葉曄，費偉強，馮冠

(1.杭州職業(yè)技術(shù)學院 康復護理學院，浙江 杭州 310018；2.浙江中醫(yī)藥大學 第一臨床醫(yī)學院，浙江 杭州 310053)

乳腺癌是一種嚴重威脅女性健康的常見惡性腫瘤。相關(guān)統(tǒng)計顯示，在歐美發(fā)達地區(qū)，2019年預估新增的乳腺癌患者將達到27萬人[1]。在我國乳腺癌的發(fā)病率正在逐年上升，且患者的平均年齡逐漸變低[2]。目前臨床上，主要以病理作為乳腺癌診斷和治療的依據(jù)，以腫瘤轉(zhuǎn)移、復發(fā)、臨床分期評估風險[3-4]。由于乳腺癌的高異質(zhì)性，個體化治療逐漸受到青睞[5-6]，分子分型與乳腺癌患者預后的關(guān)系雖有相關(guān)研究[7]，但尚無統(tǒng)一的定論，兩者的關(guān)系還需進一步研究。本文通過提取美國SEER(Surveillance，Epidemiology，and End Results)數(shù)據(jù)庫中2011—2016年乳腺癌患者的病歷，分析Ⅳ期乳腺癌不同分子分型在臨床特征上的差異，研究分子分型預后的相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料采用SEER*Stat 8.3.5軟件(http://seer.cancer.gov/seerstat/software)從SEER數(shù)據(jù)庫(http://seer.cancer.gov/)中下載2011—2016年所有乳腺癌患者的病歷。統(tǒng)計患者的種族、年齡、分子類型、分化程度、組織學分類、分期、手術(shù)、放療、化療、生存時間等變量，分析Ⅳ期不同分子分型乳腺癌患者的臨床特征及預后。

1.2 選取標準(1)納入標準：①診斷年份為2011—2016年；②為原發(fā)性Ⅳ期乳腺癌；③年齡、種族、生存時間等基本信息完善。(2)排除標準：①分子分型不明確；②病理類型不明確；③分化程度不明確；④Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌；⑤轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

1.3 統(tǒng)計學方法采用SPSS 22.0和GraphPad Prism 6.0軟件對數(shù)據(jù)進行處理。采用單因素方差分析、χ2檢驗和秩和檢驗Kruskal-Wallis法比較腔管A型(Luminal A型)、腔管B型(Luminal B型)、Her2陽型(Her2+)和三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)患者的臨床特征；采用單因素和多因素Cox比例風險回歸模型分析臨床特征與總生存期(overall survival，OS)之間的相關(guān)性；采用log-rank檢驗比較不同分子亞型乳腺癌患者的OS。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 數(shù)據(jù)篩選見圖1。

圖1 患者篩選流程圖

2.2 Luminal A型、Luminal B型、Her2+和TNBC患者的臨床特征Luminal A型、Luminal B型、Her2+和TNBC發(fā)病年齡分別為(61.5±14.1)、(57.3±14.6)、(56.6±13.9)、(59.5±14.2)歲，Luminal A型患者的發(fā)病年齡較Luminal B型、Her2+和TNBC大(P<0.05)。在種族上，白種人中Luminal A型的發(fā)病率較其他亞型高，TNBC的發(fā)病率較其他亞型低(P<0.05)；黑種人中TNBC的發(fā)病率較其他亞型高，Luminal A型的發(fā)病率較其他亞型低(P<0.05)。在分化程度上，Her2+和TNBC患者低分化的比例高于其他兩型，Luminal A型的中分化和高分化的比例高于其他分子亞型(P<0.05)。在組織學分化上，Luminal A型浸潤性導管癌的發(fā)病率低于Luminal B型、Her2+和TNBC(P<0.05)。在原發(fā)灶手術(shù)和化療上，TNBC較Luminal A型、Luminal B型、Her2+接受手術(shù)治療的概率更高，Her2+較Luminal A型、Luminal B型、TNBC接受化療的程度高(P<0.05)。在腫瘤轉(zhuǎn)移上，Luminal A型較Luminal B型、Her2+和TNBC更易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，Her2+較Luminal A型、Luminal B型、TNBC更易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移，TNBC較Luminal A型、Luminal B型、Her2+更易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移(P<0.05)。見表1。生存分析顯示，Luminal A型、Luminal B型、Her2+、TNBC中位生存時間分別為32.0(30.6，33.4)、44.0(40.5，47.5)、32.0(28.5，39.5)、12.0(11.3，12.7)個月，TNBC的生存期短于Luminal A型、Luminal B型、Her2+(P<0.001)。見圖2。

2.3 種族變量亞組Luminal A型黑種人的預后較白種人和亞裔人差(P<0.05)，其他分子分型中，種族間生存時間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。對亞裔人群做進一步生存分析，結(jié)果顯示，與總體人群相似，即TNBC的預后較Luminal A型、Luminal B型、Her2+差(P<0.05)。見圖3。

表1 4種亞型乳腺癌的臨床特征比較(n)

2.4 不同分子分型乳腺癌患者預后單因素分析

2.4.1Luminal A型 年齡、種族、分化程度、手術(shù)、放療、化療、肝轉(zhuǎn)移及肺轉(zhuǎn)移與患者的預后相關(guān)(P<0.001)，年齡≥60歲、分化程度低或存在肝、肺轉(zhuǎn)移的患者，預后較差，接受手術(shù)、化療和放療的患者預后較未接受的患者具有更好的預后(P<0.001)，在種族上，黑種人較白種人和其他種族預后差(P<0.001)。組織學分類、骨轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移與患者預后無關(guān)(P>0.05)。見圖4。

圖2 4種分子分型乳腺癌患者的生存曲線

圖3 亞裔人群4種分子分型乳腺癌患者的生存曲線

表2 不同種族各分子分型乳腺癌患者的中位生存時間比較[M(P25，P75)，月]

2.4.2Luminal B型 年齡、手術(shù)、化療、放療、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移及肺轉(zhuǎn)移與患者預后相關(guān)(P<0.05)，接受手術(shù)、化療、放療的患者具有更好的預后，年齡≥60歲、存在骨、腦、肝、肺轉(zhuǎn)移的患者，預后較差(P<0.05)。種族、分化程度及組織學分類與患者預后無關(guān)(P>0.05)。見圖5。

2.4.3Her2+ 年齡、手術(shù)、化療、放療、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移及肺轉(zhuǎn)移與患者預后相關(guān)(P<0.05)。接受手術(shù)、化療、放療的患者具有更好的預后，年齡≥60歲、存在骨、腦、肺轉(zhuǎn)移的患者，預后較差(P<0.05)。種族、分化程度、肝轉(zhuǎn)移及組織學分類與患者預后無關(guān)(P>0.05)。見圖6。

2.4.4TNBC 年齡、手術(shù)、化療、放療、組織學分類、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移及肺轉(zhuǎn)移與患者預后相關(guān)(P<0.05)。接受手術(shù)、化療、放療及組織學分類為浸潤性導管癌的患者具有更好的預后，年齡≥60歲、存在骨、腦、肝、肺轉(zhuǎn)移的患者，預后較差(P<0.05)。種族和分化程度與患者預后無關(guān)(P>0.05)。見圖7。

圖4 Luminal A型乳腺癌患者各變量的生存分析

圖5 Luminal B型乳腺癌患者各變量的生存分析

圖6 Her2+乳腺癌患者各變量的生存分析

圖7 TNBC乳腺癌患者各變量的生存分析

2.5 不同分子亞型乳腺癌患者預后多因素分析年齡、種族、分化程度、手術(shù)、化療、肝轉(zhuǎn)移及肺轉(zhuǎn)移是Luminal A型乳腺癌患者預后的獨立影響因素(P<0.001)。見表3。年齡、手術(shù)、化療、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移及肝轉(zhuǎn)移是Luminal B型和Her2+乳腺癌患者預后的獨立影響因素(P<0.05)。見表4、5。手術(shù)、化療、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移及肝轉(zhuǎn)移是TNBC乳腺癌患者預后的獨立影響因素(P<0.05)。見表6。在各分析亞型中，放療不是患者預后的獨立影響因素(P>0.05)。在TNBC中，年齡和組織學分類不是患者預后的獨立影響因素(P>0.05)。

表3 多因素分析Luminal A型乳腺癌患者預后的 獨立影響因素

表4 多因素分析Luminal B型乳腺癌患者預后的 獨立影響因素

表5 多因素分析Her2+乳腺癌患者預后的獨立影響因素

表6 多因素分析TNBC乳腺癌患者預后的獨立影響因素

3 討論

乳腺癌是女性好發(fā)腫瘤之一，隨著我國的生活飲食方式改變及環(huán)境的變化，乳腺癌的發(fā)病率正在逐年上升[2,8]。本研究對美國SEER數(shù)據(jù)庫中2011—2016年Ⅳ期各分子亞型乳腺癌進行深入的分析，發(fā)現(xiàn)各分子亞型的患者在種族、年齡、分化程度、病理類型、OS、手術(shù)、化療、轉(zhuǎn)移狀況及生存時間上存在統(tǒng)計學差異。此外，不同分子分型的乳腺癌中，患者預后的獨立影響因素也有所差異[7]。因此，不同分子分型在乳腺癌疾病診斷、治療中具有一定的研究及應用價值。

從表1及圖2中可以看出，Ⅳ期TNBC的預后最差，相關(guān)研究顯示，盡管TNBC僅占乳腺癌的15%～20%，但與其他亞型相比，TNBC的復發(fā)率更高，OS較短[9-11]。雖然靶向治療已顯示出可提高雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)陽性和Her2過表達乳腺癌患者的生存率[12-13]，但是由于TNBC缺乏這些分子靶點，對此治療無效[14-15]，因此傳統(tǒng)的細胞毒性化學療法仍然是全身治療的唯一選擇，由于耐藥性，TNBC在輔助治療后不久就會復發(fā)[16]。在激素受體陽性的亞型中，Luminal B型乳腺癌低表達ER，而高表達PR、Ki-67和細胞周期相關(guān)基因(CCNB1和MYBL2)[17-18]，Luminal A型乳腺癌高表達ER、PR，低表達Her2和Ki-67[19]，使得這部分患者不僅能獲得化療，更可以接受內(nèi)分泌治療，甚至替代化療。來自國外的一項薈萃分析顯示，新輔助內(nèi)分泌療法，即使是單一療法，與新輔助化療具有相似的結(jié)局，但毒性明顯降低，值得臨床借鑒[20]。

根據(jù)各分子分型單因素回歸分析結(jié)果，年齡在各分子分型中差異有統(tǒng)計學意義，<60歲的患者預后優(yōu)于≥60歲的患者。但把患者的年齡只分為某個年齡段，未對其他段進行統(tǒng)計分析，可能結(jié)果會出現(xiàn)一定的偏倚，且在多因素分析中TNBC的年齡并不是預后的獨立影響因素。Dai等[21]研究發(fā)現(xiàn)，小于40歲患者的乳腺癌預后比老年TNBC患者更差。種族變量中，Luminal A型患者表現(xiàn)出統(tǒng)計學差異，黑種人明顯較白種人和其他人種預后差。D’Arcy等[22]也發(fā)現(xiàn)了種族對Luminal A型乳腺癌患者預后的差異，并通過對 6個種族相關(guān)基因的研究，評估了這些基因和lunimal A型患者預后的相關(guān)性。此外，本研究對種族變量做了亞組分析，發(fā)現(xiàn)只在Luminal A型患者中，黑人比白人和亞裔人群預后差，而在其他3型中，種族對生存期的影響無差異。在亞裔人群中，各分子分型的預后與總體人群的預后相似，這對于診治乳腺癌具有一定的參考意義。

手術(shù)、化療和放療仍是乳腺癌的主要治療方式，然而對于晚期乳腺癌的手術(shù)治療及方式仍未達到共識[23]，但對于部分患者具有較好的結(jié)局。據(jù)報道，對于不同進展期的患者而言，對應的手術(shù)方式也不同，但大多對患者的預后產(chǎn)生積極影響，本研究并未記錄具體手術(shù)方式，因此無法深入研究手術(shù)方法對TNBC患者結(jié)局的影響[24]。多項研究顯示化療是有益的，并最終納入了臨床指南[25-27]。目前，在晚期乳腺癌一線化療策略中，對于蒽環(huán)類治療失敗的激素受體陰性患者，或存在器官轉(zhuǎn)移或內(nèi)分泌治療耐藥的患者，優(yōu)選紫杉類藥物為基礎(chǔ)的化療方案可顯著改善OS[28]。而對于蒽環(huán)類和紫杉類治療失敗的患者，優(yōu)選卡培他濱維持治療[29]，患者OS更長。靶向治療是多種癌癥未來的治療方向，但臨床研究顯示，靶向治療在晚期乳腺癌中未顯示出增強效應[30]。放療并不是預后的獨立影響因素，但在疊加其他變量后，經(jīng)放療后患者的預后更佳，來自德國放射腫瘤學會的乳腺癌專家小組針對局部區(qū)域乳腺癌的復發(fā)，或遠處轉(zhuǎn)移，或浸潤性乳腺癌的保乳療法等情況，推薦使用放射療法，可獲得較好的療效[31-34]。

在組織學分類上，浸潤性乳腺癌的發(fā)病率最高，本研究只將其分為浸潤性導管癌和其他類型，結(jié)果顯示在TNBC中浸潤性導管癌的預后較其他組織學類型更好。而在TNBC乳腺癌中，關(guān)于浸潤性導管癌與其他組織學類型預后比較的相關(guān)文獻較少，本研究對組織學分類也只是簡單的分為浸潤性導管癌和非浸潤性導管癌，因此可以從該角度進行下一步研究。

多數(shù)乳腺癌死亡原因并非原發(fā)腫瘤本身，而是由于轉(zhuǎn)移到體內(nèi)其他器官后出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥所致，而骨、腦、肝、肺是常見的轉(zhuǎn)移部位[35-37]，因此早期檢測乳腺癌轉(zhuǎn)移對于乳腺癌進展的管理和預測十分重要。研究提出，血清腫瘤標志物是乳腺癌患者術(shù)后監(jiān)測的重要因素，另外術(shù)后定期的影像學檢查也是常見的手段[38-39]。最近，一種新的方法是通過檢測循環(huán)腫瘤細胞來預測早期腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移[36,40]，因循環(huán)腫瘤細胞是源自原發(fā)部位或轉(zhuǎn)移灶的腫瘤細胞，在患者的血流中循環(huán)，在健康人中很少被發(fā)現(xiàn)[41-42]，因此能在轉(zhuǎn)移的早期及時診斷。而對于已發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者，一般考慮在全身治療的基礎(chǔ)上，配合局部手術(shù)和放療，但同時應考慮激素受體狀態(tài)、Her2狀態(tài)和年齡等因素。若激素受體陽性且非內(nèi)分泌原發(fā)耐藥患者，可配合內(nèi)分泌治療，對于Her2+患者優(yōu)先考慮抗Her2治療，最大程度延長患者的生存時間。本研究發(fā)現(xiàn)Luminal A型的骨、腦轉(zhuǎn)移患者與未發(fā)生骨、腦轉(zhuǎn)移患者的生存時間比較無統(tǒng)計學差異，可能是在篩選骨、腦轉(zhuǎn)移的患者時，合并了其他器官轉(zhuǎn)移的患者，因此對結(jié)果造成一定偏差。

SEER數(shù)據(jù)庫是美國的腫瘤流行病學數(shù)據(jù)庫，對SEER數(shù)據(jù)庫中2011—2016年Ⅳ期乳腺癌不同分子分型的患者臨床特征及預后進行分析，結(jié)果顯示各分子分型乳腺癌的預后具有統(tǒng)計學差異，亞裔人群的預后與總體人群的預后相似。此外，研究顯示針對乳腺癌不同的分子類型、組織學分型、患者的疾病狀況，采取的治療也不同，預后存在差異。本研究也有很多不足之處，如SEER數(shù)據(jù)庫中缺乏腫瘤標志物、內(nèi)分泌治療、影像學檢查以及化療方案等信息，這些變量極有可能對目前的診療指南有一定的借鑒作用，但本研究未能提取到這些變量。本研究提供的數(shù)據(jù)可以幫助臨床醫(yī)生更好地了解不同分子分型Ⅳ期乳腺癌患者的特征并估計其預后，提供適當?shù)闹委熃ㄗh。