余 滿，劉秋越，鄒 勤，陳彥君，楊小麗

0引言

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是僅次于糖尿病性視網(wǎng)膜病變的常見視網(wǎng)膜血管疾病，年齡較大者發(fā)病較多，與心腦血管疾病、糖尿病、開角型青光眼等危險(xiǎn)因素關(guān)系密切，其類型包括視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)和視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)，其中BRVO占80%[1-3]。RVO最常見的并發(fā)癥有新生血管、黃斑水腫(macular edema，ME)、牽拉性視網(wǎng)膜脫離、新生血管性青光眼，其中ME是導(dǎo)致RVO患者視力損害的重要原因之一[4-5]。目前針對(duì)ME主要有激光、激素藥物、抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物、手術(shù)等單純或聯(lián)合治療[6-8]。由于傳統(tǒng)的光凝、球內(nèi)注射激素、手術(shù)等治療方案頻發(fā)疼痛、黃斑功能破壞、繼發(fā)眼壓升高等并發(fā)癥，加之對(duì)VEGF在RVO繼發(fā)ME發(fā)病機(jī)制的深入研究，抗VEGF藥物玻璃體腔注射目前已成為治療RVO繼發(fā)ME的一線方案。目前國內(nèi)使用較多的抗VEGF藥物為世界范圍最早應(yīng)用于ME治療的雷珠單抗(Ranibizumab)和國內(nèi)首個(gè)上市的康柏西普(Conbercept)[9-11]，然而對(duì)于康柏西普和雷珠單抗治療RVO繼發(fā)ME的效果，各研究試驗(yàn)結(jié)果尚不完全統(tǒng)一，因此本研究通過Meta分析的方法對(duì)16項(xiàng)相關(guān)研究進(jìn)行系統(tǒng)性分析，以評(píng)價(jià)兩種藥物的療效、安全性、經(jīng)濟(jì)性，為臨床工作提供一定的參考。

1資料和方法

1.1資料檢索萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、中國知網(wǎng)、Pubmed、The Cochrane Library Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)、Google scholar等中、英文數(shù)據(jù)庫自建庫至2020-02-20的相關(guān)文獻(xiàn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型：全文發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照研究或者隊(duì)列研究，語言限定為中文或英文；(2)研究對(duì)象：臨床確診的視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫患者；(3)干預(yù)措施：分別進(jìn)行康柏西普和雷珠單抗玻璃體腔注射；(4)結(jié)局指標(biāo)包括最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(center macular thickness，CMT)、不良反應(yīng)、注射次數(shù)中至少一項(xiàng)；(5)隨訪至少持續(xù)6mo。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)復(fù)發(fā)的RVO繼發(fā)ME患者；(2)曾行眼內(nèi)手術(shù)，如白內(nèi)障、玻璃體切除、眼內(nèi)注射等；(3)干預(yù)措施為眼內(nèi)注射抗VEGF藥物聯(lián)合其他方式。

1.2方法

1.2.1檢索策略中文數(shù)據(jù)庫檢索關(guān)鍵詞：“康柏西普”，“雷珠單抗”，“抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子”，“視網(wǎng)膜靜脈阻塞”，“黃斑水腫”，“Conbercept”，“Ranibizumab”，“anti-VEGF”。英文數(shù)據(jù)庫檢索關(guān)鍵詞：“Conbercept”，“Ranibizumab”，“anti’-VEGF”，“retinal vein occlusion”，“macular edema”。

1.2.2文獻(xiàn)資料的提取和評(píng)價(jià)兩位研究者按照事先制定好的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，若有爭(zhēng)議，可討論或請(qǐng)第三人協(xié)商。按照事先制作的EXCEL表格提取本研究需要的資料，包括作者、發(fā)表年份、研究對(duì)象、干預(yù)措施、干預(yù)結(jié)局、不良反應(yīng)、注射次數(shù)等。按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具和隊(duì)列研究的紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)評(píng)價(jià)納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：使用統(tǒng)計(jì)軟件RevMan 5.3對(duì)納入研究效應(yīng)量進(jìn)行合并分析，首先對(duì)資料進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，如果各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.10，I2≤50%)，則使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果以森林圖表示。計(jì)量資料(BCVA、CMT、注射次數(shù))使用均數(shù)差(mean difference，MD)及其95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)為有效性分析的統(tǒng)計(jì)量。計(jì)數(shù)資料(不良反應(yīng)例數(shù))使用比值比(odds ratio，OR)及95%CI為安全性分析的統(tǒng)計(jì)量。發(fā)表偏倚采用Egger檢驗(yàn)及漏斗圖進(jìn)行分析，以評(píng)判文章的發(fā)表偏倚是否較小。

2結(jié)果

2.1納入研究的基本信息及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果根據(jù)事先制定的檢索策略共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)171篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)65篇，剔除綜述、干預(yù)措施不符、結(jié)局指標(biāo)無效等研究90篇，最終納入文獻(xiàn)16篇，其中中文15篇[12-26]，英文1篇[27]，合計(jì)患者1337例，使用康柏西普治療者685例，使用雷珠單抗治療者652例。其中隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)11項(xiàng)[14-17，19，21-22，24-27]，回顧性隊(duì)列研究5項(xiàng)[12-13，18，20，23]。文獻(xiàn)檢索篩選流程見圖1，納入研究基本信息及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息及質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1首次玻璃體腔注射治療后6mo BCVA8項(xiàng)研究共納入患者441例(n康柏西普=229，n雷珠單抗=212)，提取所有納入的研究首次注射后6mo的BCVA數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，標(biāo)準(zhǔn)差根據(jù)Cochrane handbook的公式進(jìn)行換算(R=0.5)，嘗試計(jì)算發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性較小，故采用固定效應(yīng)模型，顯示各研究組間無顯著異質(zhì)性(P=0.15，I2=35%)，結(jié)果提示，康柏西普和雷珠單抗在治療RVO繼發(fā)ME時(shí)，對(duì)BCVA的改善差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.01，95%CI：-0.04～0.02，P=0.49)，見圖2。

圖2 兩組患者治療后BCVA Meta分析森林圖。

2.2.2首次玻璃體腔注射治療后6mo CMT16項(xiàng)研究共納入患者1337例(n康柏西普=685，n雷珠單抗=652)，本研究旨在比較兩種抗VEGF藥物對(duì)于黃斑水腫的消退效果，將治療前與治療后6mo的CMT變化差值進(jìn)行對(duì)比，數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的形式表示，標(biāo)準(zhǔn)差根據(jù)Cochrane handbook的公式進(jìn)行換算(R=0.5)，嘗試計(jì)算得出異質(zhì)性較大，進(jìn)行敏感性分析逐篇剔除未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型繼續(xù)分析。以注射方案(1+PRN組、3+PRN組)和靜脈阻塞類型(BRVO組、CRVO組、BRVO+CRVO組)分別進(jìn)行亞組分析。

根據(jù)注射方案分組結(jié)果提示，康柏西普和雷珠單抗在采用1+PRN注射方案時(shí)，康柏西普組CMT消退效果優(yōu)于雷珠單抗組(MD=-54.92，95%CI：-104.48～-5.35，P=0.03)，但是當(dāng)采用3+PRN注射方案時(shí)，康柏西普組和雷珠單抗組CMT消退差值相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-22.12，95%CI：-45.30～1.06，P=0.06)。按照注射方案分組的組間差異分析結(jié)果(P=0.24，I2=27.5%)，提示注射方案的不同不是異質(zhì)性的來源，見圖3。

圖3 兩組患者注射方案亞組的CMT Meta分析森林圖。

根據(jù)靜脈阻塞類型的亞組分析提示，康柏西普和雷珠單抗在BRVO繼發(fā)ME的治療中(該亞組組內(nèi)異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型)，康柏西普對(duì)CMT的消退效果更明顯(MD=-78.43，95%CI：-95.11～-61.76，P<0.00001)，而在CRVO組和CRVO+BRVO組康柏西普和雷珠單抗對(duì)CMT的消退效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(PCRVO=0.29，PBRVO+CRVO=0.19)。同時(shí)，按照靜脈阻塞類型分組的組間差異分析結(jié)果(P<0.00001，I2=93.3%)，提示靜脈阻塞類型的不同是本研究的異質(zhì)性來源，見圖4。

圖4 兩組患者靜脈阻塞類型亞組的CMT Meta分析森林圖。

2.2.3不良反應(yīng)的發(fā)生11項(xiàng)研究共納入患者975例(n康柏西普=503，n雷珠單抗=472)，由于研究提及不良反應(yīng)時(shí)未明確其類型(眼壓升高、結(jié)膜下出血、眼內(nèi)炎等)，故本研究?jī)H統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)例數(shù)，不分析其嚴(yán)重程度。提取所有納入的研究發(fā)生不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，采用固定效應(yīng)模型，各研究組間無顯著異質(zhì)性(P=0.18，I2=29%)，結(jié)果提示康柏西普和雷珠單抗在治療RVO繼發(fā)ME時(shí)發(fā)生不良反應(yīng)的發(fā)生情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.66，95%CI：0.41～1.08，P=0.10)，見圖5。

圖5 兩組患者不良反應(yīng)Meta分析森林圖。

2.2.4注射次數(shù)8項(xiàng)研究共納入患者472例(n康柏西普=246，n雷珠單抗=226)，本研究比較兩種藥物的平均注射次數(shù)，數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的形式表示。嘗試計(jì)算得出異質(zhì)性較大，進(jìn)行敏感性分析逐篇剔除未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，以注射方案(1+PRN組、3+PRN組)和靜脈阻塞類型(BRVO組、CRVO組、BRVO+CRVO組)分別進(jìn)行亞組分析。

根據(jù)靜脈阻塞類型分亞組，結(jié)果提示，康柏西普和雷珠單抗的注射次數(shù)在CRVO繼發(fā)ME的治療中(該亞組組內(nèi)異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型)，康柏西普的注射次數(shù)少于雷珠單抗(MD=-0.51，95%CI：-0.69～-0.34，P<0.00001)，但是在BRVO組和BRVO+CRVO組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(PBRVO=0.31，PBRVO+CRVO=0.30)。靜脈阻塞類型分組的組間差異分析結(jié)果(P=0.93，I2=0%)也提示阻塞類型的不同不是異質(zhì)性的來源，見圖6。

圖6 兩組患者靜脈阻塞類型亞組的注射次數(shù)Meta分析森林圖。

根據(jù)注射方案分組進(jìn)行的亞組分析結(jié)果提示，當(dāng)采用3+PRN注射方案時(shí)，康柏西普的平均注射次數(shù)少于雷珠單抗組(MD=-0.60，95%CI：-1.06～-0.14，P=0.01)，但在采用1+PRN方案時(shí)(該亞組組內(nèi)異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型)，康柏西普和雷珠單抗組注射次數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.14)。注射方案不同的組間差異分析結(jié)果(P=0.24，I2=26.3%)，提示注射方案的不同不是異質(zhì)性的來源，見圖7。

圖7 兩組患者注射方案亞組的注射次數(shù)Meta分析森林圖。

2.3敏感性分析和發(fā)表偏倚采用逐個(gè)剔除研究對(duì)Meta分析的各個(gè)指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，顯示前后的結(jié)果對(duì)比比較穩(wěn)定，當(dāng)分析結(jié)果提示較高異質(zhì)性時(shí)，則使用隨機(jī)效應(yīng)模型。對(duì)各指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，篩選出權(quán)重最大或最小的研究，結(jié)果見表2，BCVA、CMT、不良反應(yīng)、注射次數(shù)與未剔除前的結(jié)果一致，提示本Meta分析結(jié)果穩(wěn)定性較好。對(duì)各指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚的Egger檢驗(yàn)評(píng)價(jià)，BCVA、CMT、注射次數(shù)、不良發(fā)應(yīng)的發(fā)生P值分別為0.555、<0.001、0.687、0.342，提示BCVA、注射次數(shù)、不良反應(yīng)情況的分析結(jié)果不存在發(fā)表偏倚(P>0.05)，而關(guān)于CMT消退程度的分析結(jié)果存在發(fā)表偏倚(P<0.05)，漏斗圖見圖8。

表2 各指標(biāo)敏感性分析

圖8 CMT發(fā)表偏倚分析漏斗圖。

3討論

目前針對(duì)RVO繼發(fā)ME主要有激光、激素藥物、抗VEGF藥物、手術(shù)等單純或聯(lián)合治療[6-8]。隨著對(duì)VEGF在ME形成中的作用機(jī)制的深入研究，證實(shí)黃斑持續(xù)缺血可導(dǎo)致ME，而無灌注或低灌注狀態(tài)的視網(wǎng)膜區(qū)域會(huì)產(chǎn)生異常的VEGF，且VEGF的升高與ME嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。因此抗VEGF藥物已經(jīng)成為RVO繼發(fā)ME治療的一線方案，但關(guān)于不同的抗VEGF藥物在治療相關(guān)視網(wǎng)膜血管性疾病的療效、安全性仍存在一定的爭(zhēng)議。目前國內(nèi)使用較多的抗VEGF藥物為雷珠單抗和康柏西普，二者的蛋白片段結(jié)構(gòu)有差異，雷珠單抗的結(jié)合位點(diǎn)有VEGF-A，康柏西普的結(jié)合位點(diǎn)有VEGF-A、VEGF-B、PIGF，康柏西普擁有更多的結(jié)合位點(diǎn)，但結(jié)構(gòu)不同的兩種藥物療效、安全性、經(jīng)濟(jì)性等仍存在爭(zhēng)議[9-11]。

本研究納入16項(xiàng)相關(guān)研究進(jìn)行系統(tǒng)性分析，以評(píng)價(jià)目前在國內(nèi)使用較為廣泛的兩種抗VEGF藥物的療效、安全性、經(jīng)濟(jì)性。研究結(jié)果顯示，康柏西普和雷珠單抗對(duì)患者首次治療后6mo時(shí)的視力均有一定程度的改善，但二者的視力改善程度相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在ME消退程度的比較中，當(dāng)采用1+PRN注射方案時(shí)和在治療BRVO繼發(fā)ME中，康柏西普顯示出更優(yōu)的療效，而在采用3+PRN注射方案和治療CRVO組或BRVO+CRVO組中，二者相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但Egger檢驗(yàn)提示其存在發(fā)表偏倚，推測(cè)可能是由于康柏西普為國內(nèi)首個(gè)抗VEGF藥物，納入研究多為國內(nèi)研究，醫(yī)生、患者可能更肯定其療效。在不良反應(yīng)發(fā)生方面，本研究納入的16項(xiàng)研究中均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)(如視網(wǎng)膜脫落、眼底出血、眼內(nèi)炎等)，二者不良反應(yīng)發(fā)生率相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但 Liao等[28]研究指出，康柏西普與雷珠單抗相比發(fā)生前房反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)更大，可能是由于康柏西普是人免疫球蛋白Fc區(qū)和VEGF受體關(guān)鍵域組成的融合蛋白，而雷珠單抗是免疫球蛋白Fab片段，不存在Fc區(qū)。在注射次數(shù)的比較中，采用3+PRN注射方案和治療CRVO繼發(fā)ME時(shí)，康柏西普組的平均注射次數(shù)少于雷珠單抗組，在臨床工作中能讓患者減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及有更好的注射依從性，也可以減少注射不良反應(yīng)的發(fā)生，而在使用1+PRN方案和治療BRVO組或BRVO+CRVO組時(shí)，二者的注射次數(shù)差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上，康柏西普和雷珠單抗相比，對(duì)于ME的消退，采用1+PRN注射方案時(shí)或在治療BRVO繼發(fā)ME中更推薦使用康柏西普，采用3+PRN注射方案或針對(duì)CRVO繼發(fā)ME時(shí)，康柏西普的注射次數(shù)更少。提示在臨床工作中應(yīng)根據(jù)患者選擇的注射方案和RVO類型合理選擇藥物。雖然本研究顯示兩種藥物治療后臨床不良反應(yīng)的發(fā)生情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但有研究提示球內(nèi)注射康柏西普、阿柏西普等融合蛋白具有更高的眼內(nèi)非感染性炎癥的發(fā)生率[29-30]。因此，盡管康柏西普具有更多結(jié)合位點(diǎn)，在本研究中提示了相對(duì)較好的臨床效果，但由于其融合蛋白的特性，安全性有待進(jìn)一步研究。由于本研究納入文獻(xiàn)較少，文獻(xiàn)的質(zhì)量參差有別，文獻(xiàn)數(shù)據(jù)存在一定的異質(zhì)性，且存在部分發(fā)表偏倚，對(duì)于遠(yuǎn)期療效、復(fù)發(fā)患者的療效，雷珠單抗與康柏西普或者阿柏西普等是否存在較大的療效差異尚不明確，本研究結(jié)論尚需未來更多研究數(shù)據(jù)進(jìn)行支持。