黃勇慧

（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射介入科，廣東廣州 510080）

經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是最常用的一項(xiàng)治療腫瘤的放射介入技術(shù)。它是將導(dǎo)管選擇性或超選擇性插入到腫瘤供血靶動(dòng)脈后，以適當(dāng)?shù)乃俣茸⑷脒m量的化療藥物和栓塞劑，使化療藥物達(dá)到局部高濃度，以充分發(fā)揮抗癌作用的同時(shí)，利用栓塞劑使腫瘤靶動(dòng)脈閉塞，引起腫瘤組織缺血壞死。該技術(shù)誕生于上世紀(jì)70 年代，在多年的發(fā)展歷程中，它不斷推演變化，經(jīng)歷了被質(zhì)疑到被認(rèn)可被優(yōu)化以及逐步標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化的過(guò)程，最終蛻繭成蝶成為了一項(xiàng)實(shí)體腫瘤重要治療手段和放射介入的支柱技術(shù)［1-2］。目前，基于高級(jí)別的循證學(xué)依據(jù)，TACE 已被多數(shù)肝癌的國(guó)際治療指南列為不可切除的肝癌的一線治療策略（表1）。正如著名肝病學(xué)家Lencioni［2］選擇了“（進(jìn)化evolution）”這個(gè)詞來(lái)形容TACE 的產(chǎn)生和發(fā)展歷程，我們也能從其歷史的脈絡(luò)預(yù)見(jiàn)其未來(lái)的發(fā)展方向。

1 TACE的產(chǎn)生和發(fā)展

TACE 的發(fā)展歷程，可以簡(jiǎn)要概括為技術(shù)誕生和地位確立兩個(gè)歷史性階段。上世紀(jì)中期，隨著人們對(duì)化療的應(yīng)用和認(rèn)識(shí)的深入，開(kāi)始探索化療藥物的局部灌注。Chuang 等［9-10］率先開(kāi)始研究明膠海綿等經(jīng)動(dòng)脈栓塞治療肝腫瘤的可行性和療效。1978年日本大阪市立大學(xué)Yamada等［11］開(kāi)始嘗試將碘化油經(jīng)肝動(dòng)脈注入治療肝癌，并于1983 年首次報(bào)道了其對(duì)120 例肝癌患者采用TAE 治療的臨床結(jié)果，奠定了現(xiàn)在常規(guī)TACE 技術(shù)（conventional-TACE，cTACE）的基礎(chǔ)。隨后，cTACE技術(shù)被廣泛應(yīng)用于腫瘤治療中。但是，在強(qiáng)調(diào)循證學(xué)依據(jù)的歐美醫(yī)療體系中，TACE的療效一直存在爭(zhēng)議。主要是TACE 療效肯定的研究證據(jù)級(jí)別較低［12-13］。1995 年《新英格蘭雜志》的報(bào)道［14］更是對(duì)TACE 的療效提出了質(zhì)疑。該研究通過(guò)隨機(jī)對(duì)照研究認(rèn)為T(mén)ACE 雖能有效控制腫瘤生長(zhǎng)，但對(duì)比支持治療并不能明顯延長(zhǎng)患者生存期。該研究也發(fā)現(xiàn)影響TACE 整體療效的重要原因就是急性肝功能衰竭的發(fā)生率較高。隨著肝癌病情評(píng)價(jià)體系的完善和TACE 技術(shù)的成熟，極大地減少了對(duì)正常肝組織的損害，TACE的療效和安全性在不斷提高。2002年，Llovet［15］和Lo［16］的兩項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)論確立了TACE 在肝癌治療中的地位，證明與最佳支持治療相比，TACE 治療能明顯延長(zhǎng)不能手術(shù)根治肝癌的生存期。Lencioni 等［17］對(duì)101 篇關(guān)于TACE 論文中10 108 例肝癌患者的系統(tǒng)回顧分析顯示，TACE 的客觀有效率為52.5%，1、2、3、5 年生存率分別為70.3%、51.8%、40.4%、32.5%，中位生存期為19.4 個(gè)月，從而進(jìn)一步明確了TACE 的療效和安全性。回顧TACE 的發(fā)展歸功于技術(shù)的不斷改進(jìn)和適應(yīng)癥的進(jìn)一步明確，同時(shí)這也貫穿TACE 今后發(fā)展的兩個(gè)主題。

表1 全球范圍內(nèi)關(guān)于肝細(xì)胞肝癌臨床診療指南中TACE 適用的范圍Table 1 Scope of application of TACE in clinical guidelines for diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma worldwide

2 進(jìn)入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的TACE技術(shù)

正如前述，早期的TACE 技術(shù)沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，各醫(yī)療中心之間差異很大。廣義的TACE 技術(shù)涵蓋了動(dòng)脈灌注術(shù)、動(dòng)脈栓塞術(shù)、單純碘油栓塞術(shù)、碘油酒精乳化劑栓塞術(shù)、常規(guī)TACE 技術(shù)（cTACE）。近年來(lái)產(chǎn)生的DEB-TACE 技術(shù)（trans?arterial chemoembolization with drug eluting micro?spheres，DEB-TACE）也加入到這一行列。2012年，Lencioni 等［2］提出了DEB-TACE 規(guī)范化的建議。隨之，2016 至2018 年，在肝病權(quán)威雜志Hepatology和介入醫(yī)學(xué)權(quán)威雜志JVIR 和CVIR 上，又先后刊登數(shù)篇關(guān)于cTACE 的標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化建議［17-21］。這些建議和指引的刊發(fā)，起到了排沙簡(jiǎn)金、提要鉤玄的作用，將焦點(diǎn)集中到cTACE 和DEB-TACE 兩個(gè)重點(diǎn)技術(shù)上，開(kāi)啟了今天TACE的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代。

2.1 栓塞技術(shù)的提升和標(biāo)準(zhǔn)化探索

在技術(shù)方面最為突出的就是栓塞技術(shù)的精細(xì)化，在治療腫瘤的同時(shí)，盡可能保護(hù)非腫瘤器官成為提升整體療效的保證，而超選擇插管是實(shí)現(xiàn)這一要求的基本手段。超選擇插管技術(shù)是指將導(dǎo)管插管至肝癌的供血?jiǎng)用}內(nèi)，盡可能避開(kāi)正常肝段供血?jiǎng)用}［20］。

超選擇插管技術(shù)的實(shí)現(xiàn)主要依賴兩方面的進(jìn)步，首先是微導(dǎo)管的廣泛應(yīng)用和導(dǎo)管設(shè)計(jì)的不斷改進(jìn)，其次是影像引導(dǎo)技術(shù)的提高。在微導(dǎo)管設(shè)計(jì)方面，微導(dǎo)管不僅具備了更好的可視性和可操控性，同時(shí)帶有阻塞球囊以及帶側(cè)孔的微導(dǎo)管也被生產(chǎn)和應(yīng)用到腫瘤的TACE 中。這些微導(dǎo)管極大地降低了返流性誤栓的可能性同時(shí)也保障了腫瘤栓塞的充分性，提高了栓塞效率和安全性［20，22-23］。影像引導(dǎo)設(shè)備的提升為超選擇插管提供了保障。目前angio-CT 和CBCT（cone beam CT）已成為T(mén)ACE 治療不可或缺的評(píng)價(jià)手段。Angio-CT 是將血管造影和CT 掃描同步進(jìn)行，與普通CT 掃描相比能更加清晰地顯示病灶供血?jiǎng)用}的關(guān)系。但是要進(jìn)行angio-CT 必須將介入手術(shù)室和CT 掃描室融合成一體的復(fù)合手術(shù)室，對(duì)硬件要求比較高［24-25］。CBCT 是angio-CT 的實(shí)用替代版。CBCT 通過(guò)血管造影機(jī)（DSA 機(jī)）配備的旋轉(zhuǎn)平板探測(cè)器系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)CT 掃描的功能。雖然其清晰度不及angio-CT，但是簡(jiǎn)化了手術(shù)室配置的要求，提高了其可操作性。目前市面上銷售的DSA 機(jī)均具備旋轉(zhuǎn)平板探測(cè)功能，也就是說(shuō)在所有TACE 操作中都進(jìn)行CBCT 掃描是切實(shí)可行的［26］。由于腫瘤的供血?jiǎng)用}復(fù)雜多變，術(shù)前的CT 血管成像可以清晰勾畫(huà)出靶腫瘤的供血?jiǎng)用}的3D 路徑，這為T(mén)ACE 時(shí)導(dǎo)管的選擇靶血管提供路徑，減少了超選擇插管的透視時(shí)間。術(shù)中利用angio-CT 或CBCT 可以輔助判斷插管的精準(zhǔn)度和腫瘤栓塞的充分性。術(shù)后利用這些設(shè)備可以精確地判斷是否殘留腫瘤供血?jiǎng)用}，也為后期評(píng)價(jià)腫瘤療效提供了依據(jù)［27］。

隨著超選擇插管技術(shù)的提升，對(duì)非腫瘤的肝組織的保護(hù)在不斷提高，同時(shí)也給臨床帶來(lái)了另一方面的思考：既然超選擇插管盡可能地保證栓塞不累及正常肝組織，那么對(duì)腫瘤的栓塞是不是越徹底越好？這就是我們關(guān)注的栓塞技術(shù)另一個(gè)問(wèn)題-栓塞終點(diǎn)問(wèn)題。上個(gè)世紀(jì)90 年代，日本專家［28］提出過(guò)水門(mén)?。╟ement）栓塞的概念，也就是理想的栓塞效果應(yīng)該事先碘油對(duì)腫瘤的小動(dòng)脈、毛細(xì)血管以及經(jīng)腫瘤引流靜脈，包括門(mén)靜脈和肝靜脈都實(shí)現(xiàn)填充，達(dá)到“混凝土灌注”的效果。但實(shí)際操作中，由于腫瘤的異質(zhì)性和碘油乳劑的物理特性，即使采用球囊輔助插管，這一要求也只能偶爾達(dá)到。所以，近年來(lái)臨床評(píng)價(jià)栓塞終點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn)多采用腫瘤染色是否消失和順向腫瘤的血流是否停止兩項(xiàng)指標(biāo)。韓國(guó)的研究［29-30］發(fā)現(xiàn)，如果按照這兩項(xiàng)指標(biāo)把栓塞程度定為4 級(jí)，從最終患者生存獲益來(lái)看，2 級(jí)和3 級(jí)的栓塞反而比4 級(jí)的栓塞取得臨床效果要更好。也就是說(shuō)我們的栓塞終點(diǎn)應(yīng)該定位在腫瘤順向血流減慢而非消失，腫瘤染色力爭(zhēng)消失的程度為最佳。隨著DEB-TACE 的產(chǎn)生和發(fā)展，人們對(duì)栓塞終點(diǎn)和栓塞價(jià)值的認(rèn)識(shí)也在不斷更新，這方面的探索還在繼續(xù)，本文將在展望中闡述。

2.2 從cTACE 到DEB-TACE

TACE 技術(shù)進(jìn)步的另一方面是栓塞材料的不斷改進(jìn)。血管內(nèi)栓塞材料至今經(jīng)歷了幾次的交替更新，第一代的栓塞材料主要有明膠海綿顆粒，聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）顆粒以及三丙烯酸明膠微球等，主要用于止血以及子宮肌瘤栓塞治療，也可作為cTACE 治療中化療藥物碘油乳化劑栓塞后的補(bǔ)充栓塞。第二代栓塞材料為碘油類栓塞材料，目前常用的是超液化碘油（Lipidol?）。Lipidol 是碘化的乙基罌粟籽油，含有37%～39%的碘，從而使其可以在透視下清晰地顯影。在TACE中使用的通常是Lipidol 和阿霉素（doxorubicin）的混合乳劑（LIPDOX），這種乳劑進(jìn)入血管后部分LIPDOX 分解成碘油和游離的阿霉素，其中阿霉素可以進(jìn)入組織間液，最后被腫瘤細(xì)胞攝入。部分LIPDOX 可以溢出腫瘤血管，LIPDOX 在正常組織中可以被巨噬細(xì)胞吞噬分解，但是腫瘤內(nèi)往往缺乏巨噬細(xì)胞，所以可以較長(zhǎng)期地存留在腫瘤組織間液內(nèi)，并緩慢釋放阿霉素達(dá)到治療腫瘤的目的。此外還有一小部分LIPDOX 在血管內(nèi)分離出阿霉素后的碘油微粒在血流的沖刷下，會(huì)進(jìn)一步變細(xì)，最終通過(guò)毛細(xì)血管進(jìn)入靜脈系統(tǒng)。所以，超液化碘油是否為嚴(yán)格意義上的栓塞劑仍然存在爭(zhēng)議。有學(xué)者［31-32］認(rèn)為L(zhǎng)IPDOX 只能算是一種TACE中的化療藥物載體。而完整的TACE 必須在超選擇插管的前提下，使用PVA 或明膠海綿顆粒栓塞材料進(jìn)行補(bǔ)充栓塞。第三代的栓塞材料根據(jù)其能否負(fù)載化療藥物分為載藥微球（drug-eluting Beads，DEB）和PVA 微球。PVA 微球不同于第一代的PVA 顆粒：PVA 顆粒是一種不規(guī)則的微粒，在血管里易聚集，從而影響栓塞效率。而微球呈圓球形，微球間摩擦系數(shù)低，聚集性低，從而可以保證栓塞到微球直徑一致的血管層面［33］。

DEB 是最受關(guān)注的第三代栓塞材料，既具備PVA 微球的物理學(xué)特征，還具備了負(fù)載藥物的能力。換句話說(shuō)，DEB不但具備第一代栓塞材料阻斷血流的作用，同時(shí)也具備第二代Lipidol運(yùn)載藥物的功能，是兩者的結(jié)合和升級(jí)版本。之所以說(shuō)它是升級(jí)版，在于它除了具備球形光滑，直徑分布比較集中，聚集更低的特性，同時(shí)還在負(fù)載化療藥物劑量和控釋方面都優(yōu)于LIPDOX［34］。因此采用DEB為栓塞和化療藥物載體的TACE 技術(shù)又被稱為DEB-TACE，用于和常規(guī)的TACE技術(shù)-conventional TACE（cTACE）相區(qū)別［17］。目前已經(jīng)上市的DEB主要是采用類同于三代微球的材料，并在表面涂覆的一層磺酸鹽基團(tuán)來(lái)實(shí)現(xiàn)吸附藥物的作用，由于磺酸鹽基團(tuán)是負(fù)電極性基團(tuán)，所以它只能吸附帶正電的化療藥物，其中最常用的就是阿霉素或表阿霉素，因此，DEB 和阿霉素配制的載藥微球也被成為DEBDOX。一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)的研究［35］對(duì)比了cTACE 和DEB-TACE 的外周血藥濃度變化趨勢(shì)。研究顯示，DEBDOX 整體載藥不但比LIPDOX 更多（平均DEB-TACE：106 mgvs.cTACE：70 mg），而且其外周血液藥濃度峰值明顯較低（DEB-TACE：78.97 ng/mLvs.cTACE：895.66 ng/mL），7 d 內(nèi)釋放曲線下面積也明顯低于cTACE（DEB-TACE：662.6 ng/mL·minvs.cTACE：1 532.98 ng/mL·min）。這說(shuō)明DEB-TACE 會(huì)較慢地將化療藥物釋放到外周血液中，而在一定時(shí)間內(nèi)有更多的藥物停留在栓塞的腫瘤內(nèi)，這為DEB-TACE 全身毒副作用更低且治療持續(xù)時(shí)間更久提供了理論依據(jù)。但是研究表明LIPDOX 可以溢出腫瘤血管，從而更加接近腫瘤細(xì)胞發(fā)揮作用，而DEBDOX 只能滯留在腫瘤血管內(nèi)，無(wú)法進(jìn)一步接近腫瘤細(xì)胞。阿霉素釋放后能否有效彌散到腫瘤區(qū)域內(nèi)達(dá)到控制腫瘤的有效濃度成為關(guān)鍵的問(wèn)題。一項(xiàng)研究采用了移植術(shù)前的病例進(jìn)行DEB-TACE 干預(yù)，在DEB-TACE 干預(yù)后9～36 d 進(jìn)行移植手術(shù)，然后對(duì)切除標(biāo)本進(jìn)行分析，結(jié)果顯示在圍繞載藥微球600 μm 范圍內(nèi)都可測(cè)得遠(yuǎn)高于最低檢測(cè)濃度的阿霉素分布，隨著時(shí)間的推移，雖然腫瘤間阿霉素濃度在下降，但是阿霉素腫瘤壞死的比率逐步遞增［36］。除了這些體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)研究外，大量的關(guān)于載藥微球顆粒理化性質(zhì)的研究也在進(jìn)行，包括各種材質(zhì)的壓縮性、直徑分布的均一性、在造影劑中的懸浮性、通過(guò)微導(dǎo)管投放的順暢以及影像學(xué)下的可視性等［37-39］。

雖然DEBDOX 在基礎(chǔ)理化數(shù)據(jù)上比LIPDOX豐富且優(yōu)越，但臨床療效更加重要。在DEB-TACE的早期臨床研究顯示：治療相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率為11.4%，無(wú)相關(guān)的死亡。根據(jù)實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST），TACE 的部分反應(yīng)率（PR）為50%，完全反應(yīng)率（CR）為0%。根據(jù)綜合腫瘤壞死的程度的修正實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST），PR為63%，CR 為6.7%［40］。另一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的研究［41］顯示：根據(jù)歐洲肝病協(xié)會(huì)（EASL）標(biāo)準(zhǔn)在3 次治療后評(píng)價(jià)客觀反應(yīng)率分別為：59.6%、81.8%及70.8%，在第9個(gè)月可以CR達(dá)12.2%。2010年，Lammer 等［42］發(fā)表至今最為權(quán)威的關(guān)于DEB-TACEvs.cTACE的隨機(jī)對(duì)照研究（PRECISION V），表明DEB-TACE 組完全緩解、客觀緩解和疾病控制率都優(yōu)于cTACE分別為44%，63%vs.52%vs.27%vs.22%，52%。但基于研究設(shè)計(jì)的優(yōu)勢(shì)假設(shè)并不滿足（one-side，P=0.11）。與cTACE相比，Child-Pugh B、ECOG=1、病變累及雙葉和復(fù)發(fā)性疾病患者的客觀反應(yīng)顯著增加（P=0.038）。DEBDOX 使治療耐受性明顯改善、嚴(yán)重肝毒性顯著降低、阿霉素相關(guān)的副作用顯著降低（P=0.0001）。說(shuō)明DEB-TACE 治療HCC安全有效，尤其對(duì)特定晚期HCC患者較cTACE有優(yōu)勢(shì)。中山大學(xué)2014年將包括PRECISION V研究在內(nèi)的7項(xiàng)研究700例病例納入meta 分析［43］后顯示，與cTACE 相比，DEB-TACE 的客觀腫瘤反應(yīng)明顯更好（OR=1.92，95%CI［1.34，2.77］；P=0.0004），相對(duì)危險(xiǎn)度差為0.15［0.07，0.24］（P=0.0003）。DEB-TACE 的1 年和2 年生存率明顯高于cTACE（peto OR，95% CI：0.64［0.46，0.89］，P=0.007 和0.61［0.47，0.80］，P=0.0003）。6 個(gè)月和3 年生存期Peto OR 分別為0.72［0.46，1.14］（P=0.16）和0.77［0.55，1.06］（P=0.11），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但有一定傾向于DEB-TACE 的趨勢(shì)。

當(dāng)然，在新型DEB 材料應(yīng)用的同時(shí)，cTACE 技術(shù)也沒(méi)有停滯不前。尤其在LIPDOX 的制備方面，也進(jìn)行了相應(yīng)的研究，為制備更好的LIPDOX和更有效cTACE 提供理論依據(jù)。既往LIPDOX 有兩種制備方式：水包油（水溶性的藥物包含碘油油滴）和油包水（碘化油油滴包含水溶性的藥物）。研究表明：油包水比水包油更容易在腫瘤內(nèi)部致密沉積，從而發(fā)揮更佳的栓塞效果［17，44-45］。為了得到良好的油包水乳劑，碘油與水溶液的體積比建議為2～3∶1?；旌蠒r(shí)，應(yīng)該使用三通連接器連接注射器，先將化療藥物溶液注入碘油中，再以每秒1～2 次的速度在兩個(gè)注射器內(nèi)反復(fù)推抽混合10～20 次，從而可以達(dá)到很好油包水顆粒以及理想的粘滯度［46］。近期的研究表明，3∶1 的油水比例，20 mg/mL的藥物濃度以及持續(xù)緩慢的推注方式能更好的實(shí)現(xiàn)油包水顆粒的穩(wěn)定性［47］。使用非離子型造影劑溶解藥物制備阿霉素溶液，可增加藥物溶解度，從而提高藥物/碘化油乳劑的穩(wěn)定性［48］。

DEB-TACE 和cTACE 都在進(jìn)步，那么兩者間如何選擇呢？我們知道，患者的治療獲益其實(shí)就來(lái)源于盡可能地提高腫瘤的治療反應(yīng)的同時(shí)盡可能地降低治療的毒副反應(yīng)，具體到TACE 治療HCC，那就是肝功能損害的控制［49］?；谇笆龅难芯?，安全性成為放棄cTACE 考慮的最首要考慮的因素。因此，患者術(shù)前的肝功能就是預(yù)測(cè)安全性和DEB-TACE 必要性的依據(jù)。目前評(píng)價(jià)HCC患者肝功能最常用的指標(biāo)主要有Child-Pugh 評(píng)分系統(tǒng)和MELD 評(píng)分系統(tǒng)。研究發(fā)現(xiàn)雖然Child-Pugh 評(píng)分有最大值限制，但是它與cTACE 預(yù)后的相關(guān)性更明確，并且Child-Pigh 評(píng)分大于7 分的患者預(yù)后明顯較差［50-51］，所以Child-Pugh 評(píng)分在7 分以上的患者應(yīng)該考慮放棄cTACE。而鑒于DEBTACE 對(duì)肝功能影響更小，DEB-TACE 可放寬到8 分的HCC 患者。除了肝功能以外，是否還有其他因素使我們會(huì)更加傾向選擇DEB-TACE 呢？PRECISION V的研究也提示多葉病變中DEB-TACE存在優(yōu)勢(shì)。根據(jù)這些線索，Kudo 又根據(jù)BCLC B期的Bolondi′s subclassification 提出了進(jìn)一步的修改建議，被稱為京畿道標(biāo)準(zhǔn)（Kinki Criteria）。這一標(biāo)準(zhǔn)明確限制cTACE 適用于直徑3～6cm 內(nèi)腫瘤且腫瘤結(jié)節(jié)不超過(guò)6 個(gè)的病變，對(duì)于超過(guò)上述范圍，未達(dá)7 個(gè)結(jié)節(jié)的病例可考慮DEB-TACE，超出7 個(gè)結(jié)節(jié)就應(yīng)該考慮靶向藥物和HAIC 治療，這一標(biāo)準(zhǔn)也被稱為T(mén)ACE 的up-to-7 標(biāo)準(zhǔn)（圖1）［52］。

3 多學(xué)科全程管理模式下的肝癌TACE治療

得益于于嚴(yán)格的肝癌高風(fēng)險(xiǎn)人群醫(yī)療監(jiān)控措施的普及，按照傳統(tǒng)分期，極早期和早期病例的比例在不斷增加，這些都是傳統(tǒng)意義上的可手術(shù)根治的病例數(shù)。但另一方面，隨著新治療手段的發(fā)展和運(yùn)用，他們又在整體療效等綜合數(shù)據(jù)上不斷挑戰(zhàn)手術(shù)的地位。因此傳統(tǒng)的以手術(shù)為核心的肝癌治療體系被逐步改變。TACE 在挑戰(zhàn)外科手術(shù)的地位同時(shí)又受到來(lái)自靶向藥物和免疫治療的挑戰(zhàn)。既往，巴塞羅那肝癌臨床分期（BCLC）是HCC治療的基石之一。隨著治療的進(jìn)步，傳統(tǒng)的基于BCLC 階段的療法界限已經(jīng)模糊。由于肝癌存在很大異質(zhì)性，同一分期的腫瘤采用同一治療方案未必就能得到同樣的獲益，因此個(gè)性化治療方案被提出和重視。肝癌的全程管理也要求從治療開(kāi)始到結(jié)束對(duì)治療方案進(jìn)行不斷優(yōu)選、淘汰、引入、聯(lián)合和轉(zhuǎn)換。此外，每個(gè)學(xué)科在肝癌方面的治療技術(shù)都在不斷精進(jìn)，如外科有術(shù)中3D 熒光成像，機(jī)器人輔助技術(shù)以及ALPPS 技術(shù)等，內(nèi)科的免疫治療和生物治療方興未艾。隨著各個(gè)學(xué)科深度的提升，跨學(xué)科認(rèn)知度會(huì)相應(yīng)降低，這就需要多學(xué)科共同組建成一個(gè)團(tuán)隊(duì)來(lái)完成肝癌的全程管理，也就是腫瘤最現(xiàn)代的治療模式-多學(xué)科管理模式（multidisciplinary team，MDT）。在MDT 模式下TACE 技術(shù)的作用也發(fā)生了相應(yīng)的一些變化。

圖1 中晚期HCC（B1、B2 亞期）的異質(zhì)性及治療策略［52］Fig.1 Heterogeneity and treatment strategy of advanced HCC（B1，B2）

3.1 術(shù)前的橋接治療和降級(jí)治療

肝移植是肝癌外科根治治療的重要手段。研究顯示，肝癌患者肝移植只有在符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)（單個(gè)結(jié)節(jié)<5 cm 或3 個(gè)結(jié)節(jié)<3 cm）才能達(dá)到明顯的生存獲益，其5 年生存率可達(dá)60%～70%［53］。但是，供體短缺造成的等待時(shí)間延長(zhǎng)導(dǎo)致每年30%～40%的肝移植患者在等候移植期因?yàn)槟[瘤進(jìn)展而失去移植的指征（脫落）。因此，移植前對(duì)肝癌患者進(jìn)行局部區(qū)域治療以降低腫瘤負(fù)荷并延緩腫瘤進(jìn)展在大多數(shù)中心已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)方法［54-56］。2003年至2004年美國(guó)器官獲取與移植網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)顯示，原發(fā)性肝癌伴有肝硬化的患者3、6 及12個(gè)月脫落率分別為8.7%、16.9%和31.8%［54］。而在另一項(xiàng)回顧性分析中，2001 年至2011 年之間因肝癌首次登記等待肝移植的患者，36 名患者在等待期接受RFA+TACE 的橋接治療，結(jié)果顯示，患者3、6 及12個(gè)月脫落率分別為0%、2.8%和5.5%［55］。也就是說(shuō)TACE 可以使計(jì)劃肝移植的早期肝癌患者在1年等候期的脫落率降低超過(guò)80%。

3.2 TACE 作為肝癌切除術(shù)后的輔助治療的價(jià)值

在部分結(jié)腸癌和乳腺癌患者，外科手術(shù)后進(jìn)行輔助治療被證實(shí)有效［57］。而在肝癌切除后是否需要進(jìn)行類似的輔助治療目前尚未有明確結(jié)論［5］。meta 分析［58］顯示術(shù)后TACE 安全有效，可以提高整體生存率和無(wú)病生存率，對(duì)MVI 陽(yáng)性患者的益處最大。目前的證據(jù)支持輔助TACE 用于無(wú)PVTT的患者、未累及主干的PVTT 患者、切除緣< 1 cm的患者以及伴衛(wèi)星結(jié)節(jié)的患者。

4 TACE治療技術(shù)的展望

隨著腫瘤治療理念的不斷更新，人們對(duì)疾病和治療手段的認(rèn)識(shí)也在不斷加深，而兩者之間又相互促進(jìn)和相互制約。其中，肝癌和TACE 治療技術(shù)就是最典型的例子。隨著人們對(duì)肝癌生物學(xué)行為的認(rèn)識(shí)加深，肝癌的治療模式由最開(kāi)始的外科單一治療發(fā)展到以TACE 為樞紐的整體治療模式。同時(shí)，TACE 的聯(lián)合治療（包括消融、靶向藥物及免疫治療）可能使肝癌患者獲得更大福音。