陳志卿 周 丹 林芳芳

福建省婦幼保健院新生兒科，福建福州 350001

新生兒化膿性腦膜炎（neonatal purulent meningitis，NPM）是指新生兒化膿性細(xì)菌（出生至28 d）引起的中樞性感染，這是新生兒期的一種重要疾病，具有高發(fā)病率、高殘疾率和高死亡率等特點(diǎn)[1]。盡管發(fā)達(dá)國家的死亡率已大大降低，但長期并發(fā)癥如殘留癲癇、認(rèn)知障礙、聽力損失、視力障礙和痙攣癱瘓仍然是引起人們關(guān)注的主要原因[2]。不同地區(qū)、甚至同一地區(qū)不同時(shí)期NPM的細(xì)菌流行譜可能不同。筆者對(duì)過去3年在本院新生兒救護(hù)中心收治的NPM的臨床表現(xiàn)、相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查、病原體分布和耐藥細(xì)菌分析進(jìn)行了回顧性研究，旨在了解本地區(qū)不同病原菌的NPM的臨床特征，使抗生素應(yīng)用更加合理有效，為臨床經(jīng)驗(yàn)性治療NPM 提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年1月1日～2016年12月31日福建省婦幼保健院新生兒科收治的符合入選條件的化膿性腦膜炎患兒的病例資料。本研究符合《赫爾辛基宣言》要求。納入標(biāo)準(zhǔn)：①具有新生兒感染和NPM臨床表現(xiàn)；②腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）常規(guī)、生化檢查符合化膿性腦膜炎腦脊液改變（白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞20×106/L，蛋白含量早產(chǎn)兒＞1.5 g/L 和足月兒＞1.0 g/L，葡萄糖濃度低于外周血血糖的50%，足月兒＜1.7 mmol/L 或早產(chǎn)兒＜1.1 mmol/L）；③血培養(yǎng)或者腦脊液培養(yǎng)檢出病原菌，并除外可能污染的病原菌[3-5]；④診斷日齡≤28 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并先天性神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育畸形如脊柱裂、腦脊膜膨出以及先天性遺傳代謝?。虎谧≡簳r(shí)間短，診斷未明確前自動(dòng)出院，或者資料不完整。根據(jù)血培養(yǎng)或CSF培養(yǎng)結(jié)果，將研究對(duì)象分為三組，具體如下。①無乳鏈球菌（Streptococcus agalactiae，GBS）組15例：培養(yǎng)為GBS；②其他細(xì)菌組14例：培養(yǎng)為GBS 以外的細(xì)菌；③病原菌不明組105例：血培養(yǎng)和腦脊液培養(yǎng)均陰性組。研究期間納入符合標(biāo)準(zhǔn)的NPM患兒總共134例，其中GBS組15例，其他細(xì)菌組14例，病原菌不明組105例。134例NPM患兒中，男86例，女48例；胎齡28～41周，平均（38.04±2.73） 周；早產(chǎn)兒24例，足月兒110例；出生體重1.10～4.32 kg，平均（3.08±0.61）kg；入院日齡1～28 d，平均（12.64±8.27）d；住院時(shí)間為4～70 d，平均（23.42±11.05）d。GBS組、其他細(xì)菌組及病原菌不明組的性別、出生體重、胎齡、發(fā)病日齡、住院時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

1.2 研究方法

收集符合標(biāo)準(zhǔn)的NPM患兒的資料，比較各組的臨床資料，包括性別、出生體重、出生胎齡、發(fā)病日齡、住院時(shí)間、臨床表現(xiàn)、并發(fā)癥、血液和腦脊液培養(yǎng)結(jié)果、腦脊液檢查結(jié)果、發(fā)病時(shí)血常規(guī)結(jié)果、抗菌藥物使用、總抗菌藥物療程及臨床轉(zhuǎn)歸情況。

細(xì)菌性腦膜炎早發(fā)型是指出生后7 d 內(nèi)獲得感染，8～28 d 獲得感染為晚發(fā)型[3]；并發(fā)癥（硬膜下積液、腦室膜炎、腦膿腫、腦積水）的診斷[3]主要根據(jù)臨床表現(xiàn)及頭顱MRI 異常結(jié)果。臨床轉(zhuǎn)歸中，治愈是指療程足夠，臨床癥狀及體征消失，血液和CSF 陰性，CSF 白細(xì)胞數(shù)、葡萄糖、蛋白濃度均恢復(fù)至正常水平；好轉(zhuǎn)是指療程足夠，臨床癥狀、體征消失，血液和CSF培養(yǎng)陰性，CSF 白細(xì)胞和血液感染指標(biāo)恢復(fù)正常，僅蛋白和（或）葡萄糖水平尚未恢復(fù)正常。足療程是指革蘭陽性菌感染至少2周，革蘭陰性菌感染至少3周。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料中連續(xù)變量呈正態(tài)分布者用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用單因素方差分析，兩兩比較采用t 檢驗(yàn)；非正態(tài)分布者采用Kruskal Wallis H 秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率法檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組臨床表現(xiàn)的比較

三組均以發(fā)熱、呼吸急促、黃疸反復(fù)為主要臨床表現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)多表現(xiàn)為抽搐、意識(shí)障礙（激惹、嗜睡）、前囟緊張、肌張力和原始反射異常，三組臨床特征比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

2.2 三組外周血常規(guī)、CSF常規(guī)結(jié)果比較

三組外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；69例（51.49%）患兒C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）＞8 mg/L。GBS組、其他細(xì)菌組的CRP 高于病原菌不明組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其他細(xì)菌組、GBS組的腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)高于病原菌不明組，GBS組的腦脊液多核細(xì)胞百分比高于其他細(xì)菌組、病原菌不明組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。三組CSF 的葡萄糖、氯化物、蛋白、乳酸脫氫酶水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

表1 三組患兒一般資料的比較（±s）

表1 三組患兒一般資料的比較（±s）

組別 出生體重（kg） 胎齡（周） 發(fā)病日齡（d） 住院時(shí)間（d）性別（例）男女GBS組（n=15）其他細(xì)菌組（n=14）病原菌不明組（n=105）χ2/F/H值P值6 10 70 943 5 4.42 0.11 3.30±0.33 2.72±0.74 3.10±0.61 0.85 0.741 39.13±1.06 36.29±3.95 38.11±2.62 0.50 0.922 10.33±5.41 12.29±7.47 13.02±8.69 1.30 0.523 31.47±17.58 23.00±7.07 22.32±9.89 4.21 0.122

表2 三組NPM 臨床特征比較[n（%）]

CSF蛋白數(shù)超過1.88 g/L 有30例，其中出現(xiàn)并發(fā)癥13例。GBS組5例（1.90～3.78 g/L，1例并發(fā)硬膜下積液），其他細(xì)菌組4例（3.29～12.93 g/L，并發(fā)硬膜下積液1例，腦室膜炎、硬膜下積液并腦積水1例，腦積水1例），不明原因組21例（1.95～10.65 g/L，并發(fā)腦積水5例，腦積水并腦軟化2例，硬膜下積液1例，硬膜下積液并腦軟化1例）。

2.3 血培養(yǎng)、CSF培養(yǎng)及藥敏情況

血培養(yǎng)陽性26例（陽性率19.40%），其中GBS 14例（53.84%），大腸埃希菌6例（23.08%），肺炎克雷伯菌3例，人葡萄球菌、表皮葡萄球菌、解沒食子酸鏈球菌各1例。CSF培養(yǎng)陽性7例（5.22%），其中GBS 3例，大腸埃希菌2例，解沒食子酸鏈球菌、糞場球菌各1例。血液和CSF培養(yǎng)均陽性（均為同一種細(xì)菌）共3例，分別為GBS、大腸埃希菌和解沒食子酸鏈球菌各1例。藥敏結(jié)果顯示，GBS 對(duì)多西環(huán)素、克林霉素耐藥性達(dá)100%，對(duì)紅霉素、阿奇霉素耐藥性達(dá)50%以上，對(duì)青霉素、氨芐青霉素、阿莫西林、頭孢美唑、萬古霉素敏感。大腸埃希菌對(duì)氨芐青霉素、阿莫西林、頭孢一代、頭孢二代耐藥性高，主要對(duì)頭孢他啶、頭孢哌酮舒巴坦、頭孢四代、哌拉西林/他唑巴坦、碳?xì)涿赶╊惷舾行愿摺?/p>

2.4 治療及轉(zhuǎn)歸

因患兒發(fā)病時(shí)常以敗血癥為首發(fā)表現(xiàn)，入院時(shí)存在明顯中毒癥狀，病程初期一般聯(lián)用抗生素，再根據(jù)血培養(yǎng)或CSF 細(xì)菌培養(yǎng)報(bào)告、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果調(diào)整抗生素。入院一般選用的抗生素為青霉素或美洛西林舒巴坦聯(lián)合頭孢三代抗生素，再根據(jù)臨床表現(xiàn)、輔助檢查報(bào)告及治療效果調(diào)整為哌拉西林他唑巴坦、美羅培南、利奈唑胺、萬古霉素。有13例使用激素。治愈83例，好轉(zhuǎn)44例，2例并發(fā)硬膜下積液轉(zhuǎn)神經(jīng)外科進(jìn)一步治療，5例因嚴(yán)重合并癥/并發(fā)癥放棄治療，其中1例CSF培養(yǎng)為GBS，合并顱內(nèi)出血、房間隔缺損；1例血、CSF培養(yǎng)均為大腸埃希菌，合并壞死性小腸結(jié)腸炎、DIC，出院當(dāng)天死亡；1例并發(fā)腦軟

表3 三組NPM 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的比較[M（Q1，Q3）]

化、腦積水，2例并發(fā)硬膜下積液、腦積水、腦室膜炎，出院不久即死亡。并發(fā)癥15例（11.2%），其中GBS組并發(fā)硬膜下積液1例；其他細(xì)菌組中，并發(fā)硬膜下積液1例（解沒食子酸鏈球菌），腦室膜炎、硬膜下積液并腦積水1例（大腸埃希菌），腦積水1例（大腸埃希菌）；陰性組中，并發(fā)腦積水6例，硬膜下積液2例，腦積水并腦軟化2例，硬膜下積液并腦軟化1例。

3 討論

化膿性腦膜炎是由于細(xì)菌入侵、細(xì)菌產(chǎn)物釋放以及宿主在體液和細(xì)胞免疫中的局部免疫反應(yīng)而引起的腦膜感染。新生兒時(shí)期細(xì)菌性腦膜炎的發(fā)病率要高于其他年齡段[6]。本病病死率在不同國家及醫(yī)院報(bào)道范圍較大，據(jù)新生兒細(xì)菌性腦膜炎多中心研究協(xié)作組報(bào)道，納入的838例細(xì)菌性腦膜炎新生兒中，共死亡13例，病死率為1.6%[7]。本研究納入134例，共死亡4例，病死率為3.0%，低于印度報(bào)道的11.2%[8]。

新生兒腦膜炎的臨床表現(xiàn)可能是隱匿的、微妙的和非特異性的，通常與敗血癥中所見相似，溫度不穩(wěn)定，呼吸窘迫，黃疸和呼吸暫停。中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如嗜睡、驚厥、嘔吐、煩躁不安、前囟飽滿和頸項(xiàng)強(qiáng)直在晚期敗血癥中更常見[9]。本研究中，化膿性腦膜炎以發(fā)熱、呼吸急促、黃疸反復(fù)為主要臨床表現(xiàn)，發(fā)熱是最常見的癥狀，占78.36%，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[7，10]類似。神經(jīng)系統(tǒng)多表現(xiàn)為抽搐、意識(shí)障礙（激惹、嗜睡）、前囟緊張、肌張力和原始反射異常，這些癥狀、體征并非特異性，在不同病原體感染的細(xì)菌性腦膜炎中的表現(xiàn)無明顯區(qū)別。

腦膜炎的診斷仍然具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)樽畛醯陌Y狀通常很微妙，并且與敗血癥重疊[11]。因此，對(duì)化膿性腦膜炎的診斷和治療進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)和病原體培養(yǎng)具有重要的指導(dǎo)意義。通過腰穿檢查腦脊液是確認(rèn)腦膜炎的唯一方法[9，12]，CSF培養(yǎng)是診斷化膿性腦膜炎的金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)NPM 預(yù)后預(yù)測(cè)也有較好的價(jià)值[13]。本研究化膿性腦膜炎血培養(yǎng)陽性率為19.40%，低于國外報(bào)道的31%[14]，但與劉夢(mèng)迪等[10]的報(bào)道一致；CSF培養(yǎng)陽性率僅為5.22%，低于文獻(xiàn)報(bào)道中的22.5%[15]，考慮原因如下。①NPM 臨床表現(xiàn)不典型，與敗血癥等感染相似，早期診斷困難，并且目前國內(nèi)沒有形成常規(guī)對(duì)所有懷疑新生兒敗血癥的患兒進(jìn)行腰穿腦脊液檢查，常在抗生素應(yīng)用后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)后才進(jìn)行腦脊液檢測(cè)；②腦脊液到實(shí)驗(yàn)室的運(yùn)輸延遲和腦脊液中細(xì)菌密度低，尤其是在早發(fā)型新生兒腦膜炎中，導(dǎo)致CSF 細(xì)菌檢出率較低。此外，CSF常規(guī)及生化也是化膿性腦膜炎的診斷依據(jù)。本研究顯示，GBS感染或其他細(xì)菌感染（如大腸埃希菌感染），CSF 白細(xì)胞數(shù)顯著增加，GBS 化膿性腦膜炎多核細(xì)胞百分比也會(huì)增高。有研究表明，預(yù)測(cè)不良結(jié)局的最佳臨界值是CSF蛋白濃度為1.88 g/L（敏感性70.8%，特異性86.2%）[13]。本研究結(jié)果顯示，腦脊液蛋白＞1.88 g/L 有30例，13例出現(xiàn)腦積水、硬膜下積液、腦軟化等并發(fā)癥，其中4例死亡，預(yù)后不良的發(fā)生率高。因此，CSF蛋白＞1.88 g/L，可預(yù)測(cè)新生兒腦膜炎的不良預(yù)后。本研究結(jié)果還顯示，51.49%化膿性腦膜炎患兒外周血CRP 升高，且GBS組、其他細(xì)菌組的CRP 較病原菌不明組顯著增高，GBS組的CRP 中位數(shù)為51.80 mg/L。眾所周知，CRP 是一種非特異性炎癥指標(biāo)，在早期細(xì)菌感染中顯著增加，在感染控制后迅速下降，提示在化膿性腦膜炎的診斷中應(yīng)注意CRP 的檢測(cè)。

目前的文獻(xiàn)報(bào)道，NPM的病原菌分布存在地區(qū)性差異，不同國家地區(qū)及不同年代有所不同，在每家醫(yī)院都不一致[6，13]。GBS 是新生兒敗血癥和腦膜炎的主要原因[16]。Whittaker 等[17]報(bào)道，早發(fā)型腦膜炎中發(fā)現(xiàn)的最常見細(xì)菌是GBS、大腸埃希菌、單核細(xì)胞增生性李斯特菌和革蘭陰性腸細(xì)菌。我國華南部分地區(qū)細(xì)菌性腦膜炎培養(yǎng)陽性前4位細(xì)菌依次為GBS、大腸埃希菌、凝固酶陰性葡萄球菌和肺炎克雷伯菌[7]。本研究中，最常見的細(xì)菌是GBS、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌，與Zhao 等[18]的報(bào)道不同。許多發(fā)達(dá)國家，例如美國、加拿大和歐洲大部分地區(qū)已經(jīng)采取了GBS 預(yù)防策略，該策略基于對(duì)孕婦進(jìn)行GBS攜帶的普查，并在陽性時(shí)提供產(chǎn)前抗生素的預(yù)防[19]，盡管產(chǎn)時(shí)抗生素可以預(yù)防早發(fā)性GBS的發(fā)生，但對(duì)晚發(fā)性疾病無效[20]。

考慮到可能導(dǎo)致細(xì)菌性腦膜炎的病原體數(shù)量眾多，對(duì)于可能患有腦膜炎的新生兒，靜脈注射抗生素的最初選擇必須同時(shí)覆蓋革蘭陽性和革蘭陰性菌。適當(dāng)?shù)目股刂委熓枪芾淼年P(guān)鍵方面。在根據(jù)腦脊液分析結(jié)果進(jìn)行微生物學(xué)診斷之前，應(yīng)首先根據(jù)經(jīng)驗(yàn)選擇抗生素，并且應(yīng)基于發(fā)病年齡、可能的病原體和抗生素敏感性。青霉素和頭孢菌素可有效對(duì)抗GBS、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和單核細(xì)胞增生李斯特菌，這是發(fā)達(dá)國家新生兒中所有常見的腦膜病原體（單核細(xì)胞增生李斯特菌除外）[2]。本研究培養(yǎng)結(jié)果為革蘭陰性桿菌者的哌拉西林他唑巴坦和美羅培南使用率較高；培養(yǎng)結(jié)果為革蘭陽性球菌者選用青霉素、萬古霉素、利奈唑胺。對(duì)于培養(yǎng)陰性者，選擇三代頭孢、青霉素和哌拉西林他唑巴坦。美羅培南具有良好的CSF 滲透性，且對(duì)革蘭陽性和革蘭陰性細(xì)菌具有廣泛的活性，對(duì)大腸桿菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬具有殺菌作用[21]，可能在改善結(jié)局方面發(fā)揮作用，對(duì)于大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌感染的病情嚴(yán)重患兒應(yīng)優(yōu)先選擇美羅培南。

綜上所述，NPM 臨床表現(xiàn)缺乏特異性，發(fā)熱為最常見癥狀；病原菌以GBS、大腸埃希菌為主；CRP 明顯升高，腦脊液白細(xì)胞數(shù)及多核細(xì)胞百分比升高者應(yīng)考慮GBS感染。本研究存在一定局限性，為單中心研究，個(gè)別病情較危重患兒未能及時(shí)行腰椎穿刺檢查，未能納入研究，影響了對(duì)NPM 病死率的評(píng)估；對(duì)于存在并發(fā)癥病例也未能進(jìn)一步隨訪觀察其遠(yuǎn)期結(jié)局，希望在下一步的前瞻性多中心研究中開展。