潘 宇 劉曉燕

重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院心血管內科 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室 國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學研究中心 兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地 兒科學重慶市重點實驗室（重慶 400014）

兒童擴張型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）是一種以左心室或雙心室擴大伴心臟收縮功能降低為典型特征的心肌病，臨床主要表現(xiàn)為心力衰竭（簡稱心衰），可伴有心律失常，以及附壁血栓形成、脫落導致血栓栓塞及猝死[1]。兒童心內膜彈力纖維增生癥（endocardial fibroelastosis，EFE）主要病理特點為心內膜彈力纖維增生及心內膜彌漫增厚，病變主要累及左心室、左心房，主要臨床表現(xiàn)為心臟擴大及心衰。EFE 多發(fā)生于1 歲內嬰兒，有學者認為EFE為DCM 的早期階段[2-3]。新發(fā)擴張型心肌?。╮ecent onset dilated cardiomyopathy，RODCM）是指心衰病史≤6個月的DCM[4]。目前DCM治療仍以藥物為主。近年對成人DCM 的研究發(fā)現(xiàn)，部分DCM 患者，尤其是RODCM 患者，經藥物治療后可以發(fā)生左心室逆重構（left ventricular reverse remodeling，LVRR），表現(xiàn)為左心室收縮功能伴左心室結構顯著改善[4-5]。但目前對兒童DCM 發(fā)生LVRR 的研究較少。本研究分析兒童RODCM 藥物治療后LVRR 的發(fā)生率及預測因 素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

以2012年2月至2018年11月在重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院住院治療及規(guī)律隨訪的55 例DCM、EFE患兒為研究對象。入選標準：①DCM 診斷符合2019年美國心臟協(xié)會（AHA）“兒童心肌病的分類和診斷科學聲明”[1]，左心室舒張末期內徑Z值（left ventricular end-diastolic dimension z score，LVEDD-Z）＞2，左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜55%，左室短軸縮短分數(shù)（left ventricular fractional shortening，LVFS）＜28%；②EFE 診斷符合《小兒心臟病學（第4 版）》中EFE 診斷標準[6]。排除標準：①先天性心臟病、肥厚型心肌病、限制型心肌病、心動過速性心肌病、左室心肌致密化不全、冠狀動脈起源異常、心臟瓣膜疾病、心肌炎、川崎病、高血壓、缺血性心臟病、酒精性心肌病、心包疾病、肺心病、神經肌肉性疾病和系統(tǒng)性疾病等可導致左心室擴大和收縮功能不全的疾??；②已知心衰病史或心臟擴大病史＞6個月；③接受器械治療的患兒，如心臟起搏器、植入型心臟復律除顫器或再同步化治療者；④非心臟原因死亡病 例。根據(jù)LVRR 達標情況，將研究對象分為達到LVRR組與未達LVRR組。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 患兒住院期間及出院后予藥物治療，并由門診或電話隨訪至2020 年1月或死亡。收集患兒首次入院時（基線）的人口學資料、臨床癥狀體征、DCM/EFE和猝死家族史、血液生化指標、胸片、心電圖和超聲心動圖指標，隨訪患兒超聲心動圖。

1.2.2 心功能評估 采用改良ROSS評分標準。0～2分為心功能I級，3～6分為心功能Ⅱ級，7～9分為心功能Ⅲ級，10～12分為心功能Ⅳ級。

1.2.3 藥物治療 患兒確診后即用標準藥物治療。急性心功能不全期選用靜脈正性肌力藥物（去乙酰毛花苷、磷酸二酯酶抑制劑、多巴胺、多巴酚丁胺）及利尿劑等治療。臨床癥狀緩解后改為口服藥物長期維持，包括口服血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensinconverting enzyme inhibitor，ACEI）、β受體阻滯劑、地高辛、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑。EFE加用口服潑尼松片和/或靜脈滴注人免疫球蛋白（IVIG）治療。

1.2.4 超聲心動圖測量及Z 值計算 超聲心動圖估測肺動脈收縮壓，根據(jù)右心房壓力＋4 V2計算（V 為三尖瓣反流最大速度）[7]，肺動脈收縮壓≥30 mmHg判斷為肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）[6]。以超聲心動圖正常參考值為標準，用體表面積（body surface area，BSA）標準化后的Z 值判斷心臟結構大小。計算方法為 Zscore=（M-x）/s，M為個體實測值，x為正常參考值中的樣本均數(shù)，s為正常參考值中的樣本標準差。BSA（m2）=0.0061×H（cm）+0.0128×Wt（kg）－0.152[7]。

1.2.5 LVRR 評價 隨訪時LVEF 較入院時提高≥10%且LVEF ≥55%，同時經BSA 標準化后的LVEDD-Z較基線降低≥10%且LVEDD-Z≤2。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 23.0進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗或配對t檢驗；非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2或校正χ2檢驗或Fisher精確概率法檢驗。影響LVRR的基線預測因素判定采用多元logistic回歸分析法。生存分析采用Kaplan-Meier 法，以死亡為終點狀態(tài)，兩組間比較采用Log-rank 檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

55 例患兒中DCM 13 例（23.6%）、EFE 42 例（76.4%）；男16 例（29.1%）、女39 例（70.9%）；中位發(fā)病年齡7 個月（范圍23天～13歲2 個月）。EFE患兒發(fā)病年齡5 個月（范圍23 天～3 歲），DCM 患兒發(fā)病年齡6 歲9 個月（范圍2 個月～11 歲7 個月），兩組差異有統(tǒng)計學意義（Z=4.45，P＜0.001）。入院時心衰癥狀時間中位數(shù)15 天（范圍1 天～6 個月），心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級分別為20 例（36.4%）、29 例（52.7%）、6 例（10.9%）。入院時LVEF 為（35.6±7.7）%（范圍20.0%～53.0%），LVEDD-Z 值9.4±2.8（范圍2.86～18.29）。

2.2 藥物治療情況

55例患兒均使用ACEI、地高辛及螺內酯，使用β受體阻滯劑46例、利尿劑50例。42例EFE患兒均使用醋酸潑尼松口服，使用IVIG 21例。達到LVRR組與未達LVRR組相比，ACEI（100.0% 對 100.0%）、地高辛（100.0% 對100.0%）、螺內酯（100.0%對100.0%）、β 受體阻滯劑（88% 對 80%）、利尿劑（84.0%對96.7%）、醋酸潑尼松（100.0%對100.0%）以及IVIG（47.6%對52.4%）使用率的差異均無統(tǒng)計學意義（Fisher精確概率法，P=0.165～1.000）。

2.3 超聲心動圖隨訪結果

全體患兒超聲心動圖中位隨訪33 個月（范圍1～85 個月）后（隨訪1 個月病例為死亡病例，非死亡病例均隨訪6個月以上），左室收縮功能指標LVEF較基線平均提高（22.8±12.0）%。87.3%（48/55）患兒LVEF 提高≥10%，60.0%（33/55）患兒LVEF 提高≥20%，30.9%（17/55）患兒LVEF 提高≥30%，70.9%（39/55）患兒隨訪LVEF ≥55%；左室結構指標LVEDD-Z較基線平均降低5.5±4.4，83.6%（46/55）患兒LVEDD-Z較基線降低≥10%，45.5%（25/55）患兒隨訪LVEDD-Z≤2。

隨訪結束時25 例（45.5%）患兒達到LVRR 標準，其中30.8%（4/13）DCM 患兒達到LVRR 標準，50.0%（21/42）EFE患兒達到LVRR標準。9.1%（5/55）患兒在1年內達到LVRR標準，23.6%（13/55）患兒在2年內達到LVRR標準，平均達標時間為（23.0±10.0）月（范圍4～41個月）。達到LVRR的患兒LVEF由基線時的（37.1±7.4）%提高至隨訪時的（65.7±5.4）%（t=15.74，P＜0.001），平均提高（28.6±9.1）%；LVEDD-Z 由基線時的9.5±3.0 降低至隨訪時的1.3±0.6（t=13.82，P＜0.001），平均降低8.1±2.9。而30 例未達LVRR 患兒LVEF 較基線平均提高（17.9±12.1）%，LVEDD-Z較基線平均降低3.2±4.2。達到和未達到LVRR標準患兒的超聲心動圖隨訪時間分別為35個月（范圍20～80個月）和24個月（1～85個月），差異無統(tǒng)計學意義（Z=1.55，P=0.124）。

2.4 預測因素分析結果

與未達LVRR 標準者比較，達到LVRR 標準者PAH的發(fā)生率及中重度三尖瓣反流的發(fā)生率均較低、血清白蛋白水平較高、丙氨酸轉氨酶水平較低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

單因素分析顯示，無PAH、無中重度三尖瓣反流、血清白蛋白升高是達到LVRR的預測因素（P均＜0.05）。多元logistic 回歸分析顯示，無中重度三尖瓣反流是RODCM患兒達到LVRR的獨立預測因素（OR=9.75，95%CI：1.03～87.62，P＜0.05）。見表2。

2.5 長期預后隨訪結果

全體RODCM 患兒臨床中位隨訪43 個月（范圍1～96 個月）后，5 例因心臟原因死亡，無心臟移植病例。隨訪結束時，入選患兒存活率為90.9%（50/55）。未達到LVRR 患兒的1 年存活率為86.7%，5 年存活率為82.1%，達到LVRR 患兒的1 年及5 年存活率均為100%。經log-rank 檢驗發(fā)現(xiàn)，達到LVRR 患兒的生存時間明顯長于未達到LVRR 患兒（χ2=4.56，P=0.033）。見圖1。隨訪結束時，DCM 患兒的1 年存活率為76.9%，5年存活率為69.2%，EFE患兒1年及5 年存活率均為97.6%，EFE 患兒生存時間明顯長于DCM患兒，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=9.64，P=0.002）。見圖2。

表1 達到與未達LVRR標準患兒基線資料比較

表2 影響RODCM患兒達到LVRR基線預測指標的logistic回歸分析結果

圖1 達到與未達到LVRR 標準患兒生存分析結果

圖2 EFE 與DCM 患兒生存分析結果

3 討論

兒童DCM 和EFE 是一類以心室擴大及收縮功能障礙為主要特征的心肌疾病，通常預后差，病死率較高，是兒童行心臟移植的常見原因[8]。但有文獻報道，部分兒童DCM經藥物治療后，LVEF及LVEDD可得 到改善，33%～39%患兒在長期隨訪中達到了超聲心動圖正?；痆9-11]。本研究超聲心動圖隨訪33個月（范圍1～85 個月）后發(fā)現(xiàn)，45.5%的兒童RODCM 達 到LVRR標準，LVEF及LVEDD均恢復正常。分析本研究LVRR發(fā)生率高的原因可能為：入選對象為心衰病史≤6個月的患兒，且均予以規(guī)范藥物治療并長期隨訪，同時采用BSA標準化后的Z值進行心臟結構的評估及設定LVRR標準，盡量消除了研究對象在年齡、體型、生長規(guī)律等方面的混雜因素。23.6%患兒在診斷后2年內達到LVRR標準，與文獻報道基本相符[1,12]。

目前對兒童心肌病的分類標準尚存爭議。1995年WHO/ISFC心肌病分類中將EFE列為未分類心肌病，2006 年AHA 提及EFE 是嬰兒和兒童時期的DCM，2008年ESC制定的心肌病分類中未提到EFE的分類[2]?！秾嵱眯盒呐K病學》認為原發(fā)性EFE是嬰兒DCM的一種[3]。2019年AHA“兒童心肌病的分類和診斷科學聲明”中仍未提到EFE 的確切分類，但認為應首先采用心臟形態(tài)結構及功能的變化作為頂級分類依據(jù)[1]。本研究所納入的EFE 患兒均表現(xiàn)為心室擴張伴收縮功能降低，故將其納入DCM范疇。

本組EFE患兒基線左室心內膜厚度為（2.6± 0.7）mm，均伴有心內膜回聲增強，隨訪時28例患兒心內膜厚度恢復正常，14 例患兒未見心內膜回聲增強。EFE患兒治療上除加用糖皮質激素及IVIG外，其余治療同DCM患兒，均以ACEI、β受體阻滯劑、地高辛、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑為標準藥物治療。本組EFE 患兒LVRR 發(fā)生率（50.0%）高于DCM 患兒（30.8%），但差異無統(tǒng)計學意義，可能與病例數(shù)較少有關。但EFE患兒的中位生存時間長于DCM患兒，多數(shù)學者亦認為EFE 長期預后優(yōu)于DCM[2]。EFE 病因尚不明確，目前認為大多數(shù)病例與宮內病毒感染有關，機制為病毒直接持續(xù)損傷和病毒誘發(fā)的自身免疫介導的心肌組織損傷，并認為使 用免疫抑制劑治療EFE有效[13]。本研究EFE 病例均加用糖皮質激素中長程療法，病情穩(wěn)定后小劑量長期維持，1/2 的EFE 患兒同時使用IVIG 抑制炎癥反應，對EFE預后改善有益。相關研究回顧分析32 篇報道發(fā)現(xiàn)，DCM 發(fā)病年齡越小預后越好[14]。本研究EFE患兒中位發(fā)病年齡為5個月（范圍23天～3 歲），明顯小于DCM 患兒的6 歲9 個月（范圍2 個月～11歲7個月），這可能與EFE長期預后較好有關。

基于741例兒童特發(fā)性DCM研究發(fā)現(xiàn)，LVEDD-Z、左心室收縮末期內徑Z 值（LVESD-Z）、LVFS-Z 均與特發(fā)性DCM 患兒超聲心動圖恢復正常相關，其中基線LVEDD-Z 低是特發(fā)性DCM 患兒超聲心動圖恢復正常的獨立預測因素[12]。另一項納入175 例兒童DCM的研究發(fā)現(xiàn)，LVFS-Z是DCM患兒恢復正常的獨立預測因素[9]。理論上講，基線LVEDD-Z越低、LVEF或LVFS越高，提示左心室重構程度越低，LVRR的可能性越大[4]。但本研究顯示，達到與未達到LVRR 標準的患兒相比，基線LVEDD-Z、LVESD-Z、LVEF-Z、LVFS-Z 差異無統(tǒng)計學意義，這可能與本研究對象為心衰癥狀病史≤6 個月的患兒，左室增大部分與心衰有關，也可能與樣本量不夠大有關。臨床中LVEDD及LVEF仍是反映DCM患兒預后的重要指標。

本研究單因素分析提示，PAH、中重度三尖瓣反流與LVRR相關，多因素分析顯示無中重度三尖瓣反流是RODCM 患兒發(fā)生LVRR 的獨立預測因素。PAH及中重度三尖瓣反流均提示右心系統(tǒng)負荷增加。三尖瓣反流通常是由于右心室擴張后三尖瓣瓣環(huán)擴張和乳頭肌移位導致[15]，而在DCM 患兒中，右心室擴張是因左心室壓力及容量超負荷傳遞導致，中重度三尖瓣反流間接提示左心室功能障礙程度重，故LVRR的可 能性小。文獻報道，中重度二、三尖瓣或肺動脈瓣反流與兒童DCM患兒死亡相關，但未提及與LVRR的關系[14,16]。成人研究報道，三尖瓣反流患者手術治療后可發(fā)生右心室逆重構，少數(shù)患者可發(fā)生LVRR，強調了三尖瓣閉合對心臟逆重構病理生理過程的有益影響[15,17]。在DCM 患兒中右心衰、繼發(fā)性瓣膜改變應得到重視。

本研究單因素分析還顯示，血清白蛋白與LVRR相關。研究發(fā)現(xiàn)低白蛋白提示心衰患兒預后差，是心衰患兒死亡率增加的獨立危險因素[18]。心衰患兒的低白 蛋白狀態(tài)可能與容量超負荷引起血液稀釋、右心衰 致肝臟淤血、慢性炎癥、營養(yǎng)不良和惡病質有關，而白蛋白對維持膠體滲透壓和微血管完整性有重要作用[19]。低白蛋白可導致血管內膠體滲透壓降低而促進水鈉潴留、加重循環(huán)充血及心臟負荷，不利于LVRR，臨床中需密切監(jiān)測血清白蛋白水平。PAH、三尖瓣反流、低白蛋白均與右心衰相關，DCM患兒主要發(fā)生左心結構功能改變，但不能忽視右心系統(tǒng)改變伴有右心室功能不全的患兒可加重疾病的嚴重程度[8]。

本研究表明，近1/2 兒童RODCM 經藥物治療后可發(fā)生LVRR，表現(xiàn)為LVEDD 及LVEF 均恢復正常。PAH、中重度三尖瓣反流、血清白蛋白水平與RODCM 患兒LVRR 相關，其中無中重度三尖瓣反流是RODCM 患兒發(fā)生LVRR 的獨立預測因素。發(fā)生LVRR 患兒長期預后明顯優(yōu)于未發(fā)生LVRR 者。本研究的局限性在于研究對象來自單中心、樣本量不夠大、隨訪時間不夠長，尚需要多中心、大數(shù)據(jù)、長期的隨訪研究進一步證實。