒感染等。而慢性蕁麻疹的病因往往難以確定，目前認(rèn)為慢性蕁麻疹的發(fā)病與肥大細(xì)胞脫顆粒釋放組胺、炎性反應(yīng)遞質(zhì)白三烯等，進(jìn)而引發(fā)后續(xù)的炎性反應(yīng)、Th1/Th2細(xì)胞亞群失衡等有關(guān)[1]。據(jù)調(diào)查，高達(dá)20%的人在其一生中會(huì)出現(xiàn)急性蕁麻疹[2]，而慢性蕁麻疹的患病率約為0.05%～3%[2]。大概50%的慢性蕁麻疹患者在1年內(nèi)自行消退，80%會(huì)在5年內(nèi)消退[3]。西醫(yī)治療以抗組胺藥為首選，糖皮質(zhì)激素輔助控制癥狀[4]，雖然有一定療效，但不適用于兒童、老人、孕婦等特殊人群，并且應(yīng)用抗組胺藥導(dǎo)致的嗜睡及應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后的不良反應(yīng)嚴(yán)重影響了患者的正常工作。因此，深入研究蕁麻疹發(fā)病的可能機(jī)制并尋找更為安全有效的干預(yù)手段對(duì)于治療蕁麻疹具有重大意義。

近年，中醫(yī)藥作為一種較為安全有效的治療手段，在蕁麻疹中的治療作用中得到廣泛認(rèn)可。李元文教授嘗試從調(diào)理肝脾功能入手治療蕁麻疹，并擬出加味過(guò)敏煎，以疏肝健脾，養(yǎng)血熄風(fēng)為大法，標(biāo)本兼治，在臨床應(yīng)用中療效顯著[5-6]。加味過(guò)敏煎是從祝湛予先生的經(jīng)驗(yàn)方——過(guò)敏煎（銀柴胡、烏梅、防風(fēng)、五味子、甘草）加減化裁而來(lái)，原方祛風(fēng)清熱，斂汗固表，主要用于治療過(guò)敏性疾病。李元文教授在此方的基礎(chǔ)上，加入了疏肝理脾，養(yǎng)血通絡(luò)之品，使加味過(guò)敏煎成為以疏肝健脾，養(yǎng)血熄風(fēng)功效為主的治療慢性蕁麻疹的良方。具體方藥為柴胡10 g、烏梅10 g、防風(fēng)10 g、白術(shù)10 g、茯苓20 g、當(dāng)歸10 g、赤芍10 g、徐長(zhǎng)卿15 g、絲瓜絡(luò)10 g、雞血藤15 g。方中柴胡、烏梅疏肝斂陰，白術(shù)、茯苓健脾化濕，共為君藥，是調(diào)和肝脾治療蕁麻疹思想的核心體現(xiàn)。前期團(tuán)隊(duì)研究結(jié)果證實(shí)了，加味過(guò)敏煎對(duì)慢性蕁麻疹的治療有明顯療效[5-6]，但是作為其起效的確切效應(yīng)有待進(jìn)一步明確。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究方法是通過(guò)構(gòu)建疾病-表型-靶蛋白-藥物的互作關(guān)系網(wǎng)絡(luò)，并通過(guò)GO和KEGG富集分析實(shí)現(xiàn)預(yù)測(cè)藥物有效成分在疾病效應(yīng)靶點(diǎn)中的可能作用機(jī)制[7]，在近幾年作為研究中醫(yī)藥干預(yù)疾病機(jī)制的方法得到了廣泛應(yīng)用。因此筆者選取加味過(guò)敏煎的君藥，也是疏肝健脾法的核心藥對(duì)——“柴胡-烏梅”和“茯苓-白術(shù)”進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究，以期在分子層面上能夠初步揭示加味過(guò)敏煎中運(yùn)用疏肝健脾法治療蕁麻疹的可能作用機(jī)制，為本病的實(shí)驗(yàn)研究及臨床實(shí)踐提供更多的思路。

1 材料與方法

1.1 加味過(guò)敏煎君藥的主要活性化合物的篩選及作用靶點(diǎn)的確定 本研究通過(guò)中藥系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺(tái)——TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)（http：//lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php）[8]檢索加味過(guò)敏煎君藥藥對(duì)“柴胡-烏梅”“茯苓-白術(shù)”的所有活性成分。根據(jù)文獻(xiàn)方法[9-11]，通過(guò)設(shè)定口服生物利用度（Oral Bioavailability，OB）≥30%和類藥性（Drug-likeness，DL）≥0.18為限制條件篩選化合物，得到加味過(guò)敏煎君藥藥對(duì)的生物活性成分。并運(yùn)用TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)查詢出主要生物活性成分的作用靶點(diǎn)，并利用Uniprot[12]數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//uniprot.org/）得到活性化合物對(duì)應(yīng)關(guān)鍵靶點(diǎn)的基因號(hào)及標(biāo)準(zhǔn)化命名。

1.2 蕁麻疹的疾病靶點(diǎn)收集 依托人類基因信息數(shù)據(jù)庫(kù)GeneCards（https：//www.genecards.org/）和人類孟德?tīng)栠z傳研究平臺(tái)OMIM（https：//www.omim.org/）進(jìn)行檢索關(guān)鍵詞“urticaria”，進(jìn)而得到蕁麻疹的最終疾病靶點(diǎn)。

1.3 藥物與疾病共同靶點(diǎn)篩選及互作網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 將加味過(guò)敏煎中的君藥藥物靶點(diǎn)合并后，輸入疾病靶點(diǎn)，走腳本繪制Venn圖，從而得到藥物與疾病共同作用靶點(diǎn)交集;將得到的共同作用靶點(diǎn)通過(guò)STRING平臺(tái)（https：//string-db.org/）[13]構(gòu)建靶標(biāo)蛋白互作PPI網(wǎng)絡(luò)，并可視化處理。

1.4 藥物-化合物-作用靶點(diǎn)-疾病作用網(wǎng)絡(luò)圖搭建通過(guò)運(yùn)行Cytoscape 3.7.2軟件（http：//www.cytoscape.org/）搭建藥物-活性化合物-作用靶點(diǎn)-疾病作用網(wǎng)絡(luò)。網(wǎng)絡(luò)圖中的節(jié)點(diǎn)分別代表了藥物、活性成分、基因靶點(diǎn)和疾病，連線代表上述節(jié)點(diǎn)之間的相互聯(lián)系[14]，更好地體現(xiàn)出藥物中的活性成分作用于基因靶點(diǎn)上治療疾病的概念。

1.5 GO分析和KEGG通路富集分析 將核心靶點(diǎn)基因進(jìn)行功能富集和主要作用通路分析，使用Bioconductor生物信息軟件包（http：//www.bioconductor.org/）進(jìn)行GO功能富集（Gene Ontology）[15]和KEGG通路富集（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes）[16]分析，并對(duì)富集分析得出的結(jié)果進(jìn)行可視化處理。

2 結(jié)果

2.1 加味過(guò)敏煎君藥的主要活性化合物及作用靶點(diǎn)

本研究通過(guò)TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索加味過(guò)敏煎中的君藥活性成分，共收集得478個(gè)活性成分，其中柴胡有349個(gè)，烏梅有40個(gè)，茯苓有34個(gè)，白術(shù)有55個(gè)。以O(shè)B≥30%和DL≥0.18為限制條件，經(jīng)篩重后共得到45個(gè)有效生物活性成分。利用數(shù)據(jù)庫(kù)查詢主要活性成分調(diào)控的靶點(diǎn)信息，共篩選出對(duì)應(yīng)的作用靶點(diǎn)409個(gè)。最后通過(guò)Uniprot數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)靶點(diǎn)和基因信息進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化命名。

2.2 蕁麻疹的疾病靶點(diǎn)篩選

分別在GeneCards、OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索到977個(gè)、3個(gè)蕁麻疹的潛在靶點(diǎn)，去重后，共得到978個(gè)蕁麻疹相關(guān)疾病靶點(diǎn)。

2.3 共同靶點(diǎn)篩選及互作網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

繪制Veen圖。見(jiàn)圖1。并得到藥物主要活性成分調(diào)控的靶點(diǎn)與疾病靶點(diǎn)取交集，得到61個(gè)共同作用靶點(diǎn)。見(jiàn)表1。將這61個(gè)基因在STRING平臺(tái)進(jìn)行PPI網(wǎng)絡(luò)分析，并可視化處理。見(jiàn)圖2。得到61個(gè)節(jié)點(diǎn)和727條邊，每個(gè)節(jié)點(diǎn)代表由單個(gè)蛋白質(zhì)編碼基因產(chǎn)生的所有蛋白質(zhì)，每條邊代表蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)的結(jié)合，即蛋白質(zhì)的協(xié)同作用。統(tǒng)計(jì)出現(xiàn)較多的30個(gè)節(jié)點(diǎn)并繪制出圖形。見(jiàn)圖3。可以發(fā)現(xiàn)蛋白互作頻次較高的是RAC-α絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（AKT1）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGFA）、白細(xì)胞介素-6（IL6）等，他們是整個(gè)網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)蛋白，說(shuō)明加味過(guò)敏煎疏肝健脾的中藥成分與其有較高的結(jié)合活性，可作為加味過(guò)敏煎治療蕁麻疹的潛在靶點(diǎn)。研究表明，慢性蕁麻疹患者血清IL-4、IL-6、IL-8、IL-10及IFN-γ水平異常[17]，在一定程度上支持了本項(xiàng)研究的結(jié)果。

2.4 藥物-化合物-作用靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)

分別搭建出4味藥物-化合物-作用靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)圖。見(jiàn)圖4。網(wǎng)絡(luò)共77個(gè)節(jié)點(diǎn)（靶點(diǎn)61個(gè)，活性成分11個(gè)，疾病1個(gè)和藥物4個(gè)）和200條線條，紅色節(jié)點(diǎn)代表蕁麻疹疾病，淺藍(lán)色節(jié)點(diǎn)分別代表加味過(guò)敏煎4味君藥，墨綠色節(jié)點(diǎn)代表加味過(guò)敏煎君藥對(duì)應(yīng)的主要活性成分，橙色節(jié)點(diǎn)代表基因靶點(diǎn)，每條線表示活性成分和基因靶點(diǎn)之間的相互作用關(guān)系。結(jié)果顯示，槲皮素、山柰酚、豆甾醇、β-谷甾醇、常春藤皂苷元、乙酸亞油酸酯、花生四烯酸甲酯等化合物在整個(gè)網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，可能是加味過(guò)敏煎治療蕁麻疹的核心化合物。

2.5 靶點(diǎn)通路分析

通過(guò)Bioconductor數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行GO功能分析，得到84個(gè)生物過(guò)程條目，將排名靠前的20個(gè)GO條目繪制柱狀圖。見(jiàn)圖5a?？梢园l(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞因子受體結(jié)合（Cytokine Receptor Binding）、細(xì)胞因子活性（Cytokine Activity）、受體配體活性（Receptor Ligand Activity）等生物過(guò)程中，靶點(diǎn)較集中。這提示加味過(guò)敏煎中疏肝健脾的活性化合物通過(guò)調(diào)控多種生物學(xué)途徑對(duì)蕁麻疹產(chǎn)生影響。

KEGG通路富集分析篩選出126條信號(hào)通路，選取P值最小的20條通路繪制柱狀圖。見(jiàn)5b?？梢园l(fā)現(xiàn)這些基因數(shù)目主要富集在糖尿病并發(fā)癥AGE-RAGE信號(hào)通路、PI3K-Akt信號(hào)通路，等通路上。見(jiàn)圖6。

3 討論

本研究通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法構(gòu)建加味過(guò)敏煎君藥的“藥物-活性成分-靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)，共得到45個(gè)活性化合物，61個(gè)潛在靶點(diǎn)，126條信號(hào)通路。在活性化合物中，槲皮素和山柰酚綜合評(píng)分遠(yuǎn)高于其他化合物，均存在于在柴胡、烏梅中。研究發(fā)現(xiàn)二氫槲皮素具有抗炎、抗過(guò)敏、止癢作用，可能是與其可以阻滯肥大細(xì)胞的Ca2+通道，通過(guò)減少Ca2+的內(nèi)流而抑制肥大細(xì)胞釋放組胺，從而降低毛細(xì)血管通透性，起到抗過(guò)敏止癢的效果[18]。山柰酚可調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）和NF-κB信號(hào)通路的激活，以減弱IL-6對(duì)環(huán)氧合酶COX-2（PTGS2）表達(dá)的影響[19]，抑制處于致敏狀態(tài)的肥大細(xì)胞的炎性反應(yīng)，其對(duì)調(diào)節(jié)急性和慢性炎性反應(yīng)起關(guān)鍵作用。豆甾醇能降低炎性反應(yīng)因子IL-1β、IL-6、MCP-1和COX-2的mRNA表達(dá)，起到抗炎及免疫調(diào)節(jié)的作用[20]。β-谷甾醇、常春藤皂苷元亦具有抗菌抗炎等方面作用[20-21]。

將加味過(guò)敏煎主要活性成分調(diào)控的靶點(diǎn)與蕁麻疹的靶點(diǎn)取交集，得到61個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)，大致分為細(xì)胞因子、蛋白激酶和其他蛋白酶3類。其中細(xì)胞因子占絕大部分，有IL-6、IL-1B、IL-10、IL-2、VEGFA、EGF、CXCL8、CCL2、IFNG、TNF、ICAM1、VCAM1、STAT1、CD40LG等。蛋白激酶有AKT1、ERBB2等。其他如PTGS2、HMOX1、caspase-3、CRP等。IL-6被證明是一種內(nèi)源性熱原，能夠在自身免疫性疾病或感染患者中引起發(fā)熱。這種蛋白質(zhì)主要在急性和慢性炎性反應(yīng)部位產(chǎn)生，在該部位分泌到血清中，并通過(guò)IL-6Rα誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄炎性反應(yīng)。研究表明，在慢性自發(fā)性蕁麻疹患者中，IL-6、sIL-6R和血清CRP的濃度顯著升高[22]。IL-6可以以STAT3依賴性方式增強(qiáng)FcεRI誘導(dǎo)的COX-2表達(dá)、PGD2生物合成和VEGF的產(chǎn)生，并通過(guò)促進(jìn)組織內(nèi)肥大細(xì)胞產(chǎn)生炎性PGD2而參與人類過(guò)敏性疾病[23]。IL-6還可以通過(guò)抑制sIL-6R從IL-6R的蛋白水解切割并下調(diào)SOCS3自抑制途徑，從而促進(jìn)肥大細(xì)胞（MC）增殖并形成更具反應(yīng)性的表型[24]。蕁麻疹發(fā)生的中心環(huán)節(jié)是肥大細(xì)胞活化脫顆粒，故而猜測(cè)加味過(guò)敏煎可能通過(guò)抑制IL-6水平表達(dá)，改善蕁麻疹患者的MC相關(guān)癥狀和病理，進(jìn)而治療患者的癥狀體征。VEGFA基因是PDGF/VEGF生長(zhǎng)因子家族的成員，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和凋亡，還可以誘導(dǎo)血管通透性，對(duì)于生理和病理性血管生成都是必不可少的[25]。有研究表明，VEGFA誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖或存活主要是通過(guò)ERK、PI3K/Akt通路形成的，這些通路的激活受這些信號(hào)蛋白調(diào)控[26]。其中AKT激活可以調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞的存活、增殖、增加血管通透性，同時(shí)也表現(xiàn)出一定的炎性內(nèi)皮細(xì)胞的特點(diǎn)[27]。同時(shí)研究表明，AKT1基因的缺失可以導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的血管生成，從而增加傷口、炎性反應(yīng)和血管通透性[28]。蕁麻疹是由于血管通透性的短暫增加，而引起皮膚或黏膜的急性腫脹，從而發(fā)生時(shí)隱時(shí)現(xiàn)的紅白風(fēng)團(tuán)。這61個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)，大多涉及炎性反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)和血管通透性方面，推測(cè)可能是加味過(guò)敏煎中疏肝健脾法治療蕁麻疹的關(guān)鍵作用。

富集分析共得到84個(gè)GO功能條目和126條KEGG通路。其中，GO功能分析主要涉及炎性反應(yīng)、氧化與抗氧化活性、免疫應(yīng)答、細(xì)胞增殖和凋亡等作用，并且在炎性反應(yīng)因子中體現(xiàn)了高度的結(jié)合活性，可作為中藥治療蕁麻疹的關(guān)鍵作用。KEGG通路富集分析顯示，在靶點(diǎn)富集的前20條通路中，基因數(shù)目主要富集在糖尿病并發(fā)癥PI3K/Akt信號(hào)通路、AGE-RAGE信號(hào)通路和TNF信號(hào)通路等通路上。其中在PI3K/Akt信號(hào)通路中，當(dāng)酪氨酸激酶（RTK）和G蛋白連接受體結(jié)合，激活下游具有磷酸化酪氨酸殘基的生長(zhǎng)因子受體連接蛋白從而激活PI3K，并激活底物磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）向磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3）轉(zhuǎn)化。PIP3結(jié)合Akt以及磷酸肌醇依賴激酶1（PDK1）后，Akt構(gòu)象變化，同時(shí)Akt遷至細(xì)胞膜，磷酸化膜上的PDK21和PDK2蛋白，進(jìn)一步活化Akt[29]，促進(jìn)激活下游蛋白，如核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）、叉頭轉(zhuǎn)錄因子（FoxO）等，通過(guò)復(fù)雜的信號(hào)傳遞網(wǎng)絡(luò)，PI3K/Akt信號(hào)通路參與免疫調(diào)控[30]、介導(dǎo)細(xì)胞因子表達(dá)[31]、調(diào)節(jié)凋亡[32]。

蕁麻疹在中醫(yī)又稱“癮疹”“風(fēng)疙瘩”“赤白游風(fēng)”等?，F(xiàn)今社會(huì)，隨著生活節(jié)奏的加快，普遍存在工作、學(xué)習(xí)壓力大的情況，再加上飲食不規(guī)律，嗜食肥甘厚味，極易損及肝、脾。古人對(duì)肝脾失調(diào)導(dǎo)致蕁麻疹也有所闡述，如“癮疹……有人一生不可食雞肉及章魚(yú)動(dòng)風(fēng)之物，才食則丹隨發(fā)，以此得見(jiàn)系是脾風(fēng)”[33];“以飲食久膊、膏粱厚味、醇酒辛辣之物，日久太過(guò)……其風(fēng)塊多出于胸部、或見(jiàn)于四肢”[34];另肝失疏泄也可引發(fā)蕁麻疹，如《外科樞要》言：“赤白游風(fēng)屬……或肝火風(fēng)熱、血熱”。蓋情志不遂，郁怒傷肝，肝逆克脾土。肝失調(diào)達(dá)而橫乘脾土，加之飲食、勞倦傷脾，脾失健運(yùn)而反侮于肝;又因肝藏血，脾統(tǒng)血，肝失疏泄，運(yùn)化血，脾虛化源不足，導(dǎo)致血虛生內(nèi)風(fēng)，或脾濕日久郁而化熱，熱灼肝經(jīng)，傷津耗液，熱極生風(fēng)，發(fā)于肌表而見(jiàn)皮疹?，F(xiàn)代醫(yī)家對(duì)于中醫(yī)之肝、脾的功能、生理特點(diǎn)的表述，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)臟器功能認(rèn)識(shí)大多一致。肝臟具有解毒、造血和凝血作用，脾臟內(nèi)的大量巨噬細(xì)胞可以清除衰老的血細(xì)胞、抗原和異物、激發(fā)免疫反應(yīng)。肝氣郁滯，其解毒功能受損;脾氣虛弱，其免疫反應(yīng)失調(diào)。因此，李元文教授在此基礎(chǔ)上提出：蕁麻疹的發(fā)病與肝脾功能失調(diào)有密切的關(guān)系[35]。李教授認(rèn)為蕁麻疹的發(fā)病與外毒侵襲密不可分，生活中的過(guò)敏原或毒性物質(zhì)，如重金屬、藥物、食物添加劑、食物里面的某些成分，經(jīng)過(guò)口服、呼吸道和皮膚吸收進(jìn)入人體，其中部分小分子無(wú)法像病毒細(xì)菌那樣引起免疫反應(yīng)，便可以依靠肝臟的解毒功能來(lái)治療。結(jié)合本研究網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)結(jié)果，加味過(guò)敏煎中疏肝健脾法治療蕁麻疹的作用可能與其活性化合物發(fā)揮抗炎、免疫調(diào)節(jié)等機(jī)制相關(guān)。

[17]畢鳴曄，田玥，黃海峰.慢性蕁麻疹患者血清白介素-4、白介素-6、白介素-8、白介素-10及IFN-γ的檢測(cè)及臨床意義[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)雜志，2009，8（6）：351-353.

[18]蔡華君，鄭毅男，劉文叢.二氫槲皮素抗炎抗過(guò)敏止癢作用的活性研究[J].人參研究，2015，27（3）：32-35.

[19]Basu A，Das A S，Sharma M，et al.STAT3 and NF-κB are common targets for kaempferol-mediated attenuation of COX-2 expression in IL-6-induced macrophages and carrageenan-induced mouse paw edema[J].Biochem Biophy Rep，2017，12：54-61.

[20]馮思敏，寧可，邵平，等.β-谷甾醇和豆甾醇對(duì)小鼠急性結(jié)腸炎的治療作用研究[J].中國(guó)糧油學(xué)報(bào)，2018，34（12）：80-86，94.

[21]邢穎，南敏倫，王雪，等.常春藤皂苷元的研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2017，23（22）：226-234.

[22]Kasperska-Zajac Alicja，Grzanka Alicja，Damasiewicz-Bodzek Aleksandra.IL-6 Transsignaling in Patients with Chronic Spontaneous Urticaria.[J].PloS one，2015，10（12）：e0145751.

[23]McHale C，Mohammed Z，Deppen J，Gomez G.Interleukin-6 potentiates FcεRI-induced PGD2 biosynthesis and induces VEGF from human in situ-matured skin mast cells[J].Biochim Biophys Acta Gen Subj，2018，1862（5）：1069-1078.

[24]Desai A，Jung MY，Olivera A，et al.IL-6 promotes an increase in human mast cell numbers and reactivity through suppression of suppressor of cytokine signaling 3[J].J Allergy Clin Immunol，2016，137（6）：1863-1871.

[25]陽(yáng)雅蘭.乙型肝炎相關(guān)急性肝衰竭基因表達(dá)譜芯片數(shù)據(jù)挖掘及生物信息學(xué)分析[D].重慶：重慶醫(yī)科大學(xué)，2019.

[26]董宏超，翟校楓.VEGFA-VEGFR2相關(guān)信號(hào)蛋白作用機(jī)制的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2014，22（9）：2231-2233.

[27]Chen J，Somanath PR，Razorenova O，et al.Akt1 regulates pathological angiogenesis，vascular maturation and permeability in vivo[J].Nat Med，2005，11（11）：1188-1196.

[28]LEE M Y，LUCIANO A K，ACKAH E，et al.Endothelial Akt1 mediates angiogenesis by phosphorylating multiple angiogenic substrates[J].Proc Natl Acad Sci USA，2014，111（35）：12865.

[29]Hers I，Vincent EE，Tavaré JM.Akt signalling in health and disease[J].Cell Signal，2011，23（10）：1515-1527.

[30]Baroja-Mazo A，Revilla-Nuin B，Ramírez P，et al.Immuno-suppressive potency of mechanistic target of rapamycin inhibitors in solid-organ transplantation[J].World J Transplant，2016，6（1）：183-192.

[31]Yang FJ，He YH，Zhou JH.Fenofibrate pre-treatment suppressed inflammation by activating phosphoinositide 3 kinase/protein kinase B（PI3K/Akt）signaling in renal ischemia-reperfusion injury[J].J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci，2015，35（1）：58-63.

[32]Zhao K，Song X，Huang Y，et al.Wogonin inhibits LPS-induced tumor angiogenesis via suppressing PI3K/Akt/NF-κB signaling[J].Eur J Pharmacol，2014，737：57-69.

[33]明·戴原禮.秘傳政治要訣及類方「M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2006.

[34]董宿，方賢.奇效良方[M].田代華，張曉杰，何永點(diǎn)校.天津：天津科學(xué)技術(shù)出版社，2003：34.

[35]吳迪，郭麗媛，吳希玲，等.李元文教授肝脾論治慢性蕁麻疹經(jīng)驗(yàn)[J].中醫(yī)臨床研究，2019，11（27）：6-8.

（2020-04-15收稿 責(zé)任編輯：徐穎）