何肖華，馬華梅，李燕虹，李思勤

（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科，廣東廣州 510080）

生長(zhǎng)激素缺乏癥（growth hormone deficiency，GHD）是由于腺垂體合成和分泌生長(zhǎng)激素（growth hormone，GH）部分或完全缺乏，或由于GH 分子結(jié)構(gòu)異常等所致的生長(zhǎng)發(fā)育障礙性疾病?；颊呱砀咛幱谕N族、同年齡和同性別正常健康兒童生長(zhǎng)曲線第3 百分位數(shù)以下或低于平均數(shù)減兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差［1］。GHD 是導(dǎo)致兒童身材矮小的內(nèi)分泌原因之一。在GHD 的治療中，重組人生長(zhǎng)激素（recom?binant human growth hormone，rhGH）替代療法已被廣泛應(yīng)用，療效確切且安全性較好［2-3］。身高追趕是漸進(jìn)的過程，因此達(dá)到身高改善的治療時(shí)間通常需要多年。短效rhGH 需要每晚睡前30 min皮下注射一次。目前，國內(nèi)外臨床使用的rhGH 多為短效制劑，長(zhǎng)期頻繁注射既帶來了許多痛苦，同時(shí)也降低了患者用藥依從性而影響療效。因此，通過改變r(jià)hGH 的劑型，從而改善藥物的代謝參數(shù)，最終有效地降低病人的痛苦，顯得日益重要。國內(nèi)唯一已上市的rhGH新劑型聚乙二醇重組人生長(zhǎng)激素（polyethylene glycol recombinant human growth hormone，PEG-rhGH）注射液是在rhGH 分子的N-末端偶聯(lián)了一個(gè)聚乙二醇（poly ethylene glycol，PEG）修飾劑分子，藥物經(jīng)PEG 修飾后，可以提高被修飾藥物的水溶性、增加生物相容性、改善組織分布、降低毒性作用、延長(zhǎng)循環(huán)半衰期和增強(qiáng)療效等［4］。本研究對(duì)青春期前GHD 患兒采取不同劑量的PEG-rhGH 治療，對(duì)比觀察不同劑量療效和藥物不良反應(yīng)，以期為GHD 兒童的臨床治療提供依據(jù)和指導(dǎo)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

2015 年6 月至2016 年10 月在我院兒童生長(zhǎng)發(fā)育中心就診并確診的GHD 患兒37 例（男20例，女17 例）。入選標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)病史、臨床癥狀和體征、GH 激發(fā)試驗(yàn)和影像學(xué)檢查等確診為GHD：身高低于同年齡、同性別正常兒童生長(zhǎng)曲線第3百分位數(shù)或減2 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；身高增長(zhǎng)速率（height velocity，HV）≤5.0 cm/years；兩項(xiàng)作用機(jī)制不同的藥物GH激發(fā)試驗(yàn)GH峰值<10.0 ng/mL；骨齡（bone age，BA）女孩≤9 歲、男孩≤10 歲，骨齡比實(shí)際年齡落后1 年以上；②青春發(fā)育期前（TannerⅠ期），年齡≥3 歲；③未接受過生長(zhǎng)激素治療；④受試者愿意并能夠配合完成預(yù)定的訪視、治療計(jì)劃和實(shí)驗(yàn)室檢查等程序；⑤治療期間受試者不能使用任何可能影響研究藥物療效評(píng)價(jià)的藥物，如促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）、雄激素、蛋白同化激素及他影響生長(zhǎng)發(fā)育的藥物（例如長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等）。排除標(biāo)準(zhǔn)：頭顱及垂體MRI 檢查發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)腫瘤或腦動(dòng)脈異常者，先天性、系統(tǒng)性、其他內(nèi)分泌疾病，染色體異常，骨骼發(fā)育不良，心理情感障礙等其他原因?qū)е碌纳聿陌〖皾撛谀[瘤患者（家族史）。

1.2 研究方法

1.2.1 分組與給藥方案 本研究得到中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書，患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，低劑量組PEG-rhGH（商品名“金賽增”，長(zhǎng)春金賽藥業(yè)股份有限公司）每周每公斤體質(zhì)量皮下注射0.12 mg（n=19），高劑量組每周每公斤體質(zhì)量皮下注射0.20 mg（n=18），均為每周皮下注射1 次，療程26 周。

1.2.2 隨訪觀察指標(biāo) 所有患兒在基線和治療后4、13 和26 周進(jìn)行訪視。監(jiān)測(cè)身高、體質(zhì)量，由專一固定的身高尺和體質(zhì)量秤，以及檢查性征等變化。以上檢查均在固定的上午時(shí)間由固定和經(jīng)過培訓(xùn)的專業(yè)人員操作。

1.2.3 輔助檢查指標(biāo) 在基線、第13 周、第26 周測(cè)定血、尿常規(guī)、肝腎功能、空腹胰島素、空腹血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血甲狀腺功能、血總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血皮質(zhì)醇，促腎上腺皮質(zhì)激素、胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1）；骨齡用Greulich-Pyle 法判定。統(tǒng)計(jì)兩組患兒PEG-rhGH治療4、13和26周時(shí)HV、身高標(biāo)準(zhǔn)差積分（height standard deviation score，HtSDS）的變化。觀察注射部位、治療期間不良反應(yīng)情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

研究對(duì)象的身高以2005 年中國九大城市兒童的體格發(fā)育統(tǒng)計(jì)身高數(shù)據(jù)為標(biāo)準(zhǔn)［3，6］進(jìn)行標(biāo)化。標(biāo)化方法：年齡身高標(biāo)準(zhǔn)差積分（Ht SDS CA）=（評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)身高-同年齡同性別正常兒童身高均值）/同年齡同性別正常兒童身高標(biāo)準(zhǔn)差；年生長(zhǎng)速率（HV，cm/years）=12×（治療結(jié)束時(shí)身高-治療開始時(shí)身高）/完成治療的時(shí)間（月）。采用SPSS 23.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。針對(duì)兩組（LDG 組和HDG 組）患兒治療前的統(tǒng)計(jì)學(xué)描述和組間比較，對(duì)性別等計(jì)數(shù)資料，以例數(shù)和率的形式描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法；對(duì)于計(jì)量資料，先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)，經(jīng)檢驗(yàn)，年齡、BMI、生長(zhǎng)速度、IGF-1、BA、身高和體質(zhì)量均滿足正態(tài)分布，HtSDS 不滿足正態(tài)分布，但從專業(yè)角度判斷，認(rèn)為應(yīng)符合正態(tài)分布，此外，上述變量均滿足方差齊性，因此上述計(jì)量資料均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的形式描述，組間比較均采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。采用多元方差分析（MANOVA）和雙因素重復(fù)測(cè)量方差分析方法，分別對(duì)各個(gè)指標(biāo)（HV、HtSDS、IGF-1、骨齡等）在基線、4、13 和26 周等不同時(shí)點(diǎn)、不同劑量組別下進(jìn)行分析比較，考察時(shí)點(diǎn)和劑量組的主效應(yīng)，并針對(duì)存在交互作用的情況進(jìn)行時(shí)點(diǎn)和劑量組單獨(dú)效應(yīng)的考察，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P < 0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。針對(duì)不同時(shí)點(diǎn)的多重比較，采用Bonferroni 法調(diào)整檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 治療前兩組基本情況

采用t檢驗(yàn)對(duì)基線時(shí)IGF-1、年齡、身高、體質(zhì)量、BMI、HtSDS、骨齡、GV 進(jìn)行組間比較，采用卡方檢驗(yàn)對(duì)基線時(shí)兩組性別進(jìn)行組間比較，治療前兩組基本情況相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05；表1），具有可比性。

表1 兩組患兒治療前一般資料Table 1 General baseline information of the two groups of children（，n/N）

表1 兩組患兒治療前一般資料Table 1 General baseline information of the two groups of children（，n/N）

LDG：low-dose group；HDG：high-dose group

2.2 PEG-rhGH 治療前后各項(xiàng)生長(zhǎng)指標(biāo)的比較

2.2.1 PEG-rhGH 治療前后HV 比較 兩劑量組患兒治療前與治療4、13 和26 周后各個(gè)治療時(shí)段的HV（以折合為年增長(zhǎng)速率cm/年）比較見表2。多元方差分析結(jié)果表明，治療后不同時(shí)點(diǎn)的HV不全相同，即HV 有隨治療時(shí)間變化的趨勢(shì)，HV差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。兩組治療后相比較球形假設(shè)不滿足（P< 0.001），故重復(fù)測(cè)量方差分析采用Greenhouse-Geisser 的校正的結(jié)果，結(jié)果與多元方差分析一致。組間比較結(jié)果表明，尚不能認(rèn)為兩劑量組患兒治療后的HV 不同（P=0.055 >0.05），但由于P值與檢驗(yàn)水準(zhǔn)十分接近，因此在結(jié)果外推時(shí)需謹(jǐn)慎。

2.2.2 PEG-rhGH 治療前后HtSDS 變化比較 兩劑量組患兒治療前、治療后4、13 和26 周的HtSDS和HtSDS 增加值比較見表3。多元方差分析結(jié)果表明，治療后不同時(shí)點(diǎn)患兒的HtSDS 不同，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.001）；組別與時(shí)點(diǎn)的交互作用沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.177），尚不能認(rèn)為不同劑量組患兒HtSDS 隨時(shí)間變化的趨勢(shì)不同。由于球形假設(shè)不滿足（P< 0.001），因此重復(fù)測(cè)量方差分析采用Greenhouse-Geisser 的校正結(jié)果，交互項(xiàng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)與多元方差分析結(jié)果不同，此時(shí)應(yīng)以多元方差分析結(jié)果為準(zhǔn)，即交互效應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并用重復(fù)測(cè)量方差分析中校正的結(jié)果作為補(bǔ)充。組間比較結(jié)果表明，兩劑量組患兒治療后的HtSDS 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.959>0.05），尚不能認(rèn)為不同劑量組患兒治療后的HtSDS 不同。

兩劑量組兒童治療后4、13 和26 周的HtSDS增加量比較，多元方差分析結(jié)果表明，治療后不同時(shí)點(diǎn)，患兒的HtSDS 增加量不同，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）；組別與時(shí)點(diǎn)的交互作用無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.107），尚不能認(rèn)為不同劑量組患兒HtSDS增加量隨時(shí)間變化的趨勢(shì)不同。由于球形假設(shè)不滿足（P< 0.001），因此重復(fù)測(cè)量方差分析采用Greenhouse-Geisser 的校正結(jié)果，組別與時(shí)點(diǎn)的交互作用項(xiàng)P=0.05，結(jié)合多元方差分析結(jié)果，可以認(rèn)為交互項(xiàng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從組間比較結(jié)果看，P=0.052，兩劑量組患兒治療后的HtSDS 增加量差異可能無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.3 PEG-rhGH 治療前后IGF-1 比較 兩劑量組患兒治療前、治療后13 和26 周的IGF-1 比較見表4。多元方差分析結(jié)果表明，治療后不同時(shí)點(diǎn)患兒的IGF-1 不同（P< 0.001）；組別與時(shí)點(diǎn)的交互作用有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即不同組別患兒IGF-1 變化趨勢(shì)不同（P=0.033）。由于球形假設(shè)不滿足（P<0.015），因此重復(fù)測(cè)量方差分析采用Green?house-Geisser 的校正結(jié)果，時(shí)點(diǎn)主效應(yīng)的結(jié)果與多元方差分析一致，但組別*時(shí)點(diǎn)交互項(xiàng)檢驗(yàn)結(jié)果與多元方差分析不同，應(yīng)以后者為準(zhǔn)，即交互作用有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，應(yīng)進(jìn)一步分析時(shí)點(diǎn)的單獨(dú)效應(yīng)。組間比較結(jié)果表明，尚不能認(rèn)為兩劑量組患兒治療后的IGF-1 差異不同（P=0.054>0.05），不同劑量組患兒的IGF-1 可能相同，但由于P 值接近檢驗(yàn)水準(zhǔn)，因此結(jié)果外推需謹(jǐn)慎。

表2 治療后兩組患兒HV 比較Table 2 Comparison of HV between the two groups of children after treatment（）

表2 治療后兩組患兒HV 比較Table 2 Comparison of HV between the two groups of children after treatment（）

HV：height velocity；LDG：low-dose group；HDG：high-dose group；Pa for within-subject effect；Pb for interaction effect；Pc for between-group effect.

表3 治療后兩組患兒HtSDS 和HtSDS 增加值比較Table 3 Comparison of HtSDS and ΔHtSDS between the two groups of children after treatment（）

表3 治療后兩組患兒HtSDS 和HtSDS 增加值比較Table 3 Comparison of HtSDS and ΔHtSDS between the two groups of children after treatment（）

HtSDS：height standard deviation scores；LDG：low-dose group；HDG：high-dose group；Pa for within-subject effect；Pb for interaction effect；Pc for between-group effect.

進(jìn)一步分析時(shí)點(diǎn)的單獨(dú)效應(yīng)，并進(jìn)行兩兩比較，可見固定兩劑量組后，時(shí)點(diǎn)的單獨(dú)效應(yīng)均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），見表5；時(shí)點(diǎn)間兩兩比較見表6，可見無論是在哪個(gè)劑量組，治療前和治療后13 周、治療后26 周相比，IGF-1 值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而治療后13 周和26 周相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)劑量組別進(jìn)行單獨(dú)效應(yīng)分析見表7，劑量組單獨(dú)效應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.4 PEG-rhGH 治療前后BA 變化比較 兩劑量組患兒治療26 周比較，多元方差分析和重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果一致。結(jié)果表明，治療前后患兒的骨齡不同，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），組別與時(shí)點(diǎn)的交互作用無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即不同劑量組別的患兒，治療前后患兒骨齡變化沒有差別（P=0.296）。組間比較結(jié)果表明，兩劑量組患兒骨齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.939），尚不能認(rèn)為不同劑量組患兒的骨齡不同。兩組的骨齡進(jìn)展定義為ΔBA/ΔCA=［（治療后BA-治療前BA）］/［治療后年齡（CA）-治療前CA］，由于輕度違背正態(tài)性，因此采用非參數(shù)檢驗(yàn)進(jìn)行組間差異比較，結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.680），可以認(rèn)為兩組的骨齡進(jìn)展相同，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表8）。

表4 治療后兩組患兒IGF-1 比較Table 4 Comparison of IGF-1 between the two groups of children after treatment ［（），n（%），M（P25，P75）］

表4 治療后兩組患兒IGF-1 比較Table 4 Comparison of IGF-1 between the two groups of children after treatment ［（），n（%），M（P25，P75）］

IGF-1：insulin-like growth factor-1；LDG：low-dose group；HDG：high-dose group；Pa for within-subject effect；Pb for interaction effect；Pc for between-group effect.

表5 兩劑量組患兒時(shí)點(diǎn)因素單獨(dú)效應(yīng)的多元方差分析Table 5 MANOVA for the simple effects of the time points for the two groups of children

表6 不同劑量組內(nèi)各時(shí)點(diǎn)間的兩兩比較結(jié)果Table 6 Multiple comparison of the time points within the two groups

表7 不同時(shí)點(diǎn)下劑量組的單獨(dú)效應(yīng)Table 7 Simple effects of group at different time points

表8 治療后兩組患兒BA 比較Table 8 Comparison of BA between the two groups of children after treatment ［（），M（P25，P75）］

表8 治療后兩組患兒BA 比較Table 8 Comparison of BA between the two groups of children after treatment ［（），M（P25，P75）］

BA：bone age；LDG：low-dose group；HDG：high-dose group；Pa for within-subject effect；Pb for interaction effect；Pc for between-group effect；Pd forbetween-group effect of ΔBA/ΔCA

2.2.5 不良事件發(fā)生情況 兩組兒童均沒有治療中斷。兩組兒童治療全程無出現(xiàn)嚴(yán)重事件反應(yīng)，發(fā)生不良事件共25 件，總發(fā)生率為67.6%。PEG-rh?GH 治療13 周時(shí)有6 例出現(xiàn)上臂注射部位脂肪萎縮（圖1、2）。輕微5例、比較明顯1例；分布其中男性5例，女性1例；年齡分布在4歲至8歲；高劑量組3 例，低劑量組3 例。因家長(zhǎng)固定在上臂部位注射。發(fā)現(xiàn)后立刻指導(dǎo)家長(zhǎng)停止該部位注射，改輪換注射臍部周圍、大腿中段外側(cè)。輕微萎縮者表現(xiàn)為雙上臂脂肪變薄，停止該部位注射后3個(gè)月內(nèi)自行恢復(fù)正常；明顯萎縮病例上臂注射部位脂肪明顯減少，無累及肌肉，停止該部位注射6 個(gè)月自行恢復(fù)正常。治療后胰島素、糖化血紅蛋白、血、尿常規(guī)、肝功能無出現(xiàn)異常，其他不良反應(yīng)分布見表9。

2.3 發(fā)生脂肪萎縮患兒與無脂肪萎縮患兒的生長(zhǎng)情況比較

共發(fā)生脂肪萎縮患兒6 例（男性5 例，女性1 例）與沒有發(fā)生脂肪萎縮患兒31 例治療前一般情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）。治療過程、終結(jié)時(shí)發(fā)生脂肪萎縮的患兒與沒有發(fā)生脂肪萎縮的患兒IGF-1 值和生長(zhǎng)速度比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，脂肪萎縮與注射劑量、IGF-1 水平均無關(guān)聯(lián)（P>0.05，表10）。

表9 治療期間不良反應(yīng)比較Table 9 Comparison of adverse events between the two groups

圖1 患兒脂肪萎縮Fig.1 Lipoatrophy of the patient No.11

3 討論

生長(zhǎng)激素（GH）是腦垂體前葉分泌的一種激素，由191 個(gè)氨基酸組成，是人體內(nèi)最重要的促進(jìn)生長(zhǎng)的激素。rhGH 具有與人體內(nèi)源GH 同等的效應(yīng)［5］。GHD 是兒童身材矮小的內(nèi)分泌原因之一，是由于生長(zhǎng)激素合成和分泌部分或完全缺乏而引起的生長(zhǎng)發(fā)育障礙［6］，人類身高的線性增長(zhǎng)受下丘腦-垂體GH-IGF 軸的調(diào)節(jié)，生長(zhǎng)激素在調(diào)控人體正常生長(zhǎng)中起重要作用，除需要產(chǎn)生足夠生長(zhǎng)激素外，還需要有IGF-1-靶器官-環(huán)境等之間的相互協(xié)同作用。目前GHD兒童的主要治療手段是以外源性的生長(zhǎng)激素替代治療。臨床應(yīng)用rhGH 治療GHD 的生長(zhǎng)遲緩已經(jīng)有30 多年，其促生長(zhǎng)療效目前已被廣泛認(rèn)可［5-7］，短效rhGH 需要通過每晚注射給藥，給患者帶來痛苦使依從性差會(huì)影響治療效果［5，8］，長(zhǎng)效制劑的面世克服了此不足。

圖2 患兒脂肪萎縮Fig.2 Lipoatrophy of the patient No.31

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PEG-rhGH 治療GHD 患兒無論低劑量和高劑量組患兒治療后HV、HtSDS、和IGF-1 均增加，表明PEG-rhGH 治療對(duì)促進(jìn)生長(zhǎng)的有效性，與文獻(xiàn)報(bào)道一致［9-11］。

IGF-1水平是評(píng)價(jià)rhGH 安全性和依從性的主要指標(biāo)，應(yīng)在每次隨訪中監(jiān)測(cè)［12-13］。生長(zhǎng)激素可以刺激肝臟等臟器合成IGF-1，IGF-1 是一種與胰島素結(jié)構(gòu)和功能相似的促細(xì)胞生長(zhǎng)多肽，IGF-1是介導(dǎo)生長(zhǎng)激素促生長(zhǎng)作用的主要物質(zhì)。IGF-1在血液中的水平隨生長(zhǎng)激素的改變而變化，而IGF-1 負(fù)反饋調(diào)節(jié)生長(zhǎng)激素的分泌，是生長(zhǎng)激素的生理性調(diào)節(jié)因子［14］。本研究觀察到PEG-rhGH治療后3 個(gè)月和6 個(gè)月，兩組兒童的血清IGF-1 水平均較基線和隨著治療時(shí)間升高，表明PEG-rh?GH 治療后能夠有效提升GHD 兒童GH-IGF-1 軸的生物效應(yīng)，促進(jìn)線性生長(zhǎng)。

表10 發(fā)生脂肪萎縮與無脂肪萎縮患兒的生長(zhǎng)資料比較Table 10 Comparison of growth data between children with and without lipoatrophy ［（），n（%），M（P25，P75）］

表10 發(fā)生脂肪萎縮與無脂肪萎縮患兒的生長(zhǎng)資料比較Table 10 Comparison of growth data between children with and without lipoatrophy ［（），n（%），M（P25，P75）］

HtSDS：height standard deviation scores；BA：bone age；IGF-1：insulin-like growth factor-1；HV：height velocity.1）for Fisher′s exact test；ΔBA/ΔCA used Z for nonparametric test，other variables in this table used t for independent t test.

PEG-rhGH 用于治療身材矮小，要關(guān)注的另一問題是否會(huì)致骨齡增長(zhǎng)加快。國內(nèi)外大量臨床資料證明，生長(zhǎng)激素治療后骨齡增長(zhǎng)與年齡增長(zhǎng)平行，不會(huì)引起骨齡加快增長(zhǎng)。使用推薦劑量的生長(zhǎng)激素治療，并不會(huì)引起骨齡及青春期發(fā)育提前，長(zhǎng)期GH 治療將改善身高不足，大部分患者能夠達(dá)到目標(biāo)身高［12，15-16］。本研究使用PEG-rhGH治療后兩組患兒骨齡均沒有差異，觀察終點(diǎn)未觀察到骨齡提前及青春發(fā)育提前現(xiàn)象。

rhGH 的治療，除了對(duì)身高增長(zhǎng)有效性監(jiān)測(cè)外，還要重視安全性檢測(cè)，而安全性是規(guī)范性治療的重點(diǎn)之一［5-6，9］。目前報(bào)道rhGH 治療的相關(guān)不良反應(yīng)有良性顱內(nèi)高壓、糖代謝影響、甲狀腺功能低下、股骨頭滑脫、脊柱側(cè)彎、誘發(fā)腫瘤的可能性、色素痣、手腳變大等［5-9］，本研究全程觀察無發(fā)生良性顱內(nèi)高壓、股骨頭滑脫、誘發(fā)腫瘤、色素痣、手腳變大等不良反應(yīng)。我們研究中觀察到注射部位脂肪萎縮6 例，注射部位脂肪萎縮是一些長(zhǎng)效rh?GH 制劑中常見問題［17-18］，我們?cè)谥委?3 周回訪時(shí)觀察到上臂注射局部脂肪萎縮6 例（輕度5 例，比較明顯1 例，均無局部紅腫、熱、痛和硬結(jié)），比例達(dá)16.2%，即停止注射上臂，改輪換注射臍周和兩大腿中斷外側(cè)，輕微萎縮部位3 個(gè)月自行恢復(fù)正常，比較明顯的1 例6 個(gè)月自行恢復(fù)正常，與文獻(xiàn)報(bào)道的［18］聚乙二醇化rhGH 至局部脂肪萎縮2-3 月自行恢復(fù)結(jié)果一致。此6 例患兒，分析原因可能是發(fā)生注射部位脂肪萎縮患兒沒有執(zhí)行好注射部位的更換原則，改注射臍周、大腿中段外側(cè)輪換，輕度局部萎縮癥狀5 例在停止該部位注射3 個(gè)月后萎縮局部自行恢復(fù)正常，明顯1 例在6 個(gè)月恢復(fù)正常。說明不連續(xù)在同一部位注射是可以避免局部脂肪萎縮的，聚乙二醇會(huì)在局部降解吸收，對(duì)脂肪組織的影響也是可逆的。因此，提示我們?cè)谏L(zhǎng)激素治療中指導(dǎo)家長(zhǎng)和患兒重視注射部位輪換的重要性、必要性，使他們認(rèn)識(shí)到注射部位不輪換所帶來的危害，克服畏難情緒。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生局部脂肪萎縮與無發(fā)生萎縮的患兒生長(zhǎng)速度比較沒有差異，也說明及時(shí)采取措施停止萎縮部位的注射，沒有引起促生長(zhǎng)的受損。因此生長(zhǎng)激素治療除了做好身高增長(zhǎng)的有效監(jiān)測(cè)外還要重視生長(zhǎng)激素治療的注射部位觀察。雖然在本研究中PEG-rhGH 注射出現(xiàn)的脂肪萎縮，對(duì)患兒的生長(zhǎng)速率無影響，提示我們?cè)谥委熎陂g每次隨訪時(shí)評(píng)估注射部位局部情況，及時(shí)發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)處理，也進(jìn)一步提示規(guī)范生長(zhǎng)激素治療注射的重要性和必要性，包括如下：評(píng)估家長(zhǎng)和患兒的心理狀況，與家長(zhǎng)建立信任友好的關(guān)系，做好訪談，解除心理負(fù)擔(dān)和困惑憂慮，鼓勵(lì)和樹立信心，使患兒保持身心愉快；做好監(jiān)護(hù)人注射技術(shù)培訓(xùn)，教會(huì)如何執(zhí)行無菌技術(shù)、藥物劑量抽吸、注射方法、無痛注射技術(shù)、注射部位指導(dǎo)、固定時(shí)間注射、注射部位輪換方法指導(dǎo)；特別強(qiáng)調(diào)每次注射后觀察注射部位有無紅、腫、痛、局部組織凹陷等皮膚異常，避免反復(fù)注射同一部位發(fā)生局部萎縮，影響藥物吸收；藥物的保管，藥物2 ℃～8 ℃冷藏保存，避免震蕩和凍結(jié)；健康指導(dǎo)，充足均衡的營養(yǎng)是生長(zhǎng)發(fā)育的物質(zhì)基礎(chǔ)，鼓勵(lì)患兒攝入足夠的蛋白質(zhì)、碳水化合物、脂肪、維生素等；保障每天運(yùn)動(dòng)使骨骼、組織供血增加，每天22：00 前入睡，保障睡眠時(shí)間10 h。建立微信群，家長(zhǎng)與醫(yī)護(hù)及時(shí)溝通，及時(shí)得到專業(yè)的指導(dǎo)。

綜上所述，本研究證實(shí)PEG-rhGH 治療GHD兒童是安全有效的，但是PEG-rhGH長(zhǎng)時(shí)間治療需要配合長(zhǎng)期綜合管理。本研究尚存不足：一樣本量較少；二是觀察時(shí)間較短，需要繼續(xù)觀察其治療劑量與遠(yuǎn)期效益及不良反應(yīng)，更要關(guān)注PEG-rhGH 治療的長(zhǎng)期管理，使治療更加安全有效。PEG-rhGH治療GHD 兒童應(yīng)具有廣闊的應(yīng)用前景。

（致謝：參與此項(xiàng)研究的患兒、家長(zhǎng)及全體研究人員；及杜敏聯(lián)教授對(duì)本文章撰寫做出指導(dǎo)）