龐景灼，巫國(guó)勇，葉 敏，龐文廣，張世超，蔡成杰

（1.江門(mén)市中心醫(yī)院胸外科，廣東江門(mén) 529030；2.中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院胸外科，廣東廣州 510080）

食管癌是胸部最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤。約1%～8%的惡性腫瘤患者并發(fā)深靜脈血栓［1］。食管癌的手術(shù)創(chuàng)傷大，患者術(shù)后臥床時(shí)間長(zhǎng)，更容易導(dǎo)致血栓形成。傳統(tǒng)的凝血功能檢測(cè)不能很好的預(yù)測(cè)血栓栓塞事件［2］。血栓彈力圖（thrombelastogram，TEG）檢測(cè)簡(jiǎn)便、快捷，能夠很好反映機(jī)體的凝血狀況［3］。本研究通過(guò)對(duì)健康體檢、食管癌術(shù)前、食管癌術(shù)后進(jìn)行血栓彈力圖檢測(cè)，通過(guò)各組間的對(duì)比分析，評(píng)估食管癌患者圍手術(shù)期凝血功能變化，提高食管癌手術(shù)的安全性和降低術(shù)后血栓栓塞的并發(fā)癥。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2017 年5 月至2019 年5 月期間在江門(mén)市中心醫(yī)院確診為食管癌并順利進(jìn)行手術(shù)的60 例患者為手術(shù)組。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)討論同意，并征得患者家屬簽字同意。入組標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前經(jīng)胃鏡活檢確診為食管癌。②患者術(shù)前檢查及檢驗(yàn)排除血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全、糖尿病。③無(wú)血栓栓塞史，術(shù)前行下肢靜脈彩超排除下肢靜脈血栓。④未接受過(guò)放療或化療。⑤兩周內(nèi)未服用抗凝、止血、非甾體抗炎藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)中或術(shù)后出血，需輸血或使用止血藥。②術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重肺栓塞或腦梗塞，需要使用溶栓或抗凝治療。③既往有其他腫瘤病史。

1.2 麻醉和手術(shù)方法

所有患者均接受相同的麻醉藥物和麻醉方法。采用咪達(dá)唑侖、舒芬太尼、羅庫(kù)溴銨、丙泊酚進(jìn)行全身麻醉誘導(dǎo)，插雙腔氣管插管。術(shù)中持續(xù)輸注丙泊酚、瑞芬太尼，間斷給予舒芬太尼、羅庫(kù)溴銨。術(shù)中液體補(bǔ)充采用復(fù)方乳酸林格氏液、體積分?jǐn)?shù)6%羥乙基淀粉。體溫維持在36 ℃～37 ℃。手術(shù)方法采用經(jīng)左頸、右胸、腹部3 切口或經(jīng)右胸、腹部2 切口手術(shù)，手術(shù)采用胸腹腔鏡進(jìn)行。

1.3 研究方法

手術(shù)組的患者于術(shù)前1 d、術(shù)后第1 天、術(shù)后第7 天清晨抽取空腹新鮮靜脈血3 mL，1 h 內(nèi)進(jìn)行TEG 測(cè)定。術(shù)后第7 天進(jìn)行雙下肢靜脈彩超檢查，了解有無(wú)下肢靜脈血栓形成。正常對(duì)照組的健康體檢者于體檢當(dāng)天清晨抽取空腹新鮮靜脈血3 mL，1 h 內(nèi)進(jìn)行TEG 測(cè)定。TEG 檢測(cè)方法：采用美國(guó)Haemoscope 5000 series 血栓彈力圖儀檢測(cè)。取血標(biāo)本1.2 mL 加入含高嶺土激活劑的管瓶中，上下顛倒5 次進(jìn)行激活，取激活后的液體0.36 mL注入測(cè)定杯中，設(shè)定溫度為37 ℃，設(shè)定測(cè)定杯旋轉(zhuǎn)角度為4 度45 分，每周期持續(xù)時(shí)間為10 s。經(jīng)電腦收集及軟件處理，得到TEG 圖像及TEG 各個(gè)參數(shù)值反應(yīng)時(shí)間(reaction time,R)，血塊形成動(dòng)力學(xué)時(shí)間(kinetics time,K)，α角(Angle,α），最大強(qiáng)度(maximum amplitude,MA)，凝血綜合指數(shù)(coagula?tion index,CI)和30 min 纖維蛋白溶解度(lysis per?cent at 30 min,LY30)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 18.0 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩個(gè)均數(shù)向量的比較采用T2檢驗(yàn)（Hotelling′sTsquared test），組內(nèi)前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，兩組比較用t檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料或方差不齊時(shí)，兩組比較用秩和檢驗(yàn)。兩組計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05 時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

正常對(duì)照組60 例來(lái)源于體檢中心檢查正常的健康人群。兩組間在性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 手術(shù)組和正常對(duì)照組一般資料的比較Table 1 Comparison of general data between the experimental and the normal control group（，n）

表1 手術(shù)組和正常對(duì)照組一般資料的比較Table 1 Comparison of general data between the experimental and the normal control group（，n）

2.1 手術(shù)組術(shù)前1天和正常對(duì)照組TEG參數(shù)的比較

手術(shù)組術(shù)前1 d 和正常對(duì)照組比較，T2檢驗(yàn)結(jié)果：F=4.747，P< 0.01。TEG 參數(shù)R、K、LY30值減小，Angle、MA、CI 值增大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05；表2）。

表2 手術(shù)組術(shù)前1 天和正常對(duì)照組TEG 參數(shù)的比較Table 2 Comparison of TEG parameters between the experimental group on the 1st day before surgery and the normal control group （，n=60）

表2 手術(shù)組術(shù)前1 天和正常對(duì)照組TEG 參數(shù)的比較Table 2 Comparison of TEG parameters between the experimental group on the 1st day before surgery and the normal control group （，n=60）

R：reaction time；K：clot kinetics；MA：maximum amplitude；LY30：lysis at 30 min；CI：coagulation index.NC group：normalcon?trol group（n=60）；1d BS group：the 1st day before surgery group（n=60）.Hotelling′s T-squared test；F=4.747，P<0.01.

2.2 手術(shù)組術(shù)后第1天和正常對(duì)照組TEG參數(shù)的比較

手術(shù)組術(shù)后1 d 和正常對(duì)照組比較，T2檢驗(yàn)結(jié)果：F=10.270，P<0.01。TEG 參數(shù)R、K 值明顯減小，Angle、MA、CI 值明顯增大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），LY30 值減小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05；表3）。

2.3 手術(shù)組術(shù)后第1 天和手術(shù)組術(shù)前第1 天TEG參數(shù)的比較

手術(shù)組術(shù)后1 d 和手術(shù)組術(shù)前1 d 比較，T2檢驗(yàn)結(jié)果：F=0.736，P> 0.05。TEG 參數(shù)R、K 值減小，LY30、Angle、MA、CI 值增大，但差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05；表4）。

表3 手術(shù)組術(shù)后1 天和正常對(duì)照組TEG 參數(shù)的比較Table 3 Comparison of TEG parameters between the experimental group the 1st day after surgery and the normal control group （，n=60）

表3 手術(shù)組術(shù)后1 天和正常對(duì)照組TEG 參數(shù)的比較Table 3 Comparison of TEG parameters between the experimental group the 1st day after surgery and the normal control group （，n=60）

R：reaction time；K：clot kinetics；MA：maximum amplitude；LY30：lysis at 30 min；CI：coagulation index.NC group：normalcon?trol group（n=60）；1d AS group：the 1st day after surgery group（n=60）.Hotelling′s T-squared test；F=10.270，P<0.01.

表4 手術(shù)組術(shù)后第1 天和手術(shù)組術(shù)前第1 天TEG 參數(shù)的比較Table 4 Comparison of TEG parameters between the experimental group on the 1st day after surgery and the experimental group on the 1st day before surgery（，n=60）

表4 手術(shù)組術(shù)后第1 天和手術(shù)組術(shù)前第1 天TEG 參數(shù)的比較Table 4 Comparison of TEG parameters between the experimental group on the 1st day after surgery and the experimental group on the 1st day before surgery（，n=60）

R：reaction time；K：clot kinetics；MA：maximum amplitude；LY30：lysis at 30 min；CI：coagulation index.1d AS group：the 1st day after surgery group（n=60）；1d BS group：the 1st day before surgery group（n=60）；Hotelling′s T-squared test；F=0.736，P>0.05

2.4 手術(shù)組術(shù)后第7 天和手術(shù)組術(shù)后第1 天TEG參數(shù)的比較

術(shù)后7 d 和術(shù)后1 d 比較，T2檢驗(yàn)結(jié)果：F=8.647，P<0.01。TEG參數(shù)R、K值減小，MA、CI值增大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），LY30（%）值減小、Angle值增大，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05；表5）。

2.5 食管癌圍手術(shù)期下肢靜脈血栓發(fā)生率

所有入組病人術(shù)前均行雙下肢彩超檢查，排除下肢靜脈血栓形成。術(shù)后第7 天行下肢彩超，發(fā)現(xiàn)有8 例患者下肢靜脈有血栓形成。下肢靜脈血栓發(fā)生率為8/60=13.33%。

3 討論

凝血是一系列凝血因子參與的酶促反應(yīng)的動(dòng)態(tài)過(guò)程。傳統(tǒng)的凝血功能檢查不能很好反應(yīng)機(jī)體的凝血狀態(tài)，對(duì)血栓栓塞事件預(yù)測(cè)價(jià)值低。血栓彈力圖能反應(yīng)血液凝固動(dòng)態(tài)變化，能綜合反應(yīng)患者體內(nèi)的凝血狀態(tài)。目前廣泛應(yīng)用于手術(shù)［4］、輸血［5］、抗凝治療［6］等多個(gè)領(lǐng)域。TEG 檢測(cè)相關(guān)參數(shù)及意義：①R 值：血樣開(kāi)始檢測(cè)到初始血凝塊形成所需要的時(shí)間。凝血功能增強(qiáng)時(shí)，R 值縮小。R 值主要受凝血因子和抗凝劑影響。②K值：從血凝塊開(kāi)始形成到血凝塊達(dá)到一定強(qiáng)度（MA 振幅20 mm）所需的時(shí)間。功能增強(qiáng)時(shí)，K 值縮小。K值主要受纖維蛋白原功能及水平的影響。③Angle：血凝塊形成點(diǎn)至描記圖最大弧度所做切線(xiàn)與水平線(xiàn)的夾角。反應(yīng)纖維蛋白快形成的速度。④MA 值：描記圖的最大幅度，反應(yīng)血凝塊最大強(qiáng)度，主要取決血小板的數(shù)量及功能。功能增強(qiáng)時(shí)，MA 值增加。⑤LY30：MA 值出現(xiàn)后30 min時(shí)的振幅占MA 的百分?jǐn)?shù)，反應(yīng)纖溶狀態(tài)。⑥CI值：以R、K、Angle、MA 值為基礎(chǔ)來(lái)描述總體凝血狀態(tài)。CI 正常介于-3～+3 之間。小于-3，考慮低凝狀態(tài)。大于+3，考慮高凝狀態(tài)。

研究［7］表明惡性腫瘤的患者常表現(xiàn)為血液高凝狀態(tài)，容易出現(xiàn)血栓栓塞事件。食管癌是胸部最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤。本研究中，食管癌術(shù)前組和正常對(duì)照組TEG 參數(shù)的對(duì)比中，食管癌組R、K 值減小，Angle、MA 值、CI 值增大，表明食管癌患者相對(duì)于健康正常人表現(xiàn)為高凝狀態(tài)。和國(guó)內(nèi)外學(xué)者相關(guān)研究結(jié)果一致［8-9］。人們知道癌癥和血栓形成之間的聯(lián)系已經(jīng)超過(guò)一個(gè)半世紀(jì)了。然而，這種關(guān)聯(lián)背后的機(jī)制還沒(méi)有完全被描述出來(lái)。惡性腫瘤呈高凝狀態(tài)可能是多種因素導(dǎo)致的。惡性腫瘤患者血漿纖維蛋白原和凝血因子相對(duì)增高；腫瘤細(xì)胞可誘導(dǎo)ADP 的產(chǎn)生，激活前列腺素代謝，促進(jìn)血小板聚集；腫瘤本身可表達(dá)大量促凝血因子，提高凝血酶活性；腫瘤細(xì)胞侵犯血管，引起血管內(nèi)皮損傷，激活凝血系統(tǒng)［10］。本研究中，和正常對(duì)照組相比，食管癌患者血栓彈力圖R 值減小，說(shuō)明食管癌患者凝血因子數(shù)量增多或功能增強(qiáng)；K 值減小，Angle 增大，說(shuō)明纖維蛋白原增多或功能增強(qiáng)；MA 值增大，說(shuō)明血小板數(shù)量增加或功能增強(qiáng)。這也支持上述原因分析。有報(bào)道認(rèn)為食管癌患者高凝狀態(tài)可以促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。惡性腫瘤分期越晚，血液高凝狀態(tài)越明顯［11］。

表5 手術(shù)組術(shù)后第7 天和手術(shù)組術(shù)后第1 天TEG 參數(shù)的比較Table 5 Comparison of TEG parameters between the experimental group on the 7th day after surgery and the experimental group on the 1st day after surgery ［M（P25-P75），n=60］

在本研究中，食管癌術(shù)后1 d 與對(duì)照組相比較，食管癌術(shù)后組，R、K 值縮小，Angle、MA 值、CI值增大，表明食管癌術(shù)后患者相對(duì)于健康正常人仍表現(xiàn)為高凝狀態(tài)。這和國(guó)內(nèi)學(xué)者在胃癌中的研究結(jié)果一致［12］，國(guó)內(nèi)研究者沈裕厚等通過(guò)比較胃癌術(shù)后第3 天和正常對(duì)照組的TEG 指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)胃癌術(shù)后第3 天的R、K 值縮小，Angle、MA 值、CI值增大。腫瘤被切除后，患者的血液高凝狀態(tài)并不會(huì)馬上恢復(fù)到和正常人群一樣，術(shù)后患者相對(duì)于健康正常人仍表現(xiàn)為高凝狀態(tài)。本研究中，食管癌術(shù)后1 d 與術(shù)前1 d 比較，TEG 參數(shù)中R、K 值減小，LY30、Angle、MA、CI 值增大，但差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）。在術(shù)前1 d 至術(shù)后1 d 這段時(shí)間里，患者主要經(jīng)歷了麻醉和手術(shù)。這表明經(jīng)過(guò)手術(shù)和麻醉，食管癌術(shù)后患者的凝血狀態(tài)和術(shù)前相比并沒(méi)有明顯的變化。這和國(guó)外學(xué)者Einersen［13］的研究結(jié)果相同。本研究中，術(shù)后7 d和術(shù)后1 d 比較，TEG 參數(shù)R、K 值減小，MA、CI 值增大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。理論上來(lái)說(shuō)，腫瘤切除后，隨著腫瘤因素影響的減小，血液會(huì)從高凝狀態(tài)慢慢向正常凝血狀態(tài)恢復(fù)。但本研究結(jié)果顯示食管癌術(shù)后恢復(fù)過(guò)程中，血液高凝狀態(tài)并沒(méi)有改善，反而繼續(xù)加重。這可能和以下因素有關(guān)。食管手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致靜脈淤血，血管內(nèi)皮損傷，促進(jìn)血液凝固，使機(jī)體血液處于高凝狀態(tài)。另外，術(shù)后患者活動(dòng)減少，血流緩慢，也容易使機(jī)體處于高凝狀態(tài)。食管癌患者術(shù)后均留置深靜脈管，術(shù)后進(jìn)行靜脈營(yíng)養(yǎng)，容易損傷血管內(nèi)皮，促進(jìn)血液向高凝狀態(tài)發(fā)展。傳統(tǒng)的觀(guān)念認(rèn)為，食管癌手術(shù)后為減少術(shù)后出血的并發(fā)癥，術(shù)后需采用止血藥。但現(xiàn)在這種觀(guān)念已被顛覆。目前食管癌手術(shù)多采用胸腹腔鏡操作，腔鏡下對(duì)出血的觀(guān)察更加準(zhǔn)確，且隨著超聲刀等能量器械的出現(xiàn)和改進(jìn)，術(shù)中止血更加確切。術(shù)后出血的情況越來(lái)越少。本研究的結(jié)果，也推翻了這種觀(guān)念。在本研究中，食管癌術(shù)后仍處于高凝狀態(tài)，隨著患者的恢復(fù)，高凝狀態(tài)會(huì)越來(lái)越明顯。60 例患者中，圍手術(shù)期出現(xiàn)下肢靜脈血栓有8 例，下肢靜脈血栓發(fā)生率為13.33%。所以術(shù)后使用止血藥物會(huì)加重高凝狀態(tài)，會(huì)提高血栓栓塞事件的發(fā)生率，甚至危及生命。術(shù)后常規(guī)使用止血藥物是弊大于利。

針對(duì)食管癌患者圍手術(shù)期出現(xiàn)的高凝狀態(tài)，如何采取有效的措施來(lái)降低高凝狀態(tài)，預(yù)防深靜脈血栓形成及肺栓塞，是臨床醫(yī)生面臨的問(wèn)題。有研究表明，惡性腫瘤患者術(shù)后應(yīng)用抗凝治療，可有效減少靜脈血栓的發(fā)生［14］。也有報(bào)道認(rèn)為，應(yīng)用活血化瘀的中成藥物如丹參、川穹嗪、苦參堿等可改善惡性腫瘤患者的高凝狀態(tài)［15］。國(guó)外有研究推薦腫瘤外科手術(shù)患者從術(shù)前2～12 h 開(kāi)始預(yù)防性抗凝治療［16］，但這些研究是基于腹部及婦科腫瘤外科手術(shù)患者。對(duì)于食管癌來(lái)說(shuō)，術(shù)前預(yù)防性抗凝治療能否降低術(shù)后靜脈血栓的發(fā)生，是否增加術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)，目前尚未有統(tǒng)一意見(jiàn)。目前尚未有食管癌圍手術(shù)期預(yù)防性抗凝安全性與有效性的數(shù)據(jù)。關(guān)于抗凝治療的最佳時(shí)機(jī)的選擇，仍需進(jìn)一步研究和探討。

綜上所述，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)圍手術(shù)期食管癌患者的TEG，可全面反映患者的凝血狀態(tài)。食管癌患者和健康人群相比，血液呈高凝狀態(tài)。經(jīng)過(guò)麻醉和手術(shù)后，食管癌患者和健康人群相比，血液仍呈高凝狀態(tài)，但和術(shù)前相比，凝血狀態(tài)改變不明顯。在術(shù)后恢復(fù)過(guò)程中，食管癌患者血液高凝狀態(tài)會(huì)更加明顯。