謝 桂 周 成 胡穗發(fā) 程富香 彭天忠 熊 佳 廖小香 張 寧 徐 琳

腦出血(Intracerebral hemorrhage,ICH)是腦血管疾患中的危重類型。目前ICH西醫(yī)內(nèi)科治療以脫水降顱壓、腦保護(hù)為主，提倡在患者生命體征平穩(wěn)后行早期康復(fù)治療，必要時(shí)于腦出血早期行外科血腫清除治療。我國腦出血者在所有腦卒中的占比為18.8%～47.6%[1]，腦出血發(fā)病1個(gè)月的病死率高達(dá)35%～52%，僅20%左右患者在發(fā)病半年后能恢復(fù)生活自理能力，給社會(huì)和家庭造成沉重負(fù)擔(dān)[2]。故探究更加有效的治療方法是目前亟需解決的問題。腦出血屬中醫(yī)學(xué)“出血性中風(fēng)”范疇，“痰瘀交結(jié)，氣血逆亂，腑氣不通”被認(rèn)為是其主要病機(jī)，中醫(yī)應(yīng)用大黃治療中風(fēng)歷史悠久。我院在西醫(yī)常規(guī)治療及早期康復(fù)的基礎(chǔ)上，加用大黃治療，采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的方法，分析大黃對(duì)腦出血急性期的臨床療效，并分析2組患者血腫體積、NIHSS評(píng)分、NT-proBNP、Hs-CRP、中醫(yī)癥狀體征積分、合并癥隨病情變化的規(guī)律，具體報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取我院及江西省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院2016年7月—2020年8月收治的腦出血急性期的患者共60例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表分為觀察組和對(duì)照組各30例，觀察組中，男性23例，女性7例，年齡42～75歲，平均年齡(63.2±8.9)歲；血腫體積4～20 ml，平均血腫體積(11.6±2.86)ml。對(duì)照組中，男性22例，女性8例，年齡40～74歲，平均年齡(63.6±8.2)歲；血腫體積5～20 ml，平均血腫體積(11.4±2.7)ml。研究獲得醫(yī)院倫理委員批準(zhǔn)，患者或家屬簽署知情同意書。比較2組患者的一般資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照2005年《中國腦血管病防治指南》，所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)全國腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的腦血管疾病診斷要點(diǎn)中腦出血(ICH)急性期的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡在18～75歲；③發(fā)病時(shí)間小于1周，出血量<30ml；④合并高血壓。排除標(biāo)準(zhǔn)：①由其它原因如腦外傷、腦腫瘤、血管畸形或血液病等引起的腦出血；②伴有嚴(yán)重的呼吸衰竭、心臟病、腎功能不全、惡性腫瘤等；③不適合內(nèi)科治療,宜手術(shù)治療患者；④不配合治療,拒絕或不能堅(jiān)持使用中藥的患者；⑤入院24 h內(nèi)死亡的患者。

1.3 方法

1.3.1 治療方法對(duì)照組：常規(guī)基礎(chǔ)治療:參照《2005年中國腦血管病防治指南》相關(guān)內(nèi)容擬定。主要包括:氧療；維持水鹽電解質(zhì)平衡、支持治療；監(jiān)測血壓、心率、血糖、體溫，將其控制在較理想范圍。針對(duì)顱高壓者應(yīng)用甘露醇、甘油果糖或速尿等；合并肺部感染者使用化痰藥、抗生素等；合并上消化道出血者應(yīng)用抑酸護(hù)胃藥等。完善相關(guān)檢查，嚴(yán)密監(jiān)測生命體征和電解質(zhì)等變化。待發(fā)病后48～72 h，患者的生命體征平穩(wěn)，即可開始被動(dòng)及主動(dòng)等相關(guān)早期康復(fù)訓(xùn)練。觀察組：在對(duì)照組常規(guī)及早期康復(fù)訓(xùn)練的基礎(chǔ)上,于腦出血發(fā)病24 h后開始使用大黃顆粒5～10 g溶于40ml溫開水，口服2～3次/d，連續(xù)治療14 d，意識(shí)障礙的患者經(jīng)鼻飼管的方法給藥。

1.3.2 觀察指標(biāo)①臨床療效：比較2組臨床療效，據(jù)神經(jīng)功能缺損評(píng)分下降率行臨床療效判斷：治愈：患者神經(jīng)功能評(píng)分減少>91%以上；顯效：患者神經(jīng)功能評(píng)分減少46%～90%；有效：患者神經(jīng)功能評(píng)分減少19%～45%；無效：患者神經(jīng)功能評(píng)分減少<18%[4]。②神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NIHSS量表)：比較2組治療前、治療7 d、治療14 d的NIHSS評(píng)分。③血清NT-proBNP及血清hs-CRP濃度：比較2組治療前、治療7 d，治療14 d的血清NT-proBNP及hs-CRP濃度。④血腫大?。罕容^2組治療前、治療7 d、治療14 d的血腫大小。⑤中醫(yī)癥狀體征積分：參照鄭筱萸《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[3]中風(fēng)病癥狀體征積分標(biāo)準(zhǔn)。⑥合并肺部感染、電解質(zhì)紊亂情況：記錄2組治療期間合并癥發(fā)生情況，比較合并癥總發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較2組經(jīng)治療14 d后，觀察組治愈3例，顯效16例，有效10例，無效1例，對(duì)照組治愈1例，顯效11例，有效11例，無效7例，前者總有效例29例(96.7%)，后者總有效例23例(76.7%)，行χ2檢驗(yàn)，二者比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，見表1。

表1 2組患者療效比較 (例，%)

2.2 2組患者血腫體積、NIHSS、NT-proBNP、Hs-CRP值比較觀察組與對(duì)照組治療前的血腫體積、NIHSS、NT-proBNP、Hs-CRP值比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，治療7 d、14 d后觀察組血腫體積、NIHSS、NT-proBNP、Hs-CRP顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

2.3 2組患者中醫(yī)癥狀體征積分比較觀察組與對(duì)照組治療前的中醫(yī)癥狀體征積分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，治療7 d、治療14 d后，觀察組的中醫(yī)癥狀體征積分顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

表2 2組患者治療前后血腫體積、NIHSS評(píng)分、NT-proBNP、Hs-CRP值比較 (例，

表3 2組患者治療前后中醫(yī)癥狀體征積分比較 (例，

2.4 2組患者合并癥比較觀察組治療后出現(xiàn)肺部感染2例(6.7%)，出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂2例(6.7%)，對(duì)照組出現(xiàn)肺部感染6例(20.0%)，出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂5例(16.7%)，行χ2檢驗(yàn)，2組總合并癥發(fā)生率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，見表4。

表4 2組患者合并癥比較 (例，%)

3 討論

腦出血急性期屬中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”范疇，病機(jī)為年老體衰，氣血虧虛，氣血陰陽失和，情志郁怒，飲食不節(jié)等導(dǎo)致肝腎陰虛，肝陽暴亢，陽化風(fēng)動(dòng)，氣血逆亂的病理狀態(tài)，逆亂之氣血或內(nèi)風(fēng)上沖腦部并溢于脈外，腦髓受損，故出現(xiàn)舌強(qiáng)不語、肢體偏癱或神志昏蒙、大腹瀉結(jié)等癥?？傊?，出血性中風(fēng)急性期主要病機(jī)是“痰瘀交結(jié)，氣血逆亂，腑氣不通”，雖然仍存在本虛因素，但“急則治其標(biāo)”，當(dāng)活血化瘀，降逆下氣。生大黃的主要功用是通腑瀉熱、蕩滌腸胃、活血化瘀。大黃用于中風(fēng)病歷史悠久，首推金元時(shí)期張?jiān)氐娜瘻?由大黃、厚樸、枳實(shí)、羌活組成)。張錫純《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》也有相關(guān)記載：“如目疾其病連腦者，多系腦部充血所致，服大黃后腦充血之病即愈故也”。清代唐容川云：“大黃一味，既是氣藥，又是血藥，止血不留瘀，尤為妙藥……”。治療中風(fēng)的經(jīng)典方中往往也包含大黃，如大黃蟲丸、黃角湯、星蔞承氣湯、大黃生地湯等。故大黃自古以來就常被應(yīng)用于中風(fēng)治療，且正是針對(duì)腦出血急性期的基本病機(jī)。據(jù)此，我們認(rèn)為，在中醫(yī)辨證施治和西醫(yī)綜合治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)用大黃活血化瘀，降逆下氣是腦出血急性期的重要治法。

現(xiàn)代研究表明，大黃的主要成分為大黃素、大黃酚、蘆薈和鞣酸等。唐宇平等[5]研究顯示：大黃在腦出血的急性期可通過抑制水通道蛋白-4而改善血腦屏障損傷，從而減輕腦水腫。大黃能提高老齡腦缺血再灌注大白鼠血清NO(一氧化氮)含量和腦組織NOS(一氧化氮合成酶)活性,降低腦組織TNF-α(腫瘤壞死因子)含量，改善腦組織損害[6]。大黃可通過上調(diào)腦出血大鼠腦內(nèi)閉鎖蛋白-1mRNA的表達(dá)，降低腦出血后血腦屏障的通透性，顯著降低腦出血大鼠的神經(jīng)功能評(píng)分，從而保護(hù)腦組織，促進(jìn)神經(jīng)功能的修復(fù)[7]。傳統(tǒng)文獻(xiàn)記載及現(xiàn)代研究均顯示大黃治療腦出血有效，能改善神經(jīng)功能缺損。

高血壓腦出血后的病理生理機(jī)制復(fù)雜，基礎(chǔ)研究證實(shí)，血腫本身的占位效應(yīng)和對(duì)血腫周圍腦組織的直接破壞是影響患者預(yù)后的主要機(jī)制，但繼發(fā)性損傷也是重要因素[8]。近年來有學(xué)者開始關(guān)注被稱為中風(fēng)生物標(biāo)志物的血清NT- proBNP 及hsCRP濃度與急性腦卒中損傷的相關(guān)性，研究顯示急性腦卒中患者血清 NT-proBNP和hs-CRP濃度與臨床卒中嚴(yán)重程度及死亡率獨(dú)立相關(guān)[9]。

BNP(腦鈉肽)主要來源于心室，其次在腦內(nèi)，心室壁的張力和容量負(fù)荷的增加均會(huì)導(dǎo)致其生成和分泌的增加，由腦血管疾病導(dǎo)致腦水腫、顱內(nèi)壓增高時(shí)，BNP會(huì)隨之分泌增加，提示BNP可能參與了顱內(nèi)高壓的病理生理經(jīng)過[10]。研究[11]發(fā)現(xiàn)，急性腦出血患者的血清 BNP水平明顯高于正常水平，其增高程度與疾病嚴(yán)重程度平行，并與預(yù)后相關(guān)，可望作為急性腦血管意外的病情評(píng)價(jià)和轉(zhuǎn)歸預(yù)測的良好指標(biāo)。NT-proBNP的血清濃度和穩(wěn)定性比BNP更高，半衰期更長，能反映體內(nèi)BNP的真實(shí)水平[12]，故更有利于臨床檢驗(yàn)。NT-proBNP是與蛛網(wǎng)膜下腔出血、高血壓腦出血和心源性腦栓塞等多種腦血管事件密切相關(guān)的分子[13，14]。黎法利等[15]研究顯示，老年高血壓腦出血患者在發(fā)病后 NT-proBNP濃度升高，手術(shù)清除血腫和骨窗減壓相對(duì)于非手術(shù)組患者可有效降低急性期72 h 后的 NT-proBNP的產(chǎn)生。本研究應(yīng)用大黃治療腦出血急性期患者，發(fā)現(xiàn)治療7 d、14 d后神經(jīng)功能缺損評(píng)分及NT-proBNP值顯著低于對(duì)照組，提示大黃治療能降低腦出血急性期風(fēng)險(xiǎn)，改善其神經(jīng)功能及預(yù)后。

研究顯示，炎性反應(yīng)時(shí)，血清CRP通過激活補(bǔ)體系統(tǒng)，產(chǎn)生大量的終末產(chǎn)物，損害腦血管內(nèi)膜，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性腦血管病變，故動(dòng)脈粥樣硬化性腦血管病被認(rèn)為是體內(nèi)的慢性炎癥反應(yīng)[16,17]。血清 CRP是一種炎癥反應(yīng)的時(shí)相蛋白，由白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF)等各種細(xì)胞因子誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生，為組織損傷或炎癥的非特異性標(biāo)志物。在急性炎癥和組織損傷時(shí)，CRP含量可急劇增加，并與組織損傷的程度正相關(guān)，當(dāng)病理狀態(tài)恢復(fù)時(shí)，其含量又迅速下降[18]，它亦與動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊的不穩(wěn)定或腦卒中發(fā)生密切相關(guān)[19]，而血清 hs-CRP 是一種測量低水平炎癥反應(yīng)物的方法，臨床意義與CRP一致，是一個(gè)較 CRP 更為靈敏、穩(wěn)定的生化學(xué)指標(biāo)，其表達(dá)水平與腦出血腦損傷程度呈正相關(guān)[20]。

因此，越來越多的證據(jù)表明，血液中的生物標(biāo)志物，如NT- proBNP及Hs-CRP，可以幫助臨床醫(yī)生判斷中風(fēng)的嚴(yán)重程度及患者的預(yù)后，并指導(dǎo)患者的個(gè)體化治療[21]。

本研究應(yīng)用大黃治療腦出血急性期患者，并與對(duì)照組患者進(jìn)行比較，結(jié)果顯示觀察組總有效率為96.7%，明顯優(yōu)于對(duì)照組的76.7%，二者比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；觀察組患者在治療7 d、14 d后的血腫體積、NIHSS、NT-proBNP、Hs-CRP、中醫(yī)癥狀體征積分顯著低于對(duì)照組(P<0.05)；合并肺部感染、低氯低鈉等電解質(zhì)紊亂不良事件明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，提示大黃在縮小血腫體積、促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，改善臨床證候方面，效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，并能有效減少肺部感染、電解質(zhì)紊亂等不良事件發(fā)生。

綜上所述，大黃治療腦出血急性期患者，可通過多途徑提高臨床療效，改善臨床預(yù)后，值得推廣應(yīng)用。