高 震 楊 靜 賀雪黛 張 琦 王金爽 張 敏

（徐州市中醫(yī)院，江蘇徐州221000）

惡液質(zhì)亦稱(chēng)惡病質(zhì)，多由癌癥和其他嚴(yán)重慢性消耗性疾病引起，其中以腫瘤伴發(fā)的惡液質(zhì)最為常見(jiàn)，是病情嚴(yán)重程度和預(yù)后不良的主要指標(biāo)。研究顯示，腫瘤惡液質(zhì)是一種多因素綜合征，主要表現(xiàn)為體重減輕和持續(xù)性骨骼肌、脂肪組織減少，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體器官進(jìn)展性功能衰竭，嚴(yán)重影響晚期腫瘤患者的生活質(zhì)量，同時(shí)也是導(dǎo)致晚期惡性腫瘤患者死亡的重要因素[1]。目前臨床尚缺乏有效治療手段，主要以營(yíng)養(yǎng)支持和對(duì)癥治療為主。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥能改善晚期腫瘤惡液質(zhì)患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期[2]。消癌解毒方是國(guó)醫(yī)大師周仲瑛教授在“癌毒”學(xué)說(shuō)指導(dǎo)下，經(jīng)長(zhǎng)期臨床實(shí)踐總結(jié)出的有效抗癌方藥，治療晚期腫瘤惡液質(zhì)患者取得較好療效[3]，但該方抗癌機(jī)理尚不明確。本研究我們觀察了在最佳支持治療基礎(chǔ)上加用“消癌解毒方”對(duì)晚期腫瘤惡液質(zhì)患者生活質(zhì)量及外周血白介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）的影響，從分子水平研究消癌解毒方抗癌機(jī)理，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2017年9月至2019年9月我院確診為惡性腫瘤Ⅳ期合并惡液質(zhì)患者60例，按照住院號(hào)排序后采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，每組30例。治療組男16例，女14例；平均年齡（70.22±7.64）歲；平均病程（22.8±8.2）個(gè)月；其中肺癌10例，胃癌4例，肝癌4例，結(jié)直腸癌6例，胰腺癌2例，膽囊癌1例，乳腺癌2例，卵巢癌1例。對(duì)照組男15例，女15例；平均年齡（71.13±8.68）歲；平均病程（21.6±7.9）個(gè)月；其中肺癌11例，胃癌3例，肝癌3例，結(jié)直腸癌5例，胰腺癌2例，膽囊癌1例，乳腺癌3例，卵巢癌2例。2組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)徐州市中醫(yī)院臨床實(shí)驗(yàn)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[批件號(hào)：2017倫審臨字第（9）號(hào)]。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 惡性腫瘤的診斷參照《內(nèi)科腫瘤學(xué)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。臨床分期采用AJCC分期[5]系統(tǒng)，參照TNM分期標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期。惡液質(zhì)的診斷參照FEARON惡液質(zhì)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：過(guò)去6個(gè)月體重減低＞5%，除外單純饑餓；或體重指數(shù)（BMI）＜20 kg/m2同時(shí)伴有體重減低＞2%；或四肢骨骼肌質(zhì)量指數(shù)與肌肉衰減綜合征相一致（男性＜7.26 kg/m2，女性＜5.45 kg/m2）同時(shí)伴有體重減低＞2%。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為惡性腫瘤，AJCC分期為Ⅳ期，經(jīng)CT等影像資料表明已經(jīng)發(fā)生全面腫瘤轉(zhuǎn)移，且接受常規(guī)抗癌治療效果不明顯；符合FEARON惡液質(zhì)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡60～95歲；近期未接受孕激素、皮質(zhì)激素類(lèi)治療及營(yíng)養(yǎng)支持治療；同意參加本研究并簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 嚴(yán)重心肺疾病、肝腎功能不全及免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病患者；嚴(yán)重感染者；嚴(yán)重的胃腸道良性疾病患者；神經(jīng)性厭食者；生命體征無(wú)法維持，隨時(shí)可能死亡的患者；未按規(guī)定治療，無(wú)法判斷療效及資料不全影響安全性判斷者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 采用最佳支持治療（腫瘤所致臨床癥狀的干預(yù)、康復(fù)支持治療等）：疼痛的患者按照WHO三階梯止痛原則予羥考酮緩釋片、氨酚曲馬多止痛治療；予健胃消食口服液、莫沙必利、醋酸甲地孕酮改善納差癥狀；予呋塞米、螺內(nèi)酯利尿消腫減輕患者腹脹、水腫癥狀；予氧氣吸入、多索茶堿、甲強(qiáng)龍平喘治療改善患者胸悶、氣短癥狀；予以補(bǔ)充氨基酸、脂肪乳、白蛋白、電解質(zhì)、維生素等糾正營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)。

2.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用消癌解毒方中藥湯劑口服。方藥組成：白花蛇舌草30 g，山慈菇10 g，八月札15 g，半枝蓮15 g，白僵蠶10 g，生黃芪30 g，炒白術(shù)10 g，太子參15 g，麥冬15 g，炒楂曲（各）10 g。每日1劑，取汁200 mL，分早晚2次溫服（重癥患者鼻飼）。可根據(jù)患者病情變化，在主方基礎(chǔ)上酌情加減。

2組均以治療14 d為1個(gè)周期，療程均為42 d（3個(gè)周期）。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 Karnofsky（卡氏，KPS）功能狀態(tài)評(píng)分 參照KPS功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[7]評(píng)價(jià)2組患者治療前后體力狀況。KPS功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：正常，無(wú)癥狀和體征為100分；能進(jìn)行正?；顒?dòng)，有輕微癥狀和體征為90分；勉強(qiáng)進(jìn)行正?；顒?dòng)，有一些癥狀或體征為80分；生活能自理，但不能維持正常生活和工作為70分；生活能大部分自理，但偶爾需要?jiǎng)e人幫助為60分；常需要人照料為50分；生活不能自理，需要特別照顧和幫助為40分；生活嚴(yán)重不能自理為30分；病重，需要住院和積極的支持治療為20分；重危，臨近死亡為10分；死亡為0分。

表3 治療組與對(duì)照組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s） 單位：分

表3 治療組與對(duì)照組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s） 單位：分

注： 與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05。

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3.1.2 KPS功能狀態(tài)評(píng)分療效判定 提高：治療后KPS功能狀態(tài)評(píng)分較治療前提高≥10分；穩(wěn)定：治療后評(píng)分變化＜10分；下降：治療后評(píng)分降低≥10分。提高穩(wěn)定率=（提高+穩(wěn)定）/總例數(shù)×100%。[7]

3.1.3 中醫(yī)證候積分 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]制定中醫(yī)證候分級(jí)量化評(píng)分表，將納差、乏力、水腫、氣短、腹脹按無(wú)、輕、中、重分別記0、1、2、3分，比較治療前后2組患者的中醫(yī)證候積分變化情況。

3.1.4 外周血IL-6、TNF-α水平 采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（Elisa）法檢測(cè)2組患者治療前與治療第14、28、42天外周血IL-6、TNF-α水平。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料采用（±s）表示，成組數(shù)據(jù)和配對(duì)數(shù)據(jù)采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用絕對(duì)數(shù)或相對(duì)數(shù)進(jìn)行描述；提高穩(wěn)定率的比較，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.3 治療結(jié)果

3.3.1 2組患者治療前后KPS功能狀態(tài)評(píng)分比較 見(jiàn)表1。

表1 治療組與對(duì)照組治療前后KPS功能狀態(tài)評(píng)分比較（±s） 單位：分

表1 治療組與對(duì)照組治療前后KPS功能狀態(tài)評(píng)分比較（±s） 單位：分

注： 與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05。

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3.3.2 2組患者治療前后KPS功能狀態(tài)評(píng)分療效比較 見(jiàn)表2。

表2 治療組與對(duì)照組治療前后KPS功能狀態(tài)評(píng)分療效比較 單位：例

3.3.3 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 見(jiàn)表3。

3.3.4 2組患者治療前及治療后各時(shí)期外周血IL-6、TNF-α水平比較 見(jiàn)表4。

4 討論

腫瘤惡液質(zhì)是一種嚴(yán)重的機(jī)體代謝紊亂綜合征，臨床主要表現(xiàn)為體重下降、疲勞乏力、厭食消瘦、免疫系統(tǒng)受損等，能量代謝異常是其主要特點(diǎn)[9]。其具體發(fā)生機(jī)制復(fù)雜且尚未完全明確，有觀點(diǎn)認(rèn)為，腫瘤惡液質(zhì)發(fā)生的主要原因是腫瘤細(xì)胞通過(guò)釋放某些細(xì)胞因子（IL-6、TNF-α等）致全身代謝紊亂，這些細(xì)胞因子會(huì)在一定程度上導(dǎo)致不可逆的骨骼肌質(zhì)量丟失，促進(jìn)機(jī)體能量分解[6]。臨床以營(yíng)養(yǎng)支持、改善食欲、止痛及對(duì)癥治療為主，但療效欠佳，不能有效逆轉(zhuǎn)腫瘤惡液質(zhì)的進(jìn)展。

惡液質(zhì)可歸屬于中醫(yī)學(xué)“虛勞病”范疇，“虛”是指人體陰血與陽(yáng)氣的虧虛，“勞”是指人體臟腑的過(guò)度傷耗，虛勞是一種以氣血陰陽(yáng)虧虛、久虛不復(fù)為主要病機(jī)的慢性虛損性病證，其發(fā)病機(jī)制主要是氣滯血瘀、痰濕凝聚、熱毒內(nèi)蘊(yùn)等。對(duì)于晚期惡性腫瘤引起的虛勞癥狀，治療宜攻補(bǔ)兼顧，用方應(yīng)以氣血陰陽(yáng)為綱、五臟虛候?yàn)槟?，根?jù)具體辨證靈活配合運(yùn)用化痰、散結(jié)、解毒等治法。“癌毒”理論是國(guó)醫(yī)大師周仲瑛教授根據(jù)幾十年臨床經(jīng)驗(yàn)提出的中醫(yī)理論，周教授認(rèn)為癌毒是腫瘤發(fā)病的根本原因，提倡治療腫瘤要抗癌解毒貫穿始終，并輔以適當(dāng)?shù)囊鏆夥稣┙舛痉秸窃诖死碚撝笇?dǎo)下，依據(jù)惡性腫瘤“痰瘀郁毒，正氣虧耗”這一基本病理機(jī)制，以“消癌解毒，益氣養(yǎng)陰”為法擬定的抗癌有效方。已有大量前期實(shí)驗(yàn)及臨床數(shù)據(jù)支持消癌解毒方具有明顯的抗腫瘤及增強(qiáng)免疫力作用，其作用機(jī)制可能與促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、提高機(jī)體免疫能力有關(guān)[10]。方中以白花蛇舌草為君，輔以山慈菇、八月札清熱解毒、消癰散結(jié)，協(xié)同起到抗腫瘤作用。藥理學(xué)研究證實(shí)白花蛇舌草具有細(xì)胞毒作用，能有效抑制腫瘤增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥[11]。半枝蓮涼血解毒、清熱利濕，白僵蠶化痰散結(jié)、活血通絡(luò)，藥理學(xué)研究證實(shí)半枝蓮的主要成分黃酮和僵蠶中的麥角甾醇、棕櫚酸等成分對(duì)多種惡性腫瘤有抑制作用[12]。腫瘤惡液質(zhì)的治療應(yīng)注重調(diào)理后天之本，因此選用黃芪、太子參、炒白術(shù)、麥冬等藥益氣健脾，養(yǎng)血和胃，達(dá)到扶助正氣以祛邪外出的作用，藥理學(xué)研究證實(shí)益氣藥具有增強(qiáng)機(jī)體免疫力、促進(jìn)機(jī)體代謝、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用[13]。全方佐以炒楂曲消導(dǎo)助運(yùn)，保護(hù)脾胃功能。諸藥合用，正氣得復(fù)，邪氣得除?？v觀全方，扶正祛邪，攻補(bǔ)兼施，標(biāo)本同治。

表4 治療組與對(duì)照組治療前及治療后各時(shí)期外周血IL-6、TNF-α水平比較（±s） 單位：μg/L

表4 治療組與對(duì)照組治療前及治療后各時(shí)期外周血IL-6、TNF-α水平比較（±s） 單位：μg/L

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與同期對(duì)照組比較，#P＜0.05。

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TNF-α通過(guò)干擾肝心磷脂代謝等途徑促進(jìn)惡液質(zhì)的發(fā)生，又被稱(chēng)為惡液質(zhì)因子，此指標(biāo)有助于監(jiān)測(cè)患者的病情和預(yù)后反應(yīng)[14]。IL-6是一種免疫調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子，主要具有免疫調(diào)節(jié)和參與炎癥反應(yīng)的作用，可通過(guò)直接和間接靶向多個(gè)系統(tǒng)調(diào)節(jié)代謝和內(nèi)分泌功能的改變，其升高與腫瘤惡液質(zhì)代謝改變相關(guān)，檢測(cè)外周血IL-6濃度對(duì)腫瘤惡液質(zhì)的早期發(fā)現(xiàn)及治療具有指導(dǎo)意義[15]。

本研究結(jié)果顯示，加用消癌解毒方能顯著降低晚期腫瘤惡液質(zhì)患者KPS功能狀態(tài)評(píng)分，改善納差、乏力、腹脹等癥狀，降低外周血IL-6、TNF-α水平，提高患者生活質(zhì)量。提示消癌解毒方可能通過(guò)抑制患者體內(nèi)IL-6、TNF-α的表達(dá)，進(jìn)而抑制骨骼肌耗損、機(jī)體能量分解，從而起到控制腫瘤惡液質(zhì)發(fā)生的作用。下一步擬進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪及多中心研究，進(jìn)一步證實(shí)本治療方案的有效性。