胡利琳,王瑋珺,楊 玲

膽汁淤積是由于肝內(nèi)外膽管阻塞或肝細(xì)胞功能障礙所致的膽汁不能到達(dá)十二指腸而在肝細(xì)胞和血液積聚的一種病理學(xué)狀態(tài)。肝細(xì)胞是膽汁合成和分泌的主要場(chǎng)所。當(dāng)肝細(xì)胞上的膽鹽輸出泵(bile salt export,BSEP)、ATP結(jié)合盒(ATP-binding cassette,ABC)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、多耐藥相關(guān)蛋白2(multidrug resistance-associated protein,MRP2)功能障礙或受抑制,則可導(dǎo)致膽汁酸或其結(jié)合膽鹽在肝細(xì)胞和血清中聚積引起肝細(xì)胞型膽汁淤積[1]。引起肝細(xì)胞型膽汁淤積的常見(jiàn)病因包括細(xì)菌、病毒、真菌和寄生蟲(chóng)等感染、酒精或非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性或藥物相關(guān)性肝損傷、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、重癥相關(guān)(缺血性)肝內(nèi)膽汁淤積、良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積(benign recurrent intrahepatic cholestasis,BRIC)、進(jìn)展性家族性肝內(nèi)膽汁淤積(progressive familial intrahepatic cholestasis,PFIC)、ABCB4基因缺乏、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)、霍奇金病、轉(zhuǎn)移性腫瘤、肉芽腫性肝炎和肉芽腫病、血管性疾病(如布加綜合征和肝竇阻塞綜合征)和各種原因的肝硬化等[2]。

1 肝細(xì)胞型膽汁淤積的“下降”病理生理學(xué)模式

在肝細(xì)胞型膽汁淤積性肝病的疾病進(jìn)展過(guò)程中,呈現(xiàn)一種“下降”或“自上而下”的病理生理學(xué)模式[3],即病變起始部位位于解剖學(xué)位置的上游—肝細(xì)胞,隨著肝細(xì)胞內(nèi)膽汁酸濃度的升高(尤其是疏水性膽汁酸濃度的升高)可直接導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡和壞死,最早出現(xiàn)血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)水平升高。隨著病程的進(jìn)展,凋亡和壞死的肝細(xì)胞可釋放損傷相關(guān)模式分子,如高遷移率族蛋白B1(high mobility group box-1,HMGB1)、趨化因子、活性氧等炎性介質(zhì),激活天然免疫(如 TLR9信號(hào)途徑[2]),誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和氧化應(yīng)激反應(yīng),進(jìn)一步導(dǎo)致下游的膽管上皮細(xì)胞受損,出現(xiàn)血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyl transferase,γ-GT)水平升高及肝臟炎癥反應(yīng)。

2 常見(jiàn)的肝細(xì)胞型膽汁淤積性肝病的特點(diǎn)和診斷

2.1 藥物性膽汁淤積 某些傳統(tǒng)的中草藥,如何首烏、土三七等、膳食補(bǔ)充劑、天然藥、保健品、生物制劑和各類(lèi)化學(xué)藥物及其代謝產(chǎn)物或輔料等均可誘發(fā)藥物性膽汁淤積[4]。藥物性膽汁淤積常由以下三類(lèi)因素觸發(fā)：(1)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的改變,如轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制、表達(dá)降低和(或)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的亞細(xì)胞定位異常;(2)肝細(xì)胞膜流動(dòng)性的降低、細(xì)胞骨架和緊密連接的破壞;(3)膽小管的擴(kuò)張或收縮。上述改變誘導(dǎo)膽汁淤積,進(jìn)而激活細(xì)胞的退化和適應(yīng)性反應(yīng),細(xì)胞的退化反應(yīng)以線粒體損傷、不同類(lèi)型的細(xì)胞死亡,如凋亡、自噬或壞死、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、氧化應(yīng)激及炎癥為特征。細(xì)胞的適應(yīng)性反應(yīng)以激活大量的核受體阻止膽汁酸聚積為特征,常被激活的核受體包括法尼酯衍生物x受體(farnesoid X receptor,FXR)、孕烷X受體(pregnane X receptor,PXR)等[5]。通常,藥物性膽汁淤積有明確的用藥史,多為急性發(fā)病,常在去除誘因后可快速消退。臨床表現(xiàn)為黃疸、瘙癢和不同程度的肝功能受損表現(xiàn),如納差、厭油、乏力、惡心。部分病人可出現(xiàn)腹部疼痛、發(fā)熱、潮紅、皮疹,嗜酸性細(xì)胞增多等全身性臨床表現(xiàn)。部分藥物可引起慢性膽汁淤積,出現(xiàn)黃瘤、瘙癢、黑皮病等,和原發(fā)性膽汁性膽管炎相類(lèi)似,但經(jīng)治療后通?？上?。藥物性膽汁淤積的診斷是一種排他性診斷,主要基于詳細(xì)的病史采集(臨床特點(diǎn)和用藥史)、肝臟生化學(xué)指標(biāo)的動(dòng)態(tài)改變,監(jiān)測(cè)停用可疑藥物后臨床生化指標(biāo)的改變及藥物再刺激反應(yīng)、肝膽影像學(xué)檢查和肝臟活檢。血清ALT、ALP及其R值(R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN),正常上限值(the upper limit of normal,ULN))對(duì)于判斷是否存在膽汁淤積有較好的診斷價(jià)值。當(dāng)R≤2或ALP≥2 ULN可診斷為藥物性膽汁淤積。診斷所涉及的生化指標(biāo)應(yīng)以首次實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)值為依據(jù)[4]。

2.2 病毒性肝炎并發(fā)膽汁淤積 病毒感染后肝細(xì)胞出現(xiàn)炎癥、壞死、膜結(jié)構(gòu)和流動(dòng)性改變,肝細(xì)胞對(duì)膽汁的排泌功能減退是病毒性肝炎出現(xiàn)膽汁淤積的可能機(jī)制。各型病毒性肝炎均可導(dǎo)致膽汁淤積,戊型肝炎病毒、巨細(xì)胞病毒感染常引起急性淤膽型肝炎,臨床癥狀較輕,常可自行緩解;乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)和丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染常導(dǎo)致慢性淤膽型肝炎,提示肝病出現(xiàn)嚴(yán)重進(jìn)展或急性惡化[6],臨床以黃疸、皮膚瘙癢、大便灰白、肝臟腫大、血清膽紅素升高,以結(jié)合膽紅素升高為主,伴有γ-GT和ALP升高。病毒性肝炎并發(fā)膽汁淤積的臨床表現(xiàn)復(fù)雜,應(yīng)根據(jù)流行病學(xué)史、臨床癥狀和體征、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查結(jié)果的動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行綜合分析,明確是淤膽型肝炎還是肝衰竭,并根據(jù)病原學(xué)檢查結(jié)果明確病因。

2.3 酒精性肝病并發(fā)膽汁淤積 酒精性肝病是由長(zhǎng)期大量飲酒導(dǎo)致的一大類(lèi)肝損傷疾病,包括伴或不伴有纖維化的脂肪變性、酒精性肝炎(alcoholic hepatitis,AH)、肝纖維化和肝硬化。各類(lèi)酒精性肝病均可發(fā)生膽汁淤積,且酒精相關(guān)性疾病,如慢性胰腺炎等,也可并發(fā)膽汁淤積樣表現(xiàn)[8]。酒精性肝病相關(guān)膽汁淤積與酒精導(dǎo)致肝細(xì)胞腫脹、抑制膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性或膽小管通透性增加有關(guān)。近期的研究顯示酒精攝入能直接破壞腸道屏障,改變腸道菌群組分和功能,增加炎癥細(xì)胞因子、內(nèi)毒素進(jìn)入肝臟,并增強(qiáng)膽汁酸合成和系統(tǒng)性炎癥[9]。腸道激素成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19(Fibroblast growth factor 19,FGF19)水平與酒精性肝病膽汁淤積生化指標(biāo)膽紅素、GGT、總膽汁酸水平密切相關(guān),可能是介導(dǎo)酒精性肝病膽汁淤積的重要信號(hào)分子。酒精性肝病膽汁淤積的診斷需要結(jié)合飲酒史(一般有超過(guò)5年的長(zhǎng)期飲酒史,男性每日乙醇攝入量≥40 g,女性每日乙醇攝入量≥20 g;或2周內(nèi)有大量飲酒史,每日乙醇攝入量＞80 g,但應(yīng)注意遺傳易感性因素的影響)、臨床表現(xiàn)(常缺乏特異型)、實(shí)驗(yàn)室檢查,如AST、ALT、γ-GT、總膽紅素(total bilirubin,TBIL)、平均紅細(xì)胞容積(mean corpuscular volume,MCV)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)等指標(biāo)升高,其中AST/ALT＞2、MCV 升高、γ-GT升高是酒精性肝病的特點(diǎn)。酒精性肝病常并發(fā)膽石癥或胰腺炎,因此常需要通過(guò)MRCP、ERCP等影像學(xué)檢查排除有無(wú)肝外膽道梗阻[11]。少數(shù)疑難病例可進(jìn)行肝組織活檢,以明確病因和指導(dǎo)治療。Maddrey評(píng)分(maddrey discriminant function,MDF,MDF=4.6×(患者的PT-對(duì)照PT)+總膽紅素(mg/dL)可用于判斷酒精性肝病患者的預(yù)后。MDF評(píng)分≥32為處于死亡的高風(fēng)險(xiǎn),1個(gè)月內(nèi)的病死率高達(dá)30%～50%,尤其并發(fā)有肝性腦病者將處于最高的風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)。

2.4 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)是妊娠期常見(jiàn)的并發(fā)癥,同時(shí)也是常見(jiàn)的可逆性妊娠期特異性肝病,通常發(fā)生于妊娠中晚期[12],與多個(gè)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或核受體的基因突變有關(guān),如MDR3/ABCB4、 ATP8B1/FIC1、 BSEP/ABCB11、FXR等。皮膚瘙癢是ICP的首發(fā)癥狀,最早出現(xiàn)于手掌和足底,通常于產(chǎn)后48 h內(nèi)緩解,少數(shù)患者可伴有輕度黃疸,分娩后1～2周內(nèi)基本消退。血生化檢查顯示血清總膽汁酸水平升高具有特異性,同時(shí)可伴有肝酶的輕度升高[14]。ICP的診斷也是排他性診斷。首先,需要排除引起瘙癢的皮膚疾病和其他的肝膽疾病,并且通過(guò)產(chǎn)后監(jiān)測(cè)復(fù)查進(jìn)行回顧性診斷。ICP診斷要點(diǎn)如下：(1)孕晚期出現(xiàn)無(wú)其他原因可解釋的手掌、足底瘙癢;(2)空腹血清總膽汁酸水平≥10 μmol/L可確診為ICP;(3)若膽汁酸水平正常,但出現(xiàn)無(wú)其他原因可解釋的 ALT、AST、GGT水平升高,同時(shí)可伴有血清膽紅素水平升高,以直接膽紅素(direct bilirubin,DBIL)為主;(4)臨床癥狀和血清學(xué)異常指標(biāo)多于產(chǎn)后恢復(fù)。

3 各肝細(xì)胞型膽汁淤積性肝病的治療

3.1 藥物性膽汁淤積的治療 首要治療措施是及時(shí)停用可疑的肝損傷藥物。美國(guó)食品藥品管理局(food and drug administration,FDA)于2013年制定的停用肝損傷藥物的原則如下：(1)血清 ALT或 AST＞8 ULN;(2)ALT 或 AST＞3 ULN,且 TBIL＞2ULN或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(international normalized ratio,INR)＞1.5;(3)ALT 或 AST＞5 ULN,持續(xù)2周;(4)ALT或 AST＞3 ULN,伴逐漸出現(xiàn)的肝病癥狀如乏力、惡心嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和 /或嗜酸性粒細(xì)胞增多(＞5%)。符合上述任意一條則應(yīng)該考慮停用肝損傷藥物且該原則適用于臨床藥物試驗(yàn)中出現(xiàn)肝細(xì)胞毒性的患者。藥物性膽汁淤積的治療：(1)某些藥物引起的肝損傷可嘗試相關(guān)特殊藥物治療,如：考來(lái)烯胺散可治療來(lái)氟米特引起的肝損傷、N-乙酰半胱氨酸(N-acetyl-L-cysteine,NAC)可有效緩解對(duì)乙酰氨基酚(paracetamol,APAP)所致的肝損傷等;(2)肝細(xì)胞保護(hù)劑,如甘草酸制劑、雙環(huán)醇、多烯磷脂酰膽堿、S-腺苷-L-蛋氨酸(S-adenosyl-L-methionine,SAMe)、熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)等,可選擇 1～2種;(3)在所有其他治療無(wú)效時(shí)可考慮應(yīng)用糖皮質(zhì)激素,其可用來(lái)治療藥物性膽汁淤積性肝炎,但應(yīng)權(quán)衡利弊及使用激素的不良反應(yīng)。此外,對(duì)于失代償期肝硬化和藥物性肝損傷所致的急性肝衰竭(acute liver failure,ALF)和亞急性肝衰竭(subacute liver failure,SALF)等重癥患者,則考慮肝移植治療[16]。

3.2 病毒性肝炎并發(fā)膽汁淤積的治療 主要是針對(duì)病因進(jìn)行治療,同時(shí)還需要針對(duì)膽汁淤積進(jìn)行相關(guān)的治療,但目前還缺乏特效的治療方法。治療原則以保護(hù)肝細(xì)胞、抑制炎癥反應(yīng)、改善肝臟微循環(huán)為主。異甘草酸鎂是一種肝細(xì)胞保護(hù)劑,具有抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜和改善肝功能的作用,是臨床常用的肝細(xì)胞保護(hù)劑[17]。UDCA具有促進(jìn)膽汁分泌、保護(hù)肝細(xì)胞、抑制肝細(xì)胞凋亡和免疫調(diào)節(jié)作用,可改善膽汁淤積引起的生化指標(biāo)異常。SAMe通過(guò)膜磷脂和蛋白質(zhì)的甲基化可以影響線粒體和細(xì)胞膜的流動(dòng)性,而轉(zhuǎn)巰基作用能增加肝細(xì)胞內(nèi)還原性谷胱甘肽、?；撬峒捌淞蛩岣?可減少對(duì)氧自由基介導(dǎo)的肝臟損害,抑制TNF-α表達(dá),從而減輕肝內(nèi)膽汁淤積和肝細(xì)胞損害程度[18]。前列腺素 E1(prostaglandin E1,PGE1)可提高肝細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)水平,拮抗血栓素,擴(kuò)張小血管,改善肝臟微循環(huán),促進(jìn)膽汁排泌,減輕肝內(nèi)膽汁淤積[19]。糖皮質(zhì)激素可減輕肝細(xì)胞水腫,抑制肝臟組織炎癥,激活核受體PXR,加快膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn),快速降低膽汁淤積型病毒性肝炎患者血清膽紅素水平,緩解瘙癢、黃疸等癥狀。對(duì)于急性病毒性肝炎患者不建議使用,但對(duì)于黃疸超過(guò)4周以上者,可考慮糖皮質(zhì)激素的短程經(jīng)驗(yàn)性治療。

3.3 酒精性肝病并發(fā)膽汁淤積的治療這種情況常常提示預(yù)后不良,且營(yíng)養(yǎng)不良是其常見(jiàn)的并發(fā)癥。因此,進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持治療是關(guān)鍵,如補(bǔ)充維生素B、維生素C、維生素K和葉酸,提供高蛋白低脂飲食有助于患者癥狀的改善。ALD的首要治療原則是戒酒,但要注意在戒酒過(guò)程中發(fā)生酒精戒斷綜合征。對(duì)于不嚴(yán)重的酒精性肝炎患者戒酒通常有效。藥物可選擇甘草酸制劑、多烯磷脂酰膽堿、還原性谷胱甘肽、SAMe、水飛薊素類(lèi)、雙環(huán)醇、UDCA等抗炎、降酶、保肝、降黃藥物,但不宜同時(shí)應(yīng)用多種抗炎保肝藥物,以免加重肝臟負(fù)擔(dān)和因藥物間相互作用而引起不良反應(yīng)[11]。美他多辛有助于加速血液中酒精的清除[11]。對(duì)于Maddrey評(píng)分 ≥32或MELD＞20的嚴(yán)重酒精性肝炎患者通常預(yù)后差,如無(wú)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素禁忌癥,可考慮給予4周療程的潑尼松龍治療;在激素治療1周后,應(yīng)進(jìn)行Lille模型評(píng)估療效,Lille評(píng)分=3.19-0.101×年齡(歲)+0.147×白蛋白(g/L)-0.0165×膽紅素(μmol/L,第 7天)-0.206×(有腎功能不全取1,無(wú)腎功能不全取0)-0.0065×膽紅素(μmol/L,開(kāi)始前)-0.0096×凝血酶原時(shí)間(s)。評(píng)分＞0.45,提示糖皮質(zhì)激素治療預(yù)后不良,＞0.56則提示應(yīng)結(jié)束糖皮質(zhì)激素治療,評(píng)分＜0.45則可繼續(xù)完成4周的糖皮質(zhì)激素治療,然后減量維持2～4周或者停藥[20]。應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腎功能和感染指標(biāo)。對(duì)伴有細(xì)菌感染者,應(yīng)及時(shí)使用抗生素[11]。對(duì)于嚴(yán)重的酒精性肝炎肝衰竭可考慮肝移植[20]。

3.4 ICP的治療 治療目標(biāo)是：(1)緩解皮膚瘙癢癥狀;(2)降低血清總膽汁酸水平;(3)改善異常的肝功能指標(biāo);(4)合理延長(zhǎng)孕周,改善ICP妊娠結(jié)局[14]。UDCA是治療ICP的一線臨床用藥,可有效緩解瘙癢癥狀,改善ICP患者的肝功能和總膽汁酸水平、降低早產(chǎn)率、改善胎兒結(jié)局,推薦劑量為15 mg.kg-1·d-1,分3次口服[21]。EASL指南推薦UDCA用量為10～20 mg.kg-1·d-1。SAMe為臨床治療ICP的二線用藥,推薦劑量為500 mg口服,2次/d或1 g靜脈滴注,1次/d,療程為12～14 d[22]。對(duì)于難治性ICP患者可考慮UDCA與SAMe兩者聯(lián)合治療。此外,產(chǎn)前還可使用維生素K1以減少分娩時(shí)出血的風(fēng)險(xiǎn)。

4 肝細(xì)胞型膽汁淤積未來(lái)治療策略探討

目前,對(duì)肝細(xì)胞型膽汁淤積的治療手段和療效仍不令人滿意。近年來(lái),隨著對(duì)膽汁酸腸肝循環(huán)調(diào)控機(jī)制和腸道菌群研究的不斷深入,不少新藥物不斷涌現(xiàn),部分藥物已進(jìn)入2期或3期臨床試驗(yàn)階段,已展示出令人鼓舞的療效。這些藥物包括：(1)針對(duì)膽汁酸受體配體的藥物：包括針對(duì)FXR、PXR、維生素 D受體(vitamin D receptors,VDR)、G蛋白膽汁酸耦聯(lián)受體(G protein coupled bile acid receptor,TGR5)、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體 α(peroxisomeproliferators-activated receptor-α,PPARα)等。奧貝膽酸(obeticholic Acid,OCA)、非諾貝特分別為 FXR和 PPARα的激動(dòng)劑,臨床試驗(yàn)顯示能明顯改善UDCA應(yīng)答差的膽汁淤積患者的生化指標(biāo)[23];(2)FGF19模擬藥物：如 M70(NGM282)可抑制膽汁酸的合成、減輕肝臟炎癥和纖維化[24];(3)膽汁酸腸肝循環(huán)阻斷劑,如膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂、尖端鈉離子依賴(lài)的膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體(apical sodium-dependent bile acid transporter,ASBT)阻斷劑(A3384、GSK2330672)可減少有害膽汁酸的腸道攝取,改善膽汁淤積[25];(4)鈉離子-牛磺酸共轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(Na+-taurocholate co-transporting polypeptide,NTCP)阻斷劑可減少肝細(xì)胞攝取和排泌膽汁酸,降低膽汁酸介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[26];(5)新型膽汁酸,如norUDCA是UDCA的同系物,較UDCA側(cè)鏈少一個(gè)亞甲基,可抵抗?；撬岷透拾彼岬慕Y(jié)合,易被膽管細(xì)胞重吸收回肝血竇和肝細(xì)胞,而促進(jìn)膽管細(xì)胞的排泌作用,具有抗增殖、抗炎和抗纖維化作用[27]。?；撬嵝苋パ跄懰?taurine ursodeoxycholic acid,TUDCA)是UDCA的?；撬峤Y(jié)合物,具有抗肝細(xì)胞凋亡、抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激作用,對(duì)膽汁淤積亦有改善作用[28];(6)調(diào)節(jié)腸道菌群的治療策略。腸道菌群是調(diào)控膽汁酸代謝的關(guān)鍵因素,而膽汁淤積又可導(dǎo)致腸道菌群的功能和組分改變,并促進(jìn)某些腸道菌群或其代謝產(chǎn)物、毒素進(jìn)入肝臟,加重肝損傷和膽汁淤積[29,30]。因此,通過(guò)應(yīng)用抗生素,補(bǔ)充益生菌或益生元/合生元,或糞菌移植恢復(fù)腸道微生態(tài)可能是未來(lái)治療膽汁淤積性肝病的新方向[9,31]。近期研究顯示腸球菌促進(jìn)酒精性肝病進(jìn)展,而特異靶向Cytolysin陽(yáng)性腸球菌的噬菌體能緩解小鼠酒精性肝損傷,但還需臨床試驗(yàn)證實(shí)[32]。