陳慧婷,周永健

妊娠期肝內膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)是一種妊娠期特發(fā)性疾病,常發(fā)生于妊娠中、晚期,以不明原因的皮膚瘙癢、肝功能異常,但產后迅速消失或恢復正常為臨床特點。主要危害為早產、羊水胎糞污染、胎兒窘迫、死胎、死產,進而使圍產兒發(fā)病率和死亡率增加[1-4]。ICP的發(fā)病具有特發(fā)性、地域性、遺傳性和復發(fā)性的特點。迄今,國際上尚無有關針對ICP統一的診治意見。在南亞和南美,ICP發(fā)病率比較高,分別在0.8% ～1.5%和9.2%～15.6%之間。在歐洲,ICP發(fā)病率較低,在0.1% ～0.2%之間。在北歐四國,ICP發(fā)病率相對高一些,在0.5% ～1.8%之間。在我國,ICP較為常見,其發(fā)病率約為6.5%[5-7]。中華醫(yī)學會婦產科學分會產科學組于2011年和2015年相繼發(fā)布了兩版“妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南”,對我國ICP患者的規(guī)范診治起到了重要的指導作用。但是,對于ICP患者的診治,仍存在較多的疑惑。

1 ICP的診斷

1.1 ICP的高危因素 在具有高危因素的人群,ICP發(fā)病率明顯升高。ICP的高危因素包括：(1)有慢性肝膽基礎疾病,如丙型肝炎、非酒精性肝硬化、膽結石或膽囊炎,有口服避孕藥誘導的肝內膽汁淤積癥[8];(2)有ICP家族史;(3)前次妊娠有ICP病史;(4)雙胎妊娠孕婦;(5)人工授精妊娠的孕婦。

1.2 ICP的診斷標準 妊娠期篩查：1,由于ICP在部分地區(qū)的發(fā)病率較高,而臨床又缺乏特征性表現,因此在高發(fā)區(qū)有篩查的必要,特別是對有ICP高危因素的孕婦。1)常規(guī)詢問有無皮膚瘙癢。有,則動態(tài)監(jiān)測血清總膽汁酸水平變化;2)針對有 ICP高危因素者,在孕28～30周時測定總膽汁酸水平和肝酶水平。對測定結果正常者,于3～4周后復查。在總膽汁酸水平正常,但存在無法解釋的肝功能異常者,也應密切隨訪,每1～2周復查1次;3)在無瘙癢癥狀者或非ICP高危孕婦,在孕32～34周也應常規(guī)測定總膽汁酸水平和肝酶水平。2,在非 ICP高發(fā)區(qū),當孕婦出現皮膚瘙癢、黃疸、肝酶和膽紅素水平升高時,應測定血清總膽汁酸水平。ICP的診斷要點包括：(1)出現其他原因無法解釋的皮膚瘙癢;(2)空腹血總膽汁酸≥10 μmol/L;(3)對膽汁酸水平正常,但有其他原因無法解釋的肝功能異常,主要是血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和門冬氨酸氨基轉移酶(AST)輕、中度升高,可伴有谷氨酰轉肽酶(GGT)和膽紅素水平升高者,也可診斷為ICP;(4)在產后,皮膚瘙癢和肝功能異?；謴驼?。

ICP病情的臨床分度有助于臨床監(jiān)護和管理,通常分為：輕度：(1)血清總膽汁酸≥10～40 μmol/L,(2)以皮膚瘙癢為主,無明顯的其他癥狀;重度：(1)血清總膽汁酸≥40 μmol/L,(2)嚴重的瘙癢,(3)伴有其他情況,如多胎妊娠、妊娠期高血壓病、復發(fā)性ICP、曾因 ICP致圍產兒死亡者,(4)早發(fā)型ICP：國際上尚無基于發(fā)病時間的ICP分度,但早期發(fā)病者其圍產兒結局更差[9]。

2019年《柳葉刀》雜志上發(fā)表題為“妊娠期肝內膽汁淤積癥孕婦血生化指標與圍產兒不良結局的關系的文章,經對總體和個體患者數據的薈萃分析,首次對ICP孕婦的圍產期結局和膽汁酸水平進行了個體患者的數據分析,揭示了ICP孕婦早產和死胎風險顯著增加,并確定血清膽汁酸水平≥100 μmol/L的孕婦死胎的風險顯著增加。該研究對國際ICP指南的更新或有重大的指導作用,今后ICP嚴重程度的判斷標準有可能將血清膽汁酸水平調整為100μmol/L[10]。

1.3 臨床表現 瘙癢為主要的首發(fā)癥狀,手掌、腳掌或臍周瘙癢,逐漸加劇,蔓延至四肢、軀干和顏面部。瘙癢的程度各異,晨輕夜重;在瘙癢發(fā)生后2～4周,20% ～50%患者可出現黃疸,多數呈輕度黃疸,于分娩后1～2周內消退;在搔癢時有意無意地抓撓使皮膚出現條狀抓痕,皮膚活檢無異常表現;其他少見的表現如惡心嘔吐、食欲不振、腹痛腹瀉、輕微脂肪瀉等非特異性表現,極少數孕婦出現體質量下降和維生素K相關凝血因子缺乏,可能增加產后出血的風險。

1.4 實驗室檢查 血清膽汁酸水平改變是ICP最主要的實驗室證據。ICP孕婦膽汁酸水平較健康孕婦顯著上升?？偰懼崴缴?伴或不伴肝酶水平升高就足以支持ICP的診斷及其嚴重程度的判別;肝酶系列輕度升高;血清總膽紅素水平正常或輕度升高,以直接膽紅素水平升高為主;診斷單純性ICP應在排除嗜肝病毒、EB病毒、巨細胞病毒感染基礎上;雖然ICP肝臟無特征性改變,但建議常規(guī)檢查肝膽B(tài)超以排除孕婦有無肝膽系統基礎疾病。

2 ICP孕婦的產前監(jiān)測

2.1 孕婦血生化指標監(jiān)測 主要篩查項目為總膽汁酸和肝功能,其頻率為每1～2周復查1次,直至分娩。對程度特別嚴重者,可適度縮短檢測間隔。

2.2 宮內胎兒狀況的監(jiān)測 對ICP孕婦的胎兒缺乏特異性監(jiān)測指標,但仍建議通過胎動、胎兒電子監(jiān)護和超聲密切監(jiān)測宮內胎兒的情況。胎動是評估胎兒宮內狀態(tài)的簡便方法。胎動減少、消失或胎動頻繁、無間歇的躁動是胎兒宮內缺氧的危險信號,應立即就診。對胎兒電子監(jiān)護方面,雖然無應激試驗(NST)的研究結果不一致,但仍可將其作為 對ICP孕婦胎兒的一種監(jiān)護方法,推薦自孕32周起,每周1次,對重度者每周2次。但更應認識到胎心監(jiān)護的局限性。ICP孕婦可能在無任何預兆時,仍有胎死宮內的可能;胎兒臍動脈血流收縮期和舒張末期最大速度(S/D)比值對預測圍產兒預后可能有一定的幫助,其檢測頻率同NST;當胎心監(jiān)護出現不可靠的圖形、臨床又難于做出確切判斷時,可選用超聲行生物物理評分,但其對ICP孕婦胎兒宮內安危評判的敏感性和特異性都較低。

2.3 門診管理 對妊娠＜39周、輕度 ICP、無規(guī)律宮縮者,可給予降膽酸藥物口服治療,7～10 d為1個療程。在口服治療后,可根據癥狀是否緩解和實驗室檢查結果進行綜合評估。如治療有效,則繼續(xù)服藥治療,直至總膽汁酸水平接近正常。根據疾病程度和孕周,適當縮短產前檢查的間隔,重點監(jiān)測血總膽汁酸水平和肝功能,加強胎兒監(jiān)護。如病情加重或伴有產科其他并發(fā)癥時,則需住院治療。

2.4 住院治療標準 (1)妊娠≥39周、輕度ICP;(2)妊娠＞36周、重度 ICP;(3)ICP伴有先兆早產者;(4)伴有產科并發(fā)癥或有其他情況需立即終止妊娠者。

2.5 一般處理 給予低脂、易于消化的飲食;適當休息,以左側臥位為主,增加胎盤血流量,計數胎動;重視其他不良產科因素的處理,如妊娠期高血壓病、妊娠期糖尿病的治療。

2.6 藥物治療 基本原則是盡可能遵循安全、有效、經濟和簡便的處理原則。至今尚無一種藥物能治愈ICP,故臨床以合理延長孕周為目的。無論選用何種治療方案,治療前必須檢查膽汁酸指標系列、肝功能、膽紅素和凝血功能,治療過程中和治療后需及時監(jiān)測治療效果、觀察藥物的不良反應,及時調整用藥。

2.6.1 降膽酸的基本藥物 1,熊脫氧膽酸(UDCA)作為治療ICP的一線藥物,治療ICP的療效仍不確切,與其他藥物對照相比,在緩解皮膚瘙癢、降低血清學指標、延長孕周、改善母兒預后方面具有優(yōu)勢。但是,2019年《柳葉刀》發(fā)表了一項隨機對照試驗表明,雖然熊去氧膽酸治療ICP患者安全,但在改善癥狀和減少圍產期不良結局方面并無效果[11]。同時,容易出現停藥后反跳情況。該文建議給予UDCA 15 mg·kg-1·d-1,分3～4次口服。當療效不理想而又未出現明顯的副反應時,可加大劑量為每日1.5～2.0 g。動物實驗證明,UDCA對胚胎和出生的幼仔無直接的損害,也未發(fā)現UDCA對人類胎兒有毒副作用和造成圍產兒遠期不良影響的報道,妊娠中晚期使用的安全性良好[11,12];2,目前沒有良好的循證醫(yī)學證據證明S腺苷蛋氨酸(SAMe)有確切的療效或能改善圍產結局。國內研究提示該藥可以改善某些妊娠結局,如降低剖宮產率,延長孕周,但停藥后存在膽汁酸反跳。建議作為ICP臨床二線用藥或聯合治療。給予SAMe 1 g/d靜脈滴注,療程12～14 d或給予500 mg口服,2次/d。尚未發(fā)現 SAMe存在對胎兒有毒副作用或對新生兒遠期有不良的影響;降膽酸藥物的聯合應用以UDCA 250 mg口服,3次/d,聯合SAMe 500 mg靜脈滴注,2次/d。對于重度、進展性、難治性ICP患者,可考慮兩者聯合治療。

2.6.2 輔助治療 產前給予維生素K可減少出血的風險,對肝酶水平升高者,可加用護肝藥物,對特殊患者,可考慮血漿置換等。

3 產科處理

對ICP孕婦,終止妊娠的時機至今沒有良好的循證醫(yī)學證據支持。終止妊娠的時機和方法需綜合考慮孕周、病情嚴重程度和治療后的變化等來評估。遵循個體化的評估原則非常重要。

3.1 一般原則 需要終止妊娠時,需考慮下列因素：1,孕周,。決定對ICP孕婦終止妊娠時,必須考慮的主要指標應根據患者的具體情況,如有無其他妊娠合并癥,進行綜合評估。不建議過早終止妊娠,但對于早期發(fā)病、病程遷延的重度病例期待治療不宜過久,終止妊娠的孕周可適當提早。對病情嚴重程度的評估,包括起病孕周、病程、瘙癢程度、生化指標,特別是總膽汁酸、肝酶、膽紅素水平最高值和治療后變化等,但至今無具體標準,更無涉及多個重要參考指標的評分標準。必須重視的是,產前總膽汁酸水平≥40 μmol/L是預測圍產結局不良的良好指標[13,14]。無證據證明胎兒宮內死亡與胎兒監(jiān)護指標異常之間有相關性。

3.2 ICP孕婦終止妊娠的時機 1)對輕度ICP,在孕38～39周左右可終止妊娠;對重度ICP,在孕34～37周可終止妊娠。根據治療反應、有無胎兒窘迫、雙胎或合并其他母體并發(fā)癥等因素綜合考慮[15]。

3.3 陰道分娩 在輕度 ICP、無其他產科剖宮產指征和孕周＜40周者,可采取陰道分娩。引產和產程中的管理：1)引產：有觀點認為,引產可能減少胎死宮內的風險,但其證據水平極低。在引產過程中,應注意避免宮縮過強,加重胎兒缺氧[16]。對產程的管理包括制定產程計劃,在產程初期常規(guī)行OCT或宮縮應激試驗(CST)檢查,在產程中密切監(jiān)測孕婦的宮縮、胎心節(jié)律的變化,避免產程過長,做好新生兒窒息的復蘇準備。若存在胎兒窘迫狀態(tài),應放寬剖宮產的指征。重度ICP孕婦的羊水糞染率上升、胎兒耐受程度下降,其治療有效主要是延長孕周,改善患者生化指標,似乎沒有有效的手段能預測臨產后胎兒能否耐受陰道分娩。

3.4 剖宮產指征 (1)重度 ICP;(2)既往有ICP病史并存在與之相關的死胎、死產、新生兒窒息或死亡史;(3)胎盤功能嚴重下降或高度懷疑胎兒窘迫;(4)合并雙胎或多胎、重度子癇前期等;(5)存在其他陰道分娩禁忌者。

綜上所述,產前檢查時應定期篩查肝功能和血清總膽汁酸水平,有利于早期發(fā)現、早期診斷和早期治療ICP,減少重度ICP的發(fā)生,降低新生兒不良結局發(fā)生率。一旦確診,及時給予藥物治療。藥物治療可選擇UDCA,對于重度ICP患者可考慮 UDCA聯合SAMe治療。同時加強監(jiān)護,適時終止妊娠。ICP患者產后可停止藥物治療,但應隨訪。