徐瑞，徐伍，張信琴，林加龍，汪雄，裴海峰

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué) 醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，四川 成都 611130；2.西南交通大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610031；3.成都醫(yī)學(xué)院 護(hù)理學(xué)院，四川 成都 610500；4.中國人民解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 心內(nèi)科，四川 成都 610083)

非傳統(tǒng)型前折疊素RPB5交互因子(unconventional prefoldin RPB5 interactor，URI)是屬于α-類前折疊素(prefoldin，PFD)伴侶分子的ATP非依賴性大分子，與另1個(gè)α-類前折疊蛋白STAP1(SKP2-associated alpha prefoldin 1，SKP2-相關(guān)的α-前折疊蛋白1或ubiquitously expressed transcript，UXT)、3個(gè)已知的β-類前折疊蛋白(PFDN2、PFDN4r、PFDN6)和另1個(gè)未闡明的β-類前折疊蛋白(可能與PFDN2、PFDN4r或PFDN6其中一個(gè)相同)形成α2β4型異六聚體前折疊蛋白樣復(fù)合物。URI 廣泛存在于多種真核細(xì)胞中，與其他已知的PFD家族蛋白相比，其包含額外的保守蛋白結(jié)構(gòu)域，大小是其他PFD的2倍多[1]，提示URI可能具有多種功能。以往研究表明，URI能參與包括哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)途徑靶點(diǎn)下游的營養(yǎng)反應(yīng)、翻譯起始、結(jié)合蛋白磷酸酶1(protein phosphatase 1，PP1)調(diào)節(jié)凋亡以及DNA損傷反應(yīng)等多種病理生理過程。作者總結(jié)URI病理生理作用的研究進(jìn)展，旨在為URI的進(jìn)一步研究提供方向。

1 URI概述

URI也稱為RPB5介導(dǎo)蛋白(RPB5-mediating protein，RMP)或URI1，由C19orf2基因編碼[2]。URI于1998年作為一種轉(zhuǎn)錄抑制因子在RNA聚合酶的RPB5(RNA polymerase Ⅱ subunit B5，RNA聚合酶Ⅱ第5亞單位，又稱polymerase RNA Ⅱ DNA-directed polypeptide E，POLR2E)亞基中被首次發(fā)現(xiàn)[3]。Gstaiger等[4]發(fā)現(xiàn)，URI是屬于α類PFD伴侶分子的ATP非依賴性大分子，分子質(zhì)量約90 kDa(電泳中凝膠上的近似大小)。谷俊俠等[5]在2013年利用ProtParam軟件對URI進(jìn)行生物信息學(xué)分析顯示：URI蛋白理論分子質(zhì)量為59 832.2，含有535個(gè)氨基酸，且在第287氨基酸位有一糖基化位點(diǎn)，在第291、371氨基酸位也可能發(fā)生糖基化修飾，還具有11個(gè)潛在的泛素化位點(diǎn)，但未發(fā)現(xiàn)乙?；稽c(diǎn)。另外，URI還具有48個(gè)潛在的磷酸化位點(diǎn)，其中有35個(gè)在絲氨酸位。URI的主要結(jié)構(gòu)包含了α類PFD的所有特性，其N-端具有1個(gè)α類PFD功能域，同時(shí)還包含1個(gè)RPB5直接綁定區(qū)域[4]和1個(gè)具有大約200個(gè)氨基酸長的C-末端延伸[6]，該C-端片段具有RPB5/POLR2E和蛋白磷酸酶1γ催化亞基(protein phosphatase 1 catalytic subunit gamma，PP1γ)的特異結(jié)合位點(diǎn)，分別介導(dǎo)RNA聚合酶的組裝和增加S6激酶1(ribosomal protein S6 kinase beta-1,S6K1)存活信號。URI廣泛表達(dá)于真核細(xì)胞中，早在2004年， Delgermaa等[7]就通過綠色熒光蛋白和其他方法標(biāo)記了URI的亞細(xì)胞定位，證明URI主要定位在細(xì)胞質(zhì)中，在細(xì)胞核中有微弱和彌散的信號。后研究表明，其廣泛表達(dá)于人體24種正常組織的多種細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核及線粒體中，以協(xié)調(diào)新陳代謝、增殖和基因表達(dá)等細(xì)胞過程[8]。

2 URI的生物學(xué)作用

2.1 URI調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄

在細(xì)胞核中，URI直接結(jié)合RPB5蛋白并調(diào)節(jié)其穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄。眾所周知，RPB5是3種RNA聚合酶的共同亞單位，其中RNA聚合酶Ⅱ(pol Ⅱ)能夠轉(zhuǎn)錄合成mRNA和microRNA，所以其亞單位一直是各種因子調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的最終靶點(diǎn)，而RPB5能結(jié)合RNA pol Ⅱ的TATA框結(jié)合蛋白關(guān)聯(lián)因子1(TATA box binding protein associated factor 1，Taf1)和轉(zhuǎn)錄因子ⅡF(transcription factor ⅡF，TFⅡF)的RAP30亞基等特異性伴侶分子[9]，因此URI在細(xì)胞核中與RPB5及RNA pol Ⅱ結(jié)合進(jìn)而發(fā)揮調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的作用。作為一種轉(zhuǎn)錄抑制因子，URI可協(xié)同調(diào)節(jié)雄激素受體的轉(zhuǎn)錄，且它的表達(dá)程度不同時(shí)調(diào)節(jié)雄激素受體的效果也不同，具體表現(xiàn)為，它的缺失減少抗雄激素轉(zhuǎn)錄抑制，過度表達(dá)抑制雄激素依賴性前列腺細(xì)胞的錨定和獨(dú)立生長[10]。另外，在關(guān)于URI的研究中發(fā)現(xiàn)，蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase 2A，PP2A)和KARB相關(guān)蛋白1(KRAB-associated protein 1，KAP1，又稱轉(zhuǎn)錄中介因子1β(transcriptional intermediary factor 1β，TIF1β)或三結(jié)構(gòu)域蛋白28(tripartite motif-containing protein 28，TRIM28))均可作為其相互作用體[11]，其中KAP1被證明可通過募集包含組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶(SET domain bifurcated 1，SETDB1)、組蛋白脫乙酰酶1/2(histone deacetylase 1/2，HDAC1/2)和異染色質(zhì)蛋白1(heterochromatin protein 1，HP1)的阻遏復(fù)合物介導(dǎo)基因沉默。此外，KAP1抑制活性由磷酸化調(diào)節(jié)，因此受幾種磷酸酶活性的影響[12]，這也是URI在前列腺細(xì)胞中發(fā)揮作用的基礎(chǔ)。Zhou等[13]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)體內(nèi)存在乙型肝炎病毒X蛋白時(shí)，小劑量的URI可抑制乙型肝炎病毒的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制。另外釀酒酵母中URI的同源物Bud27能夠與核小體結(jié)合狀態(tài)的染色體結(jié)構(gòu)重塑復(fù)合物(remodel of the structure of chromatin complex, RSC)結(jié)合并調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，這一發(fā)現(xiàn)提示蛋白質(zhì)折疊在轉(zhuǎn)錄調(diào)控中扮演重要角色，并為基因表達(dá)領(lǐng)域中的研究提供了新的發(fā)展思路[14]。

此外，大量研究表明包含URI的復(fù)合物也可以直接或間接影響與轉(zhuǎn)錄相關(guān)的信號通路，如：酵母R2TP(Rvb1-Rvb2-Tah1-Pih1)/前折疊樣復(fù)合物與熱休克蛋白90(heat shock protein 90，Hsp90)的相互作用能調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3激酶相關(guān)蛋白激酶(phosphatidylinositol-3-kinase-related kinase,PIKK)的活性[15]。而PIKK作為細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵，受Hsp90的調(diào)控[16]；Hsp90與R2TP/前折疊樣復(fù)合物的物理相互作用是其調(diào)節(jié)作用的核心[15]。此外，R2TP/前折疊樣復(fù)合物成員RUVBL1/2(RuvB-like AAA ATPase 1/2，為酵母中Rvb1/2同源物)和Tel2(telomere maintenance 1，端粒DNA結(jié)合蛋白)的抑制導(dǎo)致PIKK及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的減少和抑制[17]。以上大量研究證實(shí)了URI在調(diào)控轉(zhuǎn)錄中發(fā)揮重要作用。

2.2 URI保護(hù)DNA完整性

細(xì)胞增殖需要DNA的精確復(fù)制，以確保細(xì)胞的活力和物種的生存。折疊復(fù)制叉和染色質(zhì)缺陷等不同類型的DNA損傷，會(huì)在DNA復(fù)制過程中不斷累積，因此細(xì)胞有多種機(jī)制來確保這些損傷被迅速識(shí)別和修復(fù)，從而保持基因組的完整性[18]。研究表明，URI可以結(jié)合人類細(xì)胞中RNA聚合酶Ⅱ相關(guān)因子1(RNA polymerase Ⅱ-associated factor 1，Paf-1)復(fù)合物的一個(gè)組分——Parafibromin(在轉(zhuǎn)錄延伸過程中促進(jìn)聚合酶Ⅱ-CTD磷酸化和組蛋白修飾)，這提示URI在組蛋白修飾和細(xì)胞周期控制中發(fā)揮重要作用[18]。在哺乳動(dòng)物和酵母細(xì)胞中，URI被證明是營養(yǎng)信號的靶點(diǎn)，在調(diào)節(jié)營養(yǎng)敏感的TOR依賴基因表達(dá)程序中起著關(guān)鍵作用[4]。與此一致的是，Djouder等[19]研究也表明，URI是一個(gè)進(jìn)化保守的信號通路組分，主要協(xié)調(diào)營養(yǎng)物質(zhì)的有效性和基因表達(dá)。而已有研究證明了基因組穩(wěn)定性和營養(yǎng)狀況之間的聯(lián)系[20]，即酵母dna2突變體顯示了G2/M期被阻斷的所有細(xì)胞特性可以通過營養(yǎng)傳感器Tor1p的過度表達(dá)來挽救。此外，dna2在線蟲的生殖系發(fā)育和DNA修復(fù)等細(xì)胞過程中也起著重要作用，并被證明參與了酵母DNA復(fù)制[1]。以上各項(xiàng)研究都表明營養(yǎng)狀況、DNA代謝和DNA損傷之間可能存在聯(lián)系。更直接的證據(jù)是Parusel等[1]證明了URI可以通過直接或間接影響DNA代謝保護(hù)DNA的完整性。

2.3 URI調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡

當(dāng)生長因子和營養(yǎng)物質(zhì)受到限制時(shí)，細(xì)胞停止生長，不再遵循細(xì)胞的生長周期，并通過線粒體啟動(dòng)固有細(xì)胞死亡途徑進(jìn)而凋亡。細(xì)胞凋亡在多細(xì)胞生物的生命中是必不可少的，哺乳動(dòng)物細(xì)胞已經(jīng)發(fā)展出適應(yīng)性和保護(hù)性系統(tǒng)，能根據(jù)營養(yǎng)和生長因子的有效性設(shè)定細(xì)胞凋亡的閾值從而維持組織的穩(wěn)態(tài)[21]。細(xì)胞凋亡調(diào)控主要涉及營養(yǎng)途徑和生長因子敏感途徑，PI3K(phosphatidylinositol 3-kinase，磷脂酰肌醇3激酶)/Akt(也稱PKB)軸和mTOR/S6K1分支在這一調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮重要作用[21]。朱肖肖[22]的研究結(jié)果表明，URI通過促進(jìn)毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)突變蛋白(ataxia telangiectasia mutated protein, ATM) 磷酸化激活NF-κB 通路上調(diào)抗凋亡因子Bcl-xl 的表達(dá)實(shí)現(xiàn)抗凋亡作用，與PI3K/Akt通路無關(guān)。在線粒體中，URI作為磷酸酶結(jié)合蛋白，是S6K1的直接磷酸化靶點(diǎn)，非磷酸化URI可與PP1γ結(jié)合，從而抑制PP1γ的磷酸酶活性；而當(dāng)生長因子存在時(shí)，S6K1可誘導(dǎo)URI的Ser-371位點(diǎn)磷酸化，導(dǎo)致URI/PP1γ復(fù)合物分解為PP1γ和URI-PS371[11]。PP1γ可去磷酸化促凋亡因子BAD，而非磷酸化BAD則可通過結(jié)合抗凋亡因子Bcl-2家族蛋白形成異源性二聚體接近線粒體膜進(jìn)而激活凋亡過程[21]。因此我們知道了URI能結(jié)合和抑制PP1γ，進(jìn)而激活mTOR/S6K1信號通路，所以它的調(diào)節(jié)對細(xì)胞存活十分重要。值得注意的是，凋亡因子Bax的表達(dá)受URI缺失誘導(dǎo)，而URI的過度表達(dá)則抑制它的表達(dá)；相反，URI的過度表達(dá)增加了抗凋亡因子Bcl-2的表達(dá)，URI的缺失抑制了Bcl-2的表達(dá)[23]。由此可見，URI的抗凋亡作用至少部分是通過調(diào)節(jié)凋亡因子和抗凋亡因子的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的。與此同時(shí)，最新研究[24]表明，URI在抑制順鉑誘導(dǎo)的內(nèi)源性凋亡過程中激活了ATM途徑，也通過抑制p53的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)來抑制腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand ，TRAIL)誘導(dǎo)的外源性細(xì)胞凋亡，這提示URI能夠通過不同的信號途徑抑制內(nèi)源性和外源性凋亡。

3 URI的病理學(xué)作用

3.1 URI與腫瘤

URI廣泛存在于多種真核細(xì)胞中，但在不同細(xì)胞中的表達(dá)量存在差異，在人癌細(xì)胞中URI表達(dá)量普遍高于相應(yīng)正常細(xì)胞[23]，這提示URI可能與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。Theurillat 等[25]和Davis等[26]發(fā)現(xiàn)，URI在卵巢癌細(xì)胞系中被擴(kuò)增和過表達(dá)，并且卵巢癌細(xì)胞中染色體19q12的擴(kuò)增依賴于URI的異常表達(dá)，這進(jìn)一步證實(shí)了URI的致癌特性。與此一致的是，Ji等[24]指出，URI與腫瘤耐藥有關(guān)，且大量研究表明URI主要通過促進(jìn)細(xì)胞的增殖和遷移進(jìn)而誘導(dǎo)癌癥的發(fā)生。

3.1.1 URI與肝癌 肝癌既是世界上最常見的癌癥之一，也是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的重要原因，它發(fā)病的重要機(jī)制之一是乙型肝炎病毒的基因組能夠整合到宿主細(xì)胞的DNA中造成 DNA損傷，并影響受損DNA的修復(fù)，從而導(dǎo)致細(xì)胞基因組的不穩(wěn)定，促進(jìn)突變細(xì)胞的積累[27]。由于URI在一定程度上能維持 DNA 穩(wěn)定性，防止DNA損傷，所以它對肝癌細(xì)胞SMMC-7721和肝正常細(xì)胞 L02基因組具有一定的保護(hù)作用，且URI對肝癌細(xì)胞基因組的保護(hù)作用要大于肝正常細(xì)胞，但這種保護(hù)作用不依賴于p53[28]，而是通過ATM/NF-κB途徑調(diào)節(jié)p65蛋白的磷酸化實(shí)現(xiàn)的[29-30]。

除此之外，連曉寧等[31]在體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)中均證實(shí)，URI能夠促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖、遷移以及抑制細(xì)胞的凋亡。這是由于 URI能調(diào)節(jié)白介素-6的轉(zhuǎn)錄活性，促進(jìn)細(xì)胞發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)從而促進(jìn)細(xì)胞的遷移侵襲能力。此外，URI還可以通過降低輻照后肝癌細(xì)胞HepG2的活性氧水平來抑制肝癌細(xì)胞凋亡[32]。

近年來，研究人員又發(fā)現(xiàn)了URI參與原發(fā)性肝細(xì)胞癌的新型分子機(jī)理，即通過NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPKs)信號通路負(fù)性調(diào)控巨噬細(xì)胞功能，改變腫瘤炎癥微環(huán)境，參與原發(fā)性肝細(xì)胞癌的發(fā)生與發(fā)展，這為以URI作為分子靶標(biāo)開發(fā)肝癌的免疫治療提供新思路[33]。

3.1.2 URI與胃癌 胃癌的發(fā)病存在顯著的地理差異，在發(fā)展中國家和亞洲地區(qū)發(fā)病率高。研究人員發(fā)現(xiàn)，抗凋亡蛋白Bcl-2與自噬調(diào)節(jié)基因Beclin 1在低分化的胃癌中都顯示出很高的表達(dá)水平，且是自噬發(fā)生的關(guān)鍵信號，因此它們的相互作用可能是胃癌細(xì)胞生物效應(yīng)的一個(gè)重要調(diào)節(jié)器[34]。與此一致的是，在胃癌的發(fā)生發(fā)展過程中，URI調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡，進(jìn)而增強(qiáng)胃癌細(xì)胞對阿霉素的耐藥性[35]。URI敲低誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞自噬的機(jī)制可能涉及URI對mTOR/p70S6K(p70 ribosomal protein S6 kinase，P70核糖體蛋白S6激酶) 通路的調(diào)節(jié)[36]。而眾所周知，PI3K/Akt/mTOR通路作為胃癌腫瘤形成中極具代表性的信號通路，對于胃癌具有潛在的預(yù)后判斷意義。所以通過干預(yù)URI，可能對胃癌細(xì)胞的自噬及其調(diào)節(jié)產(chǎn)生影響，有潛在的臨床意義。

此外，波形蛋白(一種與EMT相關(guān)的間充質(zhì)細(xì)胞遷移標(biāo)志物)是與細(xì)胞轉(zhuǎn)移和低生存率息息相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物，可促進(jìn)胃癌細(xì)胞向高侵襲性表型分化，也是URI促進(jìn)胃癌細(xì)胞遷移的主要途徑[37-38]。在對URI敲低細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)，其能夠抑制順鉑誘導(dǎo)的胃癌細(xì)胞凋亡，這顯示URI可能通過抑制細(xì)胞凋亡參與胃癌的發(fā)病[39]。

3.1.3 URI與前列腺癌 URI的致癌特性還可能作用于前列腺細(xì)胞中，這是由于其在前列腺細(xì)胞核中以一種類似于它在線粒體中結(jié)合和抑制PP1γ的功能發(fā)揮作用，即與PP2A磷酸酶(URI的另一個(gè)新的相互作用體)結(jié)合并靶向 KAP1 復(fù)合物，以逆轉(zhuǎn)KAP1磷酸化，從而增加反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的表達(dá)[40-41]。因此推斷PP2A-URI復(fù)合物可能在腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中起重要作用。有趣的是，Mita等[10]的研究表明，URI過表達(dá)抑制錨定非依賴性的前列腺癌細(xì)胞生長。這提示URI在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中可能具有多效性。

3.1.4 URI與其它腫瘤 URI還參與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程，在對食管鱗癌[42]、宮頸癌[43]、結(jié)直腸癌[6]的研究中發(fā)現(xiàn)，URI高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞具有更高的遷移和侵襲能力。此外，URI在生理上與人類Parafibromin蛋白結(jié)合發(fā)揮作用[18]，Parafibromin蛋白失活與遺傳性甲狀旁腺功能亢進(jìn)-頜骨腫瘤綜合征的發(fā)病機(jī)制及散發(fā)性甲狀旁腺腫瘤的惡性程度有關(guān)[44]，因此，URI與Parafibromin蛋白結(jié)合，可能以某種方式減弱其腫瘤抑制功能，進(jìn)而導(dǎo)致甲狀旁腺癌。

3.2 URI與輻射相關(guān)疾病

電離輻射(ionizing radiation，ir)是一種電磁波或粒子的雙重形式，它將緊密束縛的電子從原子中去除，使原子電離。輻射在廣泛用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域(如醫(yī)用設(shè)備)的同時(shí)也會(huì)使生物體內(nèi)發(fā)生多種效應(yīng)，如氧化應(yīng)激[45]。其中最主要的效應(yīng)是DNA損傷，大多數(shù)ir誘導(dǎo)的DNA損傷是堿基修飾和DNA斷裂，1 Gy ir在體外/體內(nèi)誘導(dǎo)每個(gè)細(xì)胞內(nèi)1 000個(gè)單鏈(SSBs)和35個(gè)雙鏈(DSBs)斷裂[46]。生物體內(nèi)的各種DNA損傷的修復(fù)機(jī)制是細(xì)胞存活和保護(hù)基因組穩(wěn)定性的關(guān)鍵，正如URI能夠控制和保護(hù)基因組完整性以應(yīng)對環(huán)境的破壞[1,6]。有趣的是，研究人員[9]已經(jīng)證明，照射后人肝癌SMMC-7721細(xì)胞中的URI表達(dá)顯著增加，表明URI是一個(gè)輻射敏感因子。最新研究表明，URI缺失時(shí)可能活化β-catenin-c-MYC從而具有致癌潛力，且在Lgr5high-ISCs中過表達(dá)URI能夠降低WNT-β-catenin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終得出結(jié)論，當(dāng)機(jī)體暴露于ir時(shí)，URI可抵抗ir對腸道的損傷，進(jìn)而維持腸道結(jié)構(gòu)[47]。這與周圍等[48]研究發(fā)現(xiàn)URI可抑制γ射線誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的結(jié)果一致。這些結(jié)果為研究URI在腫瘤放射治療及輻射相關(guān)疾病中的作用及其具體機(jī)制提供了方向。

4 URI的應(yīng)用前景

URI作為一種分子伴侶，其表達(dá)受到各種環(huán)境因素的調(diào)節(jié)，所以它的主要功能可能是在面對有害的環(huán)境刺激時(shí)維持體內(nèi)的微環(huán)境穩(wěn)態(tài)[21]。URI廣泛表達(dá)于人體各類組織及器官中，參與包括mTOR途徑靶點(diǎn)下游的營養(yǎng)反應(yīng)、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、凋亡調(diào)節(jié)以及DNA損傷反應(yīng)等多種病理生理過程，在多種疾病中扮演重要角色。因此對URI病理生理作用的進(jìn)一步揭示不僅對理解體內(nèi)的多種生物學(xué)過程意義重大，更為相關(guān)疾病治療靶點(diǎn)的開發(fā)提供了新的研究方向。以往針對URI的研究主要致力于腫瘤領(lǐng)域，開發(fā)了諸如MicroRNA-598等URI相關(guān)的腫瘤干預(yù)靶點(diǎn)[49]，但其他方面的研究較少。眾所周知，細(xì)胞凋亡與生物體內(nèi)營養(yǎng)代謝、細(xì)胞增殖和氧化應(yīng)激等多種生物學(xué)過程有關(guān)[50]。心臟與心血管系統(tǒng)作為機(jī)體重要器官及系統(tǒng)，有研究表明URI通過過氧化物酶體增殖活化受體γ輔助活化因子1(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1，PGC-1)依賴機(jī)制維持心肌細(xì)胞的線粒體功能，進(jìn)而對心肌起到保護(hù)作用[51]。但該研究中心力衰竭患者的心肌標(biāo)本與缺血相關(guān)，可能不能夠代表全部心衰。而線粒體代謝及重構(gòu)等過程已被證明廣泛參與心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展，因此有必要拓寬對URI相關(guān)疾病的橫向研究，更進(jìn)一步探究URI在心血管疾病中所發(fā)揮的作用，如：結(jié)合URI在線粒體中的mTOR依賴性磷酸化以及能夠抵抗輻射等生理特性，研究URI在心血管其他疾病方面的作用及其具體機(jī)制。同時(shí)最新的研究告訴我們，URI具有良好的抗輻射作用，這為我們改善環(huán)境(自然環(huán)境、工作環(huán)境、醫(yī)療環(huán)境等)輻射致病后的診療提供了新的思路和設(shè)想。

由此可見，廣泛參與細(xì)胞各項(xiàng)生命活動(dòng)的URI是值得被研究的，但由于其分布廣泛，所以仍需要我們注重研究的靶向性，從而更精準(zhǔn)地為與URI相關(guān)疾病的防治提供有效的干預(yù)靶點(diǎn)。