陶黎 劉瀟瀟 潘琳 練穎

[摘要] 目的 探討AngII（血管緊張素Ⅱ，angiotensin Ⅱ）與類風濕關節(jié)炎動脈粥樣硬化相關性的，從而找到新的預測類風濕關節(jié)炎心血管風險的指標。方法 方便選取2017年9月—2019年9月在該科住院的20例RA患者組，正常人20名為對照組。對兩組的AngII和頸總動脈IMT進行對比分析。結果 類風濕關節(jié)炎組AngII水平（0.96±0.05）pg/mL均高于對照組（0.83±0.16）pg/mL，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），同時AngII越高，B超測定雙側頸總動脈中層內膜厚度（IMT）值越高（OR=0.95，P<0.001），提示AngII越高發(fā)生心血管疾患的幾率就越高。結論 AngII與動脈粥樣硬化成正相關，可能成為新的預測心血管疾病風險的指標。

[關鍵詞] AngII;類風濕關節(jié)炎;動脈粥樣硬化

[中圖分類號] R4? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-0742（2020）10（b）-0039-04

[Abstract] Objective To investigate the relationship between AngII （angiotensin Ⅱ） and atherosclerosis in rheumatoid arthritis， so as to find new indicators for predicting the cardiovascular risk of rheumatoid arthritis. Methods 20 RA patients hospitalized in the department from September 2017 to September 2019. Control group： 20 normal subjects. The AngII and common carotid artery IMT of the two groups were compared and analyzed. Results The level of AngII in the rheumatoid arthritis group （0.96±0.05） pg/mL was higher than that in the control group （0.83±0.16）pg/mL， the difference was statistically significant（P<0.05）， and the higher the AngII， the B-ultrasonic measurement of bilateral common carotid artery media The higher the film thickness（IMT） value（OR=0.95， P<0.001）， the higher the AngII， the higher the risk of cardiovascular disease. Conclusion AngII is positively correlated with atherosclerosis， so it may become a new indicator of cardiovascular disease risk.

[Key words] AngII;Rheumatoid Arthritis;Atherosclerosis

類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種系統(tǒng)性、慢性自身免疫系統(tǒng)疾病，主要病變是血管翳的形成和滑膜炎癥，大多數出現骨和軟骨的破壞。目前，我國RA的患病總人數約570萬，患病率估計為4.2‰，年人均經濟負擔為1.57萬元。大多數患者處于疾病活動狀態(tài)，人均傷殘調整壽命年為4.92年，死亡風險較高。心血管疾病是RA死亡的主要原因。但因為多數RA患者的心血管疾病起病隱匿，常無明顯的臨床癥狀，故RA患者的心血管疾病常常被忽視。隨著實驗室檢查手段的提高及對RA心血管疾病的進一步認識，研究發(fā)現RA發(fā)生心血管疾病并非少見，約占RA的40%。絕大部分RA患者心血管方面的改變以動脈粥樣硬化為主。研究發(fā)現血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngII）與I型受體（ AT1R）作用，促進T淋巴細胞增殖活化、刺激單核細胞趨化移行、增加 Th17、Th1免疫功能、阻止關節(jié)滑膜細胞調亡，促進了炎癥免疫損傷。阻斷AT1R與血管緊張素Ⅱ的相互作用，從而緩解RA患者的炎癥免疫刺激。血管緊張素Ⅱ及受體同時是心血管疾病的重要治療靶點， AngⅡ可促進內皮素-1釋放、平滑肌細胞增殖及泡沫細胞的形成，從而促進動脈粥樣硬化斑塊的形成。由于心血管臨床癥狀隱匿，在臨床上易造成漏診或誤診，因此有效減少心血管危險因素，從而改善RA患者的預后，進而減輕疾病負擔，是迫切需要關注的問題。該研究RA患者AngII水平與頸動脈中層內膜厚度的相關性，以進一步明確RA患者發(fā)生心血管疾病的機制，為治療RA患者提供新的臨床思路，早期對患者心血管事件進行評估，早期干預，節(jié)約醫(yī)療資源，降低病死率?，F將該院2017年9月—2019年9月住院的RA患者20例與正常人20名的資料進行臨床分析，現報道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

經過倫理委員會批準，患者知情同意。排除標準：合并心肌病、瓣膜病、高血壓、結構性心臟病、心衰（EF<40%）、冠狀動脈狹窄、冠狀動脈痙攣、急性心肌梗死、既往有心肌梗死病史、既往行冠脈介入手術或冠脈搭橋術、糖尿病患者。方便選擇在該院住院的類風濕關節(jié)炎患者，RA患者20例：其中男性2例，女性18例;年齡38～81歲，平均年齡（48.5±1.71）歲，病程1月～20年，平均病程（27±0.96）個月。對照組：正常人20名，其中男性2名，女性18名; 年齡38～80歲，平均年齡（48.3±1.69）歲。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2? 診斷標準

符合2009年ACR/EULAR類風濕性關節(jié)炎診斷標準?？偟梅?分以上可確診RA。見表1。

1.3? 方法

根據2003年歐洲高血壓治療指南提出的標準，雙側頸總動脈IMT均<0.9 mm視為正常。頸總動脈IMT增厚定義為：至少一側頸總動脈IMT≧0.9 mm。斑塊定義為：二維超聲測得局部 IMT≧1.2 mm，或比臨近部位厚0.5 mm或≧臨近部位 IMT值的1.5倍，或彩色圖像顯示血管腔某處彩色血流缺損，缺損處面積≧10 mm2。僅有IMT增厚而未達到斑塊標準者定義為單純IMT增厚;發(fā)現IMT增厚或/和斑塊者即為頸AS;既有IMT增厚、又有斑塊者為頸AS伴斑塊形成。采用GE Vivid-7彩色超聲診斷儀，探頭頻率4～10 MHz。

1.4? 統(tǒng)計方法

該次研究采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行數據分析，計量資料以（x±s）表示，行t檢驗;計數資料以頻數和百分比（%）表示，行χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2? 結果

2.1? RA患者組與對照組IMT值與AngII臥位值的比較

RA組平均AngII水平為（0.96±0.05）pg/mL，對照組為（0.83±0.16）pg/mL，差異有統(tǒng)計學意義（t=3.468，P<0.05）RA患者組與對照組IMT值與AngII臥位值的比較，見表2。

2.2? RA患者組IMT值與AngII臥位值相關性分析

RA患者組IMT值與AngII臥位值相關性分析，見表3。

從圖表看類風濕關節(jié)炎的患者比正常對照組AngII水平升高，同時頸動脈中層內膜厚度也增加，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），RA患者AngII水平與頸動脈中層內膜厚度的成正相關，AngII越高發(fā)生心血管疾患的幾率就越高（OR= 0.95，P<0.001）。

3? 討論

類風濕關節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）是慢性系統(tǒng)性炎性疾病，是滑膜關節(jié)慢性炎癥[1]，累及全身多個器官組織的自身免疫性疾病，可以累及呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、神經系統(tǒng)、眼、五官等。表現為進行性的、慢性、對稱性多關節(jié)炎，常常導致關節(jié)功能喪失和畸形。全球的患病率約為2.4‰[2]。我國RA的患病率約為4.2‰，患病總數約為570萬人[3]。我國的患病率高于全球，考慮與環(huán)境、遺傳、感染等因素有關。女性是男性患者的4倍。該研究RA患者組男性2例，女性18例，符合女性多于男性的患病率。由于殘疾導致的生產力的損失、后期的并發(fā)癥和提前死亡等，RA的治療費用高，給社會和個人帶來重大的疾病負擔。2010年的其全球傷殘調整生命年（DALYs）由1990年的330萬上升為480萬，在291個導致傷殘的主要疾病中排名第42位。在英國，每3個RA患者就有1位因該病停止工作。在我國，RA人均DALYs為4.92年，年人均負擔為1.57萬元，人均年門診用藥費用為8 018元。與普通人群相比，類風濕關節(jié)炎患者心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）的發(fā)生率和病死率均高于正常人50%[4]，該研究中，13例患者的IMT值高于對照組，相當于2/3的患者IMT值升高于對照組（P<0.05），這與該研究相符合。2018年11月30日中國RA直報（Chinese rheumatism data center，CREDIT）數據：收集RA患者共3.76萬例，其中發(fā)生冠心病疾病的約占2.1%[5]。可以從此數據得出中國RA患者冠心病的發(fā)生率高于正常人群。該次研究中選用的RA患者排除了冠心病等心臟疾病，測定頸動脈中層厚度明顯高于正常人群，從而得出患心血管病的風險高于正常人，準備下一個研究繼續(xù)觀察這20例患者以后患心血管疾病的例數。RA病情不穩(wěn)定是一種心血管事件危險因素，并認為是一種獨立于傳統(tǒng)的危險因素。其持續(xù)炎癥刺激與發(fā)生心血管事件相關，所以有效地控制RA的病情活動也就有效控制了心血管危險度，從而患者獲益。因此，EULAR（歐洲抗風濕聯(lián)盟專家委員會）發(fā)布了2016年RA心血管風險管理的指南[6]，指南推薦RA患者至少每5年進行一次心血管風險的評估。EULAR第一次嘗試修訂SCORE評分模型，出現以下3種情況中的兩種時，應將風險評分乘以1.5：病程>10年;RF（類風濕因子）或抗CCP抗體（抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性;和（或）關節(jié)外表現。即便如此，仍有大量的高風險患者不能被發(fā)現。因此，迫切需要進一步的研究選擇更精確的評估方法。

近年來大量研究表明，RA患者體內存在的慢性炎癥、免疫反應以及血脂紊亂等多種因素易導致動脈粥樣硬化的高發(fā)[7]。研究發(fā)現RA患者存在血管內皮功能障礙，全身炎癥狀態(tài)與血管內皮功能障礙有關[8]，其中 TNF-α、IL-6、CRP、TM和LDL是RA患者發(fā)生As的危險因素。研究認為RA和動脈粥樣硬化都是慢性炎癥，具有相似的致炎機制。HLA-DRB10404與內皮細胞的損傷相關，且此基因與抗CCP抗體相關。血管緊張素Ⅱ一種八肽化合物，是血管緊張素轉化酶及腎素的作用于血管緊張素原或者通過糜蛋白酶等非ACE 的途徑形成。這種八肽化合物可以通過刺激黏附分子的表達，促進血管內皮細胞與炎癥免疫細胞相互作用，從而穩(wěn)定血管內皮的炎癥微環(huán)境，對早期血管病變中發(fā)揮作用，提示血管緊張素Ⅱ與炎癥免疫疾病可能有重要的相關性。AngII參與了動脈粥樣硬化的形成，同時提示AngII可能在RA的發(fā)病機制中發(fā)揮了重要作用。

該研究是尋找一種簡單可行的監(jiān)測方法預測類風濕關節(jié)炎患者的心血管風險，從而指導治療，降低病死率。因為絕大部分RA患者心血管方面的改變以動脈粥樣硬化為主，而頸動脈內膜中層厚度是重要的早期臨床前動脈粥樣硬化的敏感指標，可以評估5年后未來發(fā)生心血管疾病的可能[9]。所以監(jiān)測就選用了頸動脈中層厚度為標準。

頸動脈內膜中層厚度（IMT）是頸動脈壁內膜和中膜之和，而動脈粥樣硬化最早累及動脈內膜，故檢測IMT有助于盡早甄別和診斷動脈粥樣硬化。近二十余年來的研究表明，IMT增厚是動脈粥樣硬化的早期標志，是心血管事件的危險因素和預測因子，能夠反映動脈粥樣硬化的病變程度，從而預測早期的心血管疾病[10-11]。頸動脈彩超檢查具有無創(chuàng)、廉價、重復性好的優(yōu)點，且能夠清晰顯示血管中是否存在斑塊、斑塊大小、位置，有助于評估血管情況，因為在臨床上普遍使用。研究證實IMT及斑塊評分可有效估測冠心病，靈敏度和特異度較高[12]。研究發(fā)現一旦RA患者單側頸動脈出現斑塊，急性冠脈綜合征的風險增加了2.5倍。大多數心血管事件是因為粥樣斑塊欠穩(wěn)定，RA的慢性炎癥使得粥樣斑塊較非炎癥狀態(tài)更早、更容易破裂，所以心血管事件發(fā)生率上升。

從結論圖表上分析，類風濕關節(jié)炎的患者比正常對照組AngII水平升高，同時頸動脈中層內膜厚度較對照組增厚（P<0.05），故得出結論是RA患者AngII水平與頸動脈中層內膜厚度的成正相關，AngII越高發(fā)生心血管疾患的幾率就越高（OR=0.95，P<0.001）。因為AngII水平與頸動脈中層內膜厚度的成正相關，可成為新的預測心血管疾病風險指標，以進一步明確RA患者發(fā)生心血管疾病的機制，為治療RA患者提供新的臨床思路，指導藥物選擇，降低心血管事件，降低致殘率、病死率，減輕致殘程度，最大限度減輕家庭、社會的精神及經濟負擔。只是樣本量較少，需繼續(xù)觀察，增加樣本量。

[參考文獻]

[1]? 趙凌杰，張蓓蓓.改善病情抗風濕藥對類風濕關節(jié)炎患者血脂譜的影響[J].中國免疫學雜志，2018，34（4）：636-640.

[2]? Zhao J，Zhan T，Zhu J，et a1.Long—term prognosis and quality of life in patients with early rheumatoid arthritis treated according to the 2015 ACR guideline （LELAND）：protocol for a multicenter prospective observational study in Southern China[J].BMJ Open，2018，8（11）：e23798.

[3]? Zeng SY， Gong Y， Zhang YP， et al.Changes in the Prevalence of Rheumatic NSFC 2016 Diseases in Shantou， China， in the Past Three Decades： A COPCORD Study[J].Plops one，2015， 10（9）：e0138492.

[4]? 于水蓮，陶怡，王羿升，等.炎癥因素與早期類風濕關節(jié) 炎心血管病變相關性研究[J].中華風濕病學雜志，2016，20（11）：739-745.

[5]? 陳婧，田新平.類風濕關節(jié)炎早發(fā)心血管事件的研究進展[J].中華風濕病學雜志，2019，23（7）：486-488.

[6]? Agca R Heslinga SC，Rollefstad S，et al.EULAR recommen dations for cardiovascular disease risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory joint disorders：2015/2016 update[J].Ann? Rheum Dis，2017，76（1）：17-28.

[7]? OLáH C， KARDOS Z， SEPSI M， et al. Assessment of in- tracranial vessels in association with carotid atherosclerosis and brain vascular lesions in rheumatoid arthritis[J].Arthritis Res Ther，2017，19（1）：213.

[8]? HANSEN PR.Chronic inflammatory diseases and at-eroscle rotic cardiovascular disease： Innocent bystanders or partners in crime[J].Curry Pharm Des，2018，24 （3）：281-290.

[9]? López-Mejías R， Castaneda S， González-Juanatey C，et al.Car- diovascular risk assessment in patients with rheumatoid arthritis： The relevance of clinical， genetic and serological markers[J].Autoimmune Rev，2016，15（11）：1013-1030.

[10]? Wang F，Xiong RF，Feng S J，et a1.Association of circulating levels of ADMA with carotid Intima—Media thickness in patients with CKD： a systematic review and Meta—Analysis[J].Kidney Blood Pressure Research，2018，43（1）：25-33.

[11]? Pereira Da Silva PT. Circulating micro RNA profilesindiffer entarterial territories of stable atherosclerotic disease： a systematic review[J].A-mafia Journal of Cardiovascular Dise ase，2018，8（1）：1-13.

[12]? 朱艷，張志斌，賀曉丹，等.頸動脈超聲在心血管疾病高危人群中的評估作用[J].中國循證心血管醫(yī)學雜志，2016，8（10）：1246-1248.

（收稿日期：2020-07-11）