陳 健 孟 巖 王 彬 張 培 楊 光 王 靜 鄒麗萍 劉 蕊

中國人民解放軍總醫(yī)院第一臨床中心兒內科（北京 100853）

12q14微缺失綜合征是一組以低出生體質量、智力低下、發(fā)育遲滯、身材矮小、學習障礙和脆性骨硬化癥等為主要表現(xiàn)的疾病，主要由12號染色體長臂1區(qū)4帶（12q14）微缺失所致[1]。國內至今未見相關報道。本文回顧分析1例與Silver-Russell綜合征(SRS)有表型重疊且合并青春期早發(fā)育的12 q 14 微缺失綜合征患兒的臨床資料，結合相關文獻進行復習，以提高對12q14微缺失綜合征的認識。

1 臨床資料

患兒女性，9歲3月齡，因身材矮小9年余、乳房發(fā)育伴快速生長1年余就診?；純篏3P3，足月順產，出生后即發(fā)現(xiàn)身材瘦?。ň唧w數(shù)值不詳），生后無追趕生長，生長發(fā)育明顯落后于同齡兒?；純鹤杂谉o喂養(yǎng)困難，喜食肉類，3個月抬頭，5個月翻身，6個月獨坐，1歲獨走，1.5歲會說話，目前仍吐字不清，言語少，膽怯，能簡單交流?，F(xiàn)小學二年級，注意力不集中，學習成績差。就診前1年余患兒出現(xiàn)乳房發(fā)育，無月經初潮。近1年患兒身高增長20 cm。其母身高155 cm，15歲月經初潮；父身高160 cm；大姐 23歲，身高155 cm；二姐21歲，身高154 cm。家庭成員均體健，無智力落后者。體格檢查：身高113 cm（-3.6 SD），體質量18.4 kg（-2.1 SD），頭圍45 cm（-4.2 SD）。幼稚面容，表情自然，全身皮膚干燥，有細小脫屑，雙側小腿伸面皮膚呈魚鱗樣改變。面部不對稱，左側較右側偏小，小頭，倒三角臉，小下頜，左側上眼瞼下垂，左眼內斜視，鼻梁寬鼻根部隆起，雙耳不對稱，左側耳廓異常，呈杯狀耳，雙唇薄，腭弓高，牙齒未出齊，齒縫大。雙手細長，小魚際呈萎縮性改變，尺側直平。雙側乳房對稱性增大，Tanner分期Ⅲ期，乳暈色素加深。心前區(qū)無隆起，心濁音界正常，律齊，胸骨左緣2、3 肋間聞及連續(xù)機器樣雜音，心尖區(qū)聞及Ⅱ/6級舒 張 期吹風樣雜音，無心包摩擦音。脊柱側彎，四肢對稱、活動自如，站立、行走、跑跳均無異常。實驗室檢查：血常規(guī)、血生化、尿糞常規(guī)、甲狀腺功能均無異常。血清類胰島素生長因子-I 205 ng/mL，血清黃體生成素8.55 mIU/mL，血清卵泡刺激素11.06 IU/L。胰島素、精氨酸生長激素激發(fā)試驗中，生長激素峰值為2.14 μg/L。心電圖、肝膽胰脾超聲。雙手及腕骨齡相當于11 歲兒童（圖1 A）。頭顱磁共振（MRI）示垂體前葉形態(tài)不規(guī)則，高度信號未見異常，后葉正常短T1信號存在，垂體柄未見增粗或偏移，鞍隔無抬高，鞍上池未見異常信號（圖1B）。超聲心動圖示動脈導管未閉。雙腎超聲示左腎未見異 常，右腎位于臍水平，大小約6.9 cm × 4.5 cm × 2.8 cm，實質回聲增厚、減低，腎內結構不清楚，集合系統(tǒng)比例 偏小；彩色多普勒血流成像（CDFI）檢查可見兩支動脈匯合入右腎動脈，集合系統(tǒng)內血流信號稀疏。胸腰椎平片示胸腰椎生理曲度存在，胸腰椎序列正常，見側彎，未見滑脫。婦科超聲示子宮前位，約2.0 cm × 0.9 cm × 1.8 cm，宮頸長約1.4 cm，肌壁回聲均勻，內膜隱約可見，似呈線狀，宮腔內未見明顯異?；芈?；右卵巢大小約1.6 cm × 0.9 cm ×0.8 cm，內可見＞0.4 cm的卵泡約2個；左卵巢大小約1.6 cm × 1.0 cm × 1.0 cm，未見＞0.4 cm的卵泡。

圖1 患兒影像學表現(xiàn)

考慮到患兒重度身材矮小合并性早熟且伴多器官異常，遺傳性疾病可能性大，需除外染色體病、微缺失/微重復綜合征或單基因病可能，從經濟學角度考慮行染色體微陣列分析（chromosomal microarray analysis CMA）。經醫(yī)院醫(yī)學倫理審核以及獲得家長知情同意后，抽取患兒外周血3 mL，送檢CMA。結果顯示，患兒12號染色體q14.2q15區(qū)帶缺失1個拷貝，長度約為5.8 Mbp。缺失段包含基因TMEM5、SRGAP1、C 12 orf 66、C 12 orf 56、XPOT、TBK 1、RASSF 3、MIR548C、GNS、WIF1、LEMD3、MSRB3、RPSAP52、HMGA 2、LLPH、TMBIM 4、IRAK 3、HELB、GRIP 1、CAND1……。分子細胞核型：arr[hg19]12q14.2q15（64,138,535-69,938,072) ×1。患兒確診為12q14微缺失綜合征。

2 討論

通過PubMed、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網共檢索到12篇文獻，共報道12q14微缺失綜合征患者26例，男13例，女14 例，其中有8 例來源于3 個家系。見表1。26例加本例患兒共27 例中多見的臨床表型為身材矮?。?3例）、顱面畸形（22例）、小于胎齡兒（21例）、智力低下/發(fā)育遲滯（21 例）、喂養(yǎng)困難（15 例）、語言發(fā)育延遲（12例）、學習困難（10例）、脆性骨硬化癥（6例）、先天性心臟病（6 例），其他臨床表型有相對大頭畸形（5例）、脊柱側彎（4例）、孤獨癥（4例）。

表1 12q14綜合征患者染色體微缺失區(qū)帶及缺失基因

對12q14微缺失綜合征患者進行分析發(fā)現(xiàn)，其與SRS重疊的臨床表型有出生體質量低于-2 SD、顱面畸形、矮小、喂養(yǎng)困難，不同于SRS的表型有智力低下/發(fā)育遲滯、語言發(fā)育延遲、學習困難等。初診的27例患者中9例曾擬診SRS（占33.3%），提示在伴有智力低下/發(fā)育遲滯、學習困難的SRS患者中，如果7號和11p15號染色體無遺傳/表觀遺傳學改變，需注意本病的可能。12 q 14 微缺失綜合征于2007 年首次描述[2]，其臨床表型中，小于胎齡兒、身材矮小、顱面畸形等與SRS 的表型重疊[5，12-13]，不易區(qū)分。SRS 是一組臨床和遺傳異質性疾病，以宮內及生后生長遲緩、典型的顱面畸形、肢體不對稱、喂養(yǎng)困難、先天性指側彎為主要表現(xiàn)[14-15]。SRS主要由父源性11p15.5上印記基因區(qū)域（imprinting control region，ICR）1的低甲基化及7 號染色體母源性單親二倍體（maternal uniparental disomy for chromosome 7，mUPD 7）所致[16-17]。此外12q14微缺失綜合征還需與Dubowitz綜合征相鑒別，后者具有面部畸形、低出生體質量、小頭畸形、矮小及輕至中度發(fā)育遲緩等特征，55%的患者有潛在的遺傳或基因組異常，如基因拷貝數(shù)變異，特別是在14 q 32和17q24處的缺失，或者單基因疾病包括新基因或雙等位基因的致病性變異，如NSUN 2和LIG 4基因，但目前還沒有一個單一的基因能夠作為Dubowitz 綜合征確診指標，確診多依賴臨床特征[18]。12q14微缺失綜合征發(fā)病機制為染色體微缺失，可依靠CMA確診。

12 q 14 微缺失綜合征是染色體微缺失所致疾病，在已報道患者中發(fā)現(xiàn)，其缺失區(qū)帶多包含第12 號染色體長臂1 區(qū)4 帶3 亞帶，推測其臨床表型相關基因多集中在3亞帶。目前與臨床表型可能相關的基因有HMGA2、LEMD3、IRAK3、GRIP1。

高遷移率的Hook2（HMGA2）基因是一種調節(jié)多種基因轉錄的結構因子，在胎兒組織中普遍高表達，在胚胎發(fā)育過程中起重要作用[19]，在調節(jié)人類線性生長中也起著重要作用。動物實驗證明，HMGA 2缺失可致侏儒表型即生長遲緩[20]，對HMGA2基因缺失家族的相關研究也證明，缺失或單倍不足均可導致身材矮小[1,4-11]。在本研究總結的27例12q14微缺失綜合征患者中，身材矮小的23 例均有HMGA 2缺失，僅4例無矮小者無HMGA 2的缺失。支持HMGA 2在身高生長中的重要作用，HMGA 2缺失與12 q 14 微缺失綜合征的矮小、小于胎齡兒的臨床表型相關[3,6-7,10]。

LEMD33基因參與骨形態(tài)發(fā)生蛋白信號轉導，在脊椎動物胚胎發(fā)育中起到關鍵作用，在脆性骨硬化癥家族中也發(fā)現(xiàn)了LEMD3變異[21-22]。在本研究總結的27例12q14微缺失綜合征患者中，6例確診脆性骨硬化癥，年齡12～45 歲，均有LEMD 3基因缺失[1-2,11]。有8 例LEMD 3基因缺失者未發(fā)現(xiàn)骨骼病變[2,4-5,11]，年齡1～16歲，其中6例年齡＜10歲。脆性骨硬化癥的發(fā)生是否與年齡相關目前尚不清楚，但建議動態(tài)監(jiān)測LEMD3基因缺失患者的骨骼情況。

IRAK3編碼與白細胞介素1受體相關的激酶，是先天免疫信號轉導過程的負調節(jié)因子，對先天免疫的負性調節(jié)作用可能有助于防止過度炎癥，但也可能使對腫瘤細胞的免疫監(jiān)視功能下降，有助于腫瘤的形成和生長[23]。在動物實驗中，IRAK3純和缺失小鼠與體型減小和骨骼異常有關。有文獻報道，IRAK 3疑似與脊柱側彎表型相關[12]。在本研究總結的27 例患者中，4 例脊柱側彎，其中3 例伴有IRAK3基因缺失，但在IRAK 3缺失的13 例患者中未出現(xiàn)脊柱側彎表型，故IRAK 3缺失與脊柱側彎表型是否相關有待進一步研 究。

谷氨酸受體相互作用蛋白1（GRIP1）在成人和胎兒大腦中高度表達，并參與谷氨酸突觸傳遞，在早期神經元發(fā)育中起一定作用，被認為是發(fā)育遲滯和學習困難的候選基因[4,5]。本研究總結的27 例患者中，21例有智力低下/發(fā)育遲滯表型，且均有GRIP 1基因缺失。6 例智力正?；颊咧校? 例不伴GRIP 1基因缺失。因此推測GRIP 1基因缺失可能與發(fā)育遲滯和學習困難相關。

12q14微缺失綜合征治療主要是對癥治療。針對最常見的臨床表型身材矮小，應監(jiān)測身高，完善生長激素激發(fā)試驗，對于生長激素缺乏患兒建議給予生長激素治療，提高終身高。本研究總結的27例患者中，7例確診生長激素缺乏，4例治療有效，1例（1歲半）生長速度無變化，2例應用時間短未評價。本例確診患兒還合并性早熟，2014年也有文獻報告1例合并性早熟的12q14微缺失綜合征[9]，提示對于12q14微缺失綜合征患兒仍需注意監(jiān)測青春期發(fā)育情況。

綜上，12 q 14 微缺失綜合征最常見的臨床表型是身材矮小，需監(jiān)測患兒身高、生長激素水平及青春期體征，必要時給予生長激素治療以提高終身高。對LEMD 3基因缺失的患兒需監(jiān)測骨骼情況，以便早期發(fā)現(xiàn)脆性骨硬化癥。因12q14微缺失綜合征與SRS部分表型重疊，對沒有典型特征的特發(fā)性SRS患者尤其是伴有智力障礙、發(fā)育遲緩者建議進行CMA。