吉萌萌，王 忠，劉 駿，武紅莉，吳嘉瑞，楊 偉，周 莎，荊志偉*

（1.中國中醫(yī)科學(xué)院，北京 100700；2.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京 100029）

清開靈注射液是根據(jù)古方安宮牛黃丸組方原則改制而成的一種中藥制劑,收載于2005至2015年版《中國藥典》,由膽酸、珍珠母（粉）等8種成分組成,具有清熱解毒、化痰通絡(luò)、醒神開竅的功效［1］,臨床廣泛應(yīng)用于治療急性小兒上呼吸道感染、小兒高熱驚厥、肺炎、肝炎、腦血管疾病等［2-5］。關(guān)于清開靈注射液的安全性問題,既往諸多研究人員基于個(gè)案報(bào)道、系統(tǒng)評(píng)價(jià)的安全性文獻(xiàn)、醫(yī)院信息管理系統(tǒng)（HIS）等［6-9］進(jìn)行了分析,可發(fā)現(xiàn)其不良反應(yīng)信號(hào),但均有一定局限性,比如來源于多個(gè)文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)質(zhì)量參差不齊,無法獲得較為準(zhǔn)確的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)；被動(dòng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)分析無法計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率,并存在少報(bào)、漏報(bào)的缺點(diǎn)。

由于多中心、前瞻性的醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)可獲取清開靈注射液患者全部用藥及發(fā)生不良反應(yīng)信息,并能計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率,得出其特征,因此,本研究采用該方法在全國48家醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行清開靈注射液監(jiān)測(cè)研究,以期為該制劑安全合理用藥提供依據(jù),現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究設(shè)計(jì) 本研究采用多中心、前瞻性的醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)設(shè)計(jì)方法。

1.2 監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu) 本研究在全國共設(shè)有48家監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu),包括深圳仁愛醫(yī)院、三門峽市中心醫(yī)院、新鄭市中醫(yī)院、大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院、靈寶市第一人民醫(yī)院、石家莊市中醫(yī)院、新鄉(xiāng)市中醫(yī)院、石家莊市中心醫(yī)院、河南省中醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院等。

1.3 監(jiān)測(cè)對(duì)象及樣本量 2013年1月至2016年3月在監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)所有使用清開靈注射液的患者,數(shù)據(jù)來源于河北神威藥業(yè)有限公司。樣本量根據(jù)藥物流行病學(xué)病例觀察研究的計(jì)算方法“三例原則”,即目前對(duì)若干主要生產(chǎn)廠家的品種進(jìn)行匯總,得到不良反應(yīng)（含嚴(yán)重不良反應(yīng)）發(fā)生率均低于0.01%,屬于偶見不良反應(yīng)。因此,目標(biāo)樣本量至少30 000例。

1.4 監(jiān)測(cè)形式及內(nèi)容 按照中成藥醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)規(guī)范［10］制定統(tǒng)一監(jiān)測(cè)方案、監(jiān)查規(guī)范、成立研究組、督查組,深入臨床觀察、隨訪患者用藥反應(yīng),由臨床醫(yī)師/護(hù)師/藥師填寫集中監(jiān)測(cè)表。相關(guān)信息包括①一般信息,即性別、年齡、民族、所在的醫(yī)院和科室、既往病史和過敏史；②診斷信息,即西醫(yī)、中醫(yī)診斷信息；③用藥信息,即清開靈注射液使用方式、用藥天數(shù)、藥物劑量、溶劑種類及用量、注射持續(xù)時(shí)間、滴速、間隔用藥時(shí)間；④聯(lián)合用藥信息,即合并用藥類別、名稱、劑量、廠家、批號(hào)；⑤不良反應(yīng)/事件信息,即名稱、發(fā)生時(shí)間、癥狀、體征、臨床檢驗(yàn)、結(jié)果、轉(zhuǎn)歸、預(yù)后。

1.5 質(zhì)量控制 主要從7個(gè)方面實(shí)施,包括監(jiān)測(cè)中心、監(jiān)測(cè)人員、監(jiān)測(cè)進(jìn)度、原始文件、電子數(shù)據(jù)、檔案管理、質(zhì)量管理。其中,原始文件通過調(diào)取醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)中研究時(shí)間范圍內(nèi)使用清開靈注射液的病例數(shù),與實(shí)際登記例數(shù)對(duì)比,檢查是否有漏報(bào)情況及監(jiān)測(cè)表填寫質(zhì)量,再通過與原始病歷對(duì)照溯源進(jìn)行檢查,要求具備規(guī)范性、及時(shí)性、準(zhǔn)確性、真實(shí)性；電子數(shù)據(jù)要求與紙質(zhì)監(jiān)測(cè)表內(nèi)容一致。

1.6 數(shù)據(jù)管理 本研究通過監(jiān)測(cè)表進(jìn)行數(shù)據(jù)采集。首先是現(xiàn)場(chǎng)核查,主要指核對(duì)源數(shù)據(jù)與監(jiān)測(cè)表或電子數(shù)據(jù)的一致性。在收集數(shù)據(jù)結(jié)束后進(jìn)行整體核查與清理,包括清除重復(fù)數(shù)據(jù)、修改錯(cuò)誤數(shù)據(jù)及疾病和藥物名稱不標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)。采用獨(dú)立雙人雙份數(shù)據(jù)錄入、差異校驗(yàn)功能方式,將監(jiān)測(cè)表數(shù)據(jù)錄到“清開靈注射液安全性監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)” 中,用于統(tǒng)計(jì)分析。

1.7 不良反應(yīng)因果判斷方法 按照中國不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的六級(jí)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)［11］,將不良反應(yīng)發(fā)生與清開靈注射液使用的因果關(guān)系評(píng)價(jià)分為肯定、可能、很可能、待評(píng)價(jià)、可能無關(guān)與無法評(píng)價(jià),其中可能、很可能、肯定為病例,具體見表1。本研究采用三級(jí)不良反應(yīng)判讀方法,首先是一級(jí)判讀,由監(jiān)測(cè)者完成；其次是二級(jí)判讀,由監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)不良反應(yīng)判讀專家委員會(huì)完成；最后是三級(jí)判讀,由行業(yè)不良反應(yīng)專家委員會(huì)完成,三級(jí)判讀后,確定清開靈注射液最終的不良反應(yīng)/事件。

表1 現(xiàn)行藥品不良反應(yīng)因果評(píng)價(jià)表

1.8 倫理審查與國際注冊(cè) 本研究已通過中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所倫理委員會(huì)倫理審查,國際臨床注冊(cè)號(hào)NCT01764204。

1.9 數(shù)據(jù)處理

1.9.1 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化及編碼 參照國際通用的《疾病和有關(guān)健康問題的國際統(tǒng)計(jì)分類》 （ICD-10）［12］,對(duì)西醫(yī)診斷數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理；參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》,對(duì)中醫(yī)辨證數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理；參照《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語》,對(duì)病例中的不良反應(yīng)名稱進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。對(duì)年齡、用藥時(shí)間、用藥劑量等計(jì)量數(shù)據(jù),以及性別、給藥途徑等分類變量給予數(shù)據(jù)編碼；對(duì)藥物名稱、用藥原因、既往病史等變量進(jìn)行記錄,將其匯總分析后進(jìn)行編碼；對(duì)不合理用藥因素進(jìn)行雙重編碼。每個(gè)指標(biāo)評(píng)分均分為5個(gè)等級(jí),賦值0～4,分級(jí)原則結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)和專家意見確定。

1.9.2 統(tǒng)計(jì)分析 通過R3.5.0版本統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行編程計(jì)算。對(duì)于計(jì)數(shù)資料,采用描述方法分析其頻數(shù)及百分比；對(duì)于計(jì)量資料,采用分段描述其頻數(shù)和百分比的方式。

2 結(jié)果

2.1 監(jiān)測(cè)完成情況及不良反應(yīng)發(fā)生率

2.1.1 患者年齡、性別分布 本研究由48家國內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)參加,共納入30 842例患者,其中男性16 209例（52.55%）,女性14 633例（47.45%）；年齡0～98.82歲,平均41.08歲,具體分布見圖1；發(fā)生不良反應(yīng)92例,發(fā)生率0.3%。具體單位見表2。

圖1 患者年齡分布

2.1.2 患者既往病史分布 在30 842例患者中,有既往病史的6 912例 （22.41%）,排名前三位依次是高血壓（3 177例）、腦梗塞（1 108例）、糖尿?。? 077例）,涉及血管與淋巴管類（3 218例）、神經(jīng)系統(tǒng)（1 502例）、心臟系統(tǒng)（1 310例）、代謝及營養(yǎng)類（1 158例）、感染及侵染類（695例）、胃腸道系統(tǒng)（451例）,肌肉骨骼及結(jié)締組織（407例）,腫瘤（良性、惡性、性質(zhì)不明,包括囊狀和息肉狀）（340例）、眼（291例）、呼吸系統(tǒng)（包括胸及縱隔）（249例）、手術(shù)及醫(yī)療操作（249例）、肝膽系統(tǒng)（208例）、腎臟及泌尿系統(tǒng)（109例）、各類損傷中毒及手術(shù)并發(fā)癥（104例）、生殖系統(tǒng)及乳腺（87例）、內(nèi)分泌系統(tǒng)（81例）、精神病類 （65例）、血液及淋巴系統(tǒng) （51例）、皮膚及皮下組織類（49例）、耳及迷路類（33例）等。其中,既往病史中的高血壓、腦梗塞、糖尿病分別涉及血管與淋巴管類、各類神經(jīng)系統(tǒng)、代謝及營養(yǎng)類。

2.1.3 患者過敏史分布 在30 842例患者中,有過敏史的660例（2.14%）,包括西藥過敏607例、中藥過敏41例、食品過敏有8例,其他4例。在西藥過敏史中,主要有281例是青霉素過敏,113例磺胺類過敏,68例頭孢類過敏。

2.1.4 患者不良反應(yīng)史分布 在30 842例患者中,有不良反應(yīng)史（即有相關(guān)具體表現(xiàn)癥狀）的230例（0.75%）,包括皮疹（106例）、肝損害（103例）等。具體見表3。

表2 監(jiān)測(cè)單位納入病例分布

表3 患者不良反應(yīng)史分布

2.2 不良反應(yīng)癥狀、涉及系統(tǒng)分布 在92例不良反應(yīng)病例中,有174例表現(xiàn),主要為皮疹、瘙癢、惡心、胸悶、頭暈等,具體見表4,所涉及系統(tǒng)包括皮膚及皮下組織類、全身性損害、胃腸系統(tǒng)等,具體見表5。

2.3 不良反應(yīng)診斷分布 在92例不良反應(yīng)病例中,西醫(yī)診斷最多的是上呼吸道感染（30例）,其次是氣管炎（16例）,具體見表6；中醫(yī)辨證最多的是痹證（4例）、中風(fēng)?。?例）,其次是濕熱證（3例）,具體見圖3。

表4 不良反應(yīng)癥狀分布

表5 不良反應(yīng)涉及系統(tǒng)分布

表6 不良反應(yīng)西醫(yī)診斷分布

圖3 不良反應(yīng)中醫(yī)辨證分布

2.4 不良反應(yīng)用藥特征分布 在92例不良反應(yīng)病例中,給藥劑量最多的為10～20 mL,具體見圖4；滴注速度為20～40滴/min的有33例,40～60滴/min的有52例,其他為1例,缺失6例；溶劑為0.9% 生理鹽水的有62例,10%葡萄糖的有3例,5%葡萄糖的有26例,葡萄糖氯化鈉注射液的有1例；僅1例為間隔用藥,間隔時(shí)間4 h。

圖4 不良反應(yīng)給藥劑量分布

2.5 不良反應(yīng)合并用藥分布 在92例不良反應(yīng)病例中,有86例合并用藥,主要與2種其他藥物合并,具體見圖5；合并用藥頻數(shù)≥5次的有肺力咳、硫糖鋁片、替考拉寧、二乙酰氨乙酸乙二胺、吡拉西坦注射液、苯巴比妥鈉、司帕沙星、保元丸、利奈唑胺、四磨湯口服液,具體見表7。

圖5 不良反應(yīng)合并用藥分布

3 結(jié)語

本研究采用多中心、前瞻性注冊(cè)登記式的醫(yī)院集中監(jiān)測(cè),發(fā)現(xiàn)30 842例使用清開靈注射液的患者中男性有16 209例（52.55%）,女性有14 633例（47.45%）,平均年齡為41.08歲；有92例發(fā)生不良反應(yīng),發(fā)生率為0.3%,屬于偶見不良反應(yīng),包括皮疹、瘙癢、惡心、胸悶、頭暈、嘔吐等。在發(fā)生不良反應(yīng)的上述患者中,西醫(yī)主要診斷為上呼吸道感染、氣管炎、扁桃體炎；溶劑種類為0.9%生理鹽水、10%葡萄糖、5%葡萄糖、葡萄糖氯化鈉注射液；給藥劑量、滴速分別以10～20 mL （42例）、40～60滴/min（52例）為主,僅1例為間隔用藥；合并用藥有86例,大多為肺力咳、硫糖鋁片、替考拉寧、二乙酰氨乙酸乙二胺、吡拉西坦注射液。

基于此,本研究初步推測(cè)引起清開靈注射液不良反應(yīng)原因可能為①該制劑中金銀花所含綠原酸［13-14］及板藍(lán)根［15］均有致敏作用,梔子水提物、醇提物及梔子苷均有肝毒性；②小鼠類過敏實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),該制劑發(fā)生類過敏反應(yīng)與其劑量有明顯相關(guān)性［16］；③現(xiàn)已確認(rèn),該制劑不能與硫酸慶大霉素、青霉素G鉀、青霉素G、腎上腺素、阿拉明、乳糖酸紅霉素、多巴胺、硫酸鎂注射液、山梗菜堿、硫酸美芬丁胺等藥物配伍使用［1］；④在臨床使用過程中,存在與說明書中疾病不符、給藥劑量和速度不當(dāng)、溶劑選擇不合理等情況。因此,臨床醫(yī)師在使用清開靈注射液時(shí)應(yīng)注意藥物配伍禁忌及不良反應(yīng)發(fā)生,功能相近的2種注射液應(yīng)避免聯(lián)用,如必須聯(lián)用,則需根據(jù)患者體質(zhì)及疾病特點(diǎn)控制使用劑量,延長間隔時(shí)間,注意觀察用藥后不良反應(yīng),并作好用藥監(jiān)護(hù),同時(shí)應(yīng)嚴(yán)格按照說明書相關(guān)規(guī)定操作。但以上因素的分析僅在現(xiàn)有研究證據(jù)的情況下,若進(jìn)一步明確不良反應(yīng)影響因素,則仍需作其他試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

另外,本研究也存在一定局限性,需在今后加以改善。①在不良反應(yīng)分析方面,可能存在低估問題；②采用非隨機(jī)抽樣選取的醫(yī)院為清開靈注射液用量較大者,可能存在一定選擇性偏倚,無法代表廣泛人群；③在判斷不良反應(yīng)因果關(guān)系、輕重程度時(shí),由于監(jiān)測(cè)人員知識(shí)結(jié)構(gòu)差異而可能存在測(cè)量偏倚。

表7 不良反應(yīng)合并用藥分布